Skripta iz farmakologije

Antihipertenzivna terapija

Tue, 22 Jun 2010 00:33:32 +0000

Ovaj esej je pisan za modul �este godine, klini�ku farmakologiju, no ako ovoliko nau�ite iz krvo�ilnog sustava za usmeni ispit iz farmakologije, ne�ete imati problema

Uvod

Hipertenzija je naj�e��i uzrok kardiovaskularnih bolesti. U istra�ivanju provedenom 2000. godine, hipertenziju je imalo 28% odraslih Amerikanaca. Ova prevalencija varira s dobi, rasom, razinom obrazovanja i mnogim drugim faktorima. Prema nekim studijama, 60-80% i mu�karaca i �ena razvit �e hipertenziju do 80. godine. Konstantno povi�eni krvni tlak o�te�uje krvne �ile bubrega, srca i mozga i vodi do pove�ane incidencije zatajenja bubrega, koronarne bolesti, zatajenja srca i mo�danog udara. Pokazano je da u�inkovito farmakolo�ko sni�avanje krvnog tlaka spre�ava o�te�enje krvnih �ila i znatno sni�ava smrtnost. Za Hrvatsku podataka nema, ali nekoliko studija sugerira da na�alost samo tre�ina do polovina Amerikanaca s hipertenzijom ima adekvatnu kontrolu krvnog tlaka. Mnogi u�inkoviti lijekovi su dostupni. Poznavanje njihovih antihipertenzivnih mehanizama i mjesta djelovanja dopu�ta to�no predvi�anje efikasnosti i toksi�nosti. Kao rezultat, racionalna uporaba ovih lijekova, samih ili u kombinaciji, mo�e sniziti krvni tlak s minimalnim rizikom ozbiljnje toksi�nosti u ve�ine pacijenata.

Definicija povi�enog krvnog tlaka bitna je za daljnji tekst, stoga je indicirana tablicom ispod.

Principi antihipertenzivne terapije

Farmakodinamika

Sat, 06 Feb 2010 15:26:16 +0000

(kako djeluju lijekovi - op�i principi)

Proteinski ciljevi vezanja lijekova:

receptori
enzimi,
prijenosne molekule (transporteri)
ionski kanali.

Lijek je kemikalija koja primjenjena na fiziolo�ki sustav djeluje tako da mu na specifi�an na�in utje�e na funkciju.

Lijekovi djeluju na �etiri na�ina:

Djelovanje na proteine
Lijekovi koji djeluju primarno svojim fizikalnim svojstvima (npr. adsorbensi)
Lijekovi koji djeluju na male neproteinske molekule (npr. neutralizacija antacidima)
Lijekovi koji djeluju na nukleinske kiseline (i nukleinske kiseline kao lijekovi).

Receptor je stani�na makromolekula koja je izravno i specifi�no odgovorna za primanje kemijskih signala izme�u stanica i unutar stanice. Vezanje hormona, lijeka ili unutarstani�nog glasnika s receptorom pokre�e promjene u funkcioniranju stanice. Dio makromolekule u organizmu za koji se neposredno ve�e lijek ili neka endogena tvar nazivamo mjestom prepoznavanja ili veznim mjestom.

Ligand je svaka tvar koja se ve�e za vezno mjesto.

Specifi�nost i selektivnost. Ligand odabirno (selektivno) prepoznaje molekule s kojima se mo�e vezati. Na temelju kemijske podudarnosti (koncept klju�a i brave) ligand se ve�e s veznim mjestom i to nazivamo specifi�n��u vezivanja; terminom selektivnost opisujemo mo�e li se ligand vezati s jednim ili vi�e veznih mjesta.

Afinitet - kemijska "privla�nost" izme�u liganda i mjesta prepoznavanja - ta privla�nost je karakteristika pojedinog lijeka => Vezanje liganda nije samo funkcija njegove koncentracije! Stvaranje veze izme�u lijeka (L) i receptora � ovisi o konstanti brzine stvaranja kompleksa (k1) i o konstanti brzine razila�enja (disocijacije) kompleksa (k2) u skladu sa zakonom o djelovanju masa:

Matemati�ki je omjer k1/k2 = kD - konstanta disocijacije. Konstanta disocijacije je koncentracija pri kojoj je 50% mjesta prepoznavanja zauzeto lijekom => ako je konstanta disocijacije manja, afinitet lijeka je ve�i. Odnos izme�u lijeka i njegovog u�inka na receptor sa�et je u sljede�oj jednad�bi:

Intrinzi�na aktivnost (efikasnost, djelotvornost, unutra�nja aktivnost) ozna�ava stupanj do kojega razli�iti agonisti uzrokuju razli�iti maksimalni u�inak kada zaposjednu isti proj receptora. Druga�ije re�eno, efikasnost opisuje "snagu" LR kompleksa u izazivanju odgovora, tj. tendenciju LR kompleksa da pre�e u aktivirano stanje.Lijek sa efikasnosti 0 ne uzrokuje aktivaciju receptora (iako je vezan!) dok je lijek sa efikasnosti 1 puni agonist.

Potentnost je pojam koji ozna�uje u�inkovitost lijeka, u smislu koncentracije ili doze potrebne za postizanje odre�enog u�inka.

Djelotvorna, efikasna koncentracija [EC50] je broj�ana mjera potenstnosti lijeka = molarna koncentracija agonista koji izaziva 50% maksimalnog u�inka.

Djelotvorna, efikasna doza [ED50] tako�er je broj�ana mjera potentnosti lijeka, no koristi se u dva smisla:doza lijeka koja uzrokuje 50% maksimalnog u�inka lijeka;doza lijeka koja uzrokuje u prosjeku specifi�ni u�inak u 50% populacije.

Agonist - ligand koji se ve�e za receptor uzrokuju�i pri tom pove�anje broja receptora koji se nalaze u aktiviranom stanju.

Inverzini agonist - ligand koji se ve�e za mjesto prepoznavanja smanjuju�i time broj receptora u aktivnoj konformaciji. Puni agonist - onaj agonist koji mo�e posti�i maksimalni mogu�i u�inak.

Parcijalni agonist ne mo�e posti�i isti u�inak kao puni agonist ni ako zaposjedne sve receptore.

Antagonist - lijek koji smanjuje u�inak nekog drugog lijeka ili endogenog liganda.

Kompetitivni antagonisti - ako se u�inak antagonista mo�e poni�titi pove�anjem doze agonista, jer se agonist natje�e za isto vezno mjesto pa mo�e istisnuti antagonist.

Nekompetitivni antagonisti - djeluju na drugo vezno mjesto od onoga na koji se ve�e agonist i time spre�ava konformacijsku promjenu receptora koju izaziva agonist. Mo�e biti:

reverzibilni antagonist - lijek koji se ne ve�e �rvsto i trajno, �ime se olak�ava kompetitivnost;
ireverzibilni antagonist - �vrsta i trajna (npr. kovalentna) veza koju ne mo�e istisnuti agonist bez obzira na koncentraciju.

Pojam antagonist je �iri od pojma agonista, jer se odnosi na sve vrste blokade, ne samo one na receptorima, pa imamo:

Kemijski antagonizam - kemijska reakcija agonista i antagonista �ime se poni�tava djelotvornost agonista;
Farmakokinetski antagonizam - spre�avanje apsorpcije ili ubrzavanje eliminacije agonista;
Fiziolo�ki ili funkcionalni antagonizam - opre�no djelovanje agonista i antagonista, razli�itim mehanizmima.

Srce

Sat, 06 Feb 2010 15:23:12 +0000

Antidisritmici

(prema Vaughan Williams klasifikaciji)

Svi antidistrimici su potencijalni proaritmici => nizak prag sigurnosti. Svi antiaritmici osim amiodarona su negativno ionotropni.

MBA College

mnemotehnika za pam�enje razreda antiaritmika

M - membrane stabilizers, B - beta blokatori, A - action potential prolongers, C - Ca²⁺ channel blockers

Mo�e i hrvatski:

Samo Borbeni Pacijenti Kontrahiraju (srce)

Stabilizatori membrane, Beta blokatori, Prologatori akcijskog potencijala, Kalcij antagonisti

Class I

blokatori Na⁺ kanala (dizopiramid, lidokain, flekainid)

Mehanizam djelovanja: Svi blokiraju Na⁺ kanale, ali u razli�itim fazama, pa se dijele u tri podskupine: Ia, Ib i Ic.

Bitan je "use-dependence" koncept - �to su kanali aktivniji, to se ja�e lijekovi ve�u za njih, �to rezultira ja�im blokom.

Ia - dizopiramid - ve�e se za Na⁺ kanale najja�e kada su u otvorenom ili refrakternom stanju => produ�uju refraktorni period.

Indikacije: Ventrikularne i supraventrikularne aritmije.

Nuspojave: Class Ia antidisritmici su potencijalni proaritmici jer uzrokuju QT prolongaciju (QT prolongacija mo�e propagirati u torsades de pointes, �to mo�e dovesti do fibrilacije); antikolinergi�ke nuspojave (atropine-like u�inci: zamagljen vid, suha usta, konstipacija, urinarna retencija); negativno je ionotropan (kao i ostali antidisritmici osim amiodarona).

Uzroci duga�kog QT sindroma i torsades de pointes tahikardije

Kongenitalni:

Jervel-Lange-Nielsen (autosomno recesivan),

Romano-Ward (autosomno dominantan);

Abnormalnosti elektrolita:

hipokalijemija,

hipomagnezijemija,

hipokalcemija;

Lijekovi:

Kvinidin, dizopiramid,

sotalol, amiodaron,

amitriptilin (i drugi tricikli�ki antidepresivi);

klorpromazin (i drugi fenotiazini),

eritromicin, drugi makrolidi i fluorokvinolini;

Otrovi: Organofosfati;

Razno: bradikardija,

prolaps mitralnog zalistka,

akutni infarkt miokarda,...

Ib - lidokain - mo�e blokirati Na⁺ kanale kada su aktivirani ili inaktivirani, asociraju i disociraju brzo (kroz jedan sr�ani ciklus), preferencijalno se ve�u na o�te�ena tkiva (primjerice, za ishemijom o�te�eni dio miokarda). Skra�uju refraktorni period, spre�avaju preuranjene otkucaje.

Indikacije: Ventrikularne aritmije tijekom ili poslije infarkta miokarda.

Nuspojave: Negativni ionotrop, topljiv u lipidima => CNS simptomi (pospanost, dezorijentacija, konvulzije).

Farmakokinetika: Mora se dati parenteralno zbog first-pass metabolizma, T_1/2 ~ 2h.

Ic - flekainid - znatno usporava fazu 0 depolarizacije, asocira i disocira sporo, spre�ava ektopi�ne otkucaje.

Uporaba: Prevencija paroksizmalne atrijske fibrilacije, Wolff-Parkinson-White.

Nuspojave: Proaritmogen, negativni ionotr

op, pove�ava mortalitet.

Class II - Beta-blokatori

(metoprolol, atenolol, propanolol)

MAP

primjeri beta blokatora

Metoprolol i Atenolol (beta-1 antagonisti), Propanolol (ima i class I aktivnost).

Mehanizam djelovanja: Indirektno spre�avaju ulazak Ca²⁺ u stanice miokarda, tako produljuju�i refraktorni period, usporavaju�i brzinu provo�enja impulsa i smanjuju automati�nost.

Uporaba: Tahiaritmije uzrokovane prevelikom aktivno��u simpatikusa.

Nuspojave: Pogor�anje bronhospazma, bradikadija, hipoglikemija, umor, negativni ionotropi.

Class III

blokatori K⁺ kanala (amiodaron, sotalol)

Mehanizam djelovanja: Blokiraju K⁺ kanale time produljuju�i fazu 3 depolarizacije, a s njom i cijeli akcijski potencijal => smanjenje automati�nosti miokarda, pove�anje refraktornog perioda, prolongacija QT intervala.

Amiodaron - ima T_1/2 ~ 40-60 dana, IV ili oralno, spora metabolizacija putem P450 (�iji je inhibitor) => pove�ava koncentraciju digoksina, kvanidina, fenitoina, varfarina, ...

Nuspojave:

* Fotosenzitivnost (ko�ni osipi),

* strukturno sli�an tiroidnom hormonu i sadr�i iod => "smurfism" iliti hrvatski "�trumpfizam?": plavo-siva diskoloracija ko�e i tiroidne abnormalnosti (mo�e i hipertireoza i hipotireoza;

* Prolongacija QT intervala, bradikardija, hipotenzija, sr�ani blok;

* O�te�enje jetre (hepatitis), neuropatije, GI smetnje, kornealni depoziti, opti�ki neuritis, PULMONALNA FIBROZA.

Uporaba: IV za kardiopulmonalnu rescitaciju pri ventrikularnoj tahikardiji, ili tahikardiji koja ne odgovara na druge lijekove.

Oralno ili IV za supraventrikularnu ili ventrikularnu tahikardiju, fibrilaciju atrija ili treperenje atrija, kada su drugi lijekovi kontraindicirani ili neu�inkoviti (zbog pozitivnog ionotropnog djelovanja)

Sotalol - uz utjecaj na K+ kanale, i ne-selektivni beta-blokator (dakle, kombinacija class II i class III djelovanja).

Nuspojave: Bradikardija, pogor�anje prolazne klaudikacije (gr�enje gastroknemijusa zbog nedostatka kalija), letargija, no�ne more, halucinacije, pogor�anje tolerancije na glukozu

Uporaba: Paroksizmalna supraventrikularna tahikardija, supresija ektopi�kih ventrikularnih otkucaja.

Class IV

blokatori na napon osjetljivih Ca²⁺ kanala (verapamil)

Mehanizam djelovanja: Blokiraju sporu Ca²⁺_[i] putem djelovanja na L-tip kalcijskih kanala tako produljuju�i fazu 4 spontane depolarizacije => usporenje provo�enja impulsa kroz SA i AV �vor (jer tamo provo�enje ovisi o sporoj Ca²⁺_[i]) => stoga su korisni u spre�avanju supraventrikularne tahikardije uzrokovane re-entry ritmovima. O, da, i negativno su ionotropni (dooooh! ) i skra�uju plato akcijskog potencijala.

Verapamil - oralno, T_1/2 6-8 h, uporaba za SVT (pogledaj akutni menad�ment SVT-a za detalje)

Neklasificirani antiaritmici

Adenozin: Prirodni nukleotid koji usporava provo�enje kroz AV �vor otvaranjem K+Ach kanala (putem svog A1 receptora).

Farmakokinetika: IV, T_1/2 ~ 15 s; metabolizam enzimima na luminalnoj strani endotela.

Uporaba: Pogle SVT box.

Nuspojave: bronhospazam, bol u prsima, hipotenzija, znojenje.

Kontraindikacije: Teofilin blokira adenozinske receptore; dipiridamol blokira uptake nukleozida - oboje o�ito poja�avaju efekt adenozina.

Akutni menad�ment supraventrikularnih tahikardija

U hemodinami�ki stabilnih pacijenata, probati prvo zahvate koji pove�avaju vagalnu stimulaciju sinusnog �vora poput Valsalva manevra (pitajte pacijenta da pu�e u 20 mL �pricu ili vre�icu - uglavnom da je protiv otpora) ili masa�e karotidnih sinusa.

Lijekovi se upotrebljavaju ako fizi�ki manevri nisu u�inkoviti. Adenozin je kratkodjeluju�i blokator AV �vora koji se daje kao 3 mg bolus doza intravenski - okon�at �e ve�inu junkcijskih tahikardija. Ako nema odgovora nakon 1-2 minute, daje se daljnja bolus doza od 6 mg. Do tri bolus doze od 12 mg svakih 1-2 minute se mogu dati ako jo� uvijek nema odgovora. Prolazne nuspojave uklju�uju kompletnu blokadu provo�enja, hipotenziju, bronhospazam, mu�ninu, crvenilo i bol u prsima. Pacijenta mo�e na to unaprijed upozoriti. Astma i drugostupanjski ili tre�estupanjski sr�ani blok su kontraindikacije za uporabu adenozina.

Alternativno lije�enje je IV verapamil 5-10 mg kroz 5-10 minuta (kontraidiciran, naravno, pri �irokom QRS kompleksu). Druge alternative su lije�enje tahikardije tipom Ic antiaritmika (flekainid) ili tip Ia agentima (prokainamid). Digoksin, verapamil i diltiazem su kontraindicirani pri fibrilaciji atrija i postojanju akcesornog puta (jer blokiraju AV �vor) no ne i akcesorni put => pogor�at �e aritmiju.

Pozitivni ionotropi

Sr�ani glikozidi

Digoksin

Mehanizam djelovanja: Inhibira Na⁺/K⁺ ATPazu ve�u�i se na K⁺ vezno mjesto, a pove�anje Na⁺_[i] pokre�e Na⁺/Ca²⁺ razmjenu �to vodi do pove�anog Ca²⁺_[i] i facilitira otpu�tanje Ca²⁺ iz sarkoplazmatskog retikulima. Tako digoksin poja�ava snagu kontrakcije, odnosno, udarni volumen => sekundarni je u�inak smanjenje potrebe za baroreceptorima posredovanim kompenzacijskim simpati�kim u�inkom => rezultat je prevladavanje parasimpatikusa (vaginalni imput onda smanjuje i provo�enje kroz AV �vor).

Uporaba: Kod pacijenata koji imaju fibrilaciju atrija i zatajenje srca zajedno.

Farmakokinetika: Nizak terapijski index (1-2 ng/mL) => razine ve�e od 2ng/mL su uvijek toksi�ne. Daje se oralno ili IV (10% populacije nosi crijevni Eubacterium koji razgra�uje digoksin, pa se biodostupnost mijenja kori�tenjem oralnih antibiotika); polarna molekula - renalna ekskrecija, 90% vezan za plazmatske proteine.

Nuspojave: GI i vizualne smetnje, AV blok, bradikardija, bigeminija (ektopi�ni otkucaji nakon normalnih)

Toksi�nost: Digoksin se ve�e za isto vezno mjesto kao K⁺, pa smanjenje konc. kalija (kao primjerice diureticima) mo�e voditi do pove�anog u�inka digoksina. U tom slu�aju, logi�no:

1) prekini digoksin, 2) prekini K⁺ depleting lijekove, 3) daj K⁺ pacijentu, 4) ako je potrebno, daj antiaritmik, 5) daj Digibind, digoksin-specifi�no antitijelo.

Drugi pozitivni ionotropi

(dobutamin, dopamin, milrinon)

Milrinon - PDE tip III inhibitor => pove�ava cAMP u sr�anom mi�i�u => pozitivni ionotrop, no proaritmogen, pa ne pobolj�ava pre�ivljavanje.

Dobutamin - selektivni beta-1 agonist - suprotno beta blokatorima, POVE�AVA udarni volumen.

Kemoterapija raka

Sat, 06 Feb 2010 15:21:54 +0000

Kemoterapija raka

Podijela lijekova:

1) citotoksi�ni lijekovi

    a) alkaliraju�i agensi (ciklofosfamid, ifosfamid, cisplatin, lomustin)

    b) antimetaboliti (citarabin, metotreksat, fluorouracil, merkaptopurin)

    c) citotoksi�ni antibiotici (doksorubicin)

    d) biljni derivati (vinkristin, paklitaksel, etopsid)

2) hormoni (tamoksifen, flutamid, fomestan, estrogeni, progesteroni)

Citotoksi�ni lijekovi

Alkaliraju�i agensi

Mehanizam djelovanja: Prave kovalentne veze s nukleofilnim supstancama u stanicama. U samoj stanici prave dva karbonium iona koji reagiraju sa aminskim, hidroksilnim ili sulfhidrilnim skupinama, a po�to su �esto bifunkcionalni, uzrokuju unakrsno povezivanje DNA lanaca => najve�i u�inak na S fazu stanice => rezultat je blok u G2 fazi.

Zajedni�ke nuspojave: supresija ko�tane sr�i (BMS), GI smetnje, ⇓ gametogeneze => sterilnost, ⇑ malignosti

Ciklofosfamid + Ifosfamid - aktivni metabolit nastaje putem P450; oralno ili IV; mu�nina i povra�anje (putem metabolita akroleina), hemoragijski cistitis, BMS.

Akrolein - urinarni metabolit ciklofosfamida i ifosfamida koji je povezan s hemoragijskim cistitisom, te je emetogen - emeza se spre�ava davanjem MENSA-e (Na+ sol metiletilsulfonata).

Lomustin - topljiv u lipidima => prolazi u CNS => uporaba protiv tumora mozga i mo�danih ovojnica; BMS ve� nakon 3-6 tjedana.

Cisplatin - atom platine + 2 skupine Cl- + 2 skupine amonijaka => topljiv u vodi.

Uporaba: �vrsti tumori testisa i jajnika. Intravenski.

Nuspojave: Nefrotoksi�an, ototoksi�an, tinitus, gubitak sluha za visoke frekvencije, periferne neuropatije, hiperuricemija, anafilakti�ke r.

Antimetaboliti

Strukturni analozi prorodnih metabolita s kojima se natje�u za mjesta na enzimima, posljedi�no ometaju�i endogene stani�ne procese. Ve�inom su analozi nukleotida (samo je metotreksat analog folne kiseline).

Metotreksat - folatni antagonist - inhibira dihidrofolat reduktazu, odgovornu za sintezu FH4 (potreban za sintezu DNA). Time inhibira sintezu DNA.

Administracija oralno, IV, IM, IT. Ne prolazi u CNS. Dug T1/2 (u mjesecima).

Nuspojave: BMS, o�te�enje GI epitela. Pneumocistis, nefrotoksi�nost (nefrotoksi�an u visokim dozama, �to se mo�e smanjiti dobrom hidracijom i alkalinizacijom urina). Ako je doza 10x ve�a od standardne, potreban nadomjestak folatima.

Uporaba: Akutna limfoblasti�na leukemija i Non-Hodgkin limfom.

Fluorouracil - pirimidinski analog - transformacija FDUMP nukleotid koji se ne mo�e inkorporirati u DNA. Parenteralno, o�te�enje GI epitela, mijelotoksi�nost.

Citarabin - pirimidinski analog - transformacija u citozin arabinozid trifosfat => inhibicija DNA polimeraze.

Merkaptopurin - purinski analog - spre�ava de novo sintezu purina. Za razne leukemije.

Citotoksi�ni antibiotici

indirektno o�te�uju DNA

Doksorubicin - ve�e se za DNA i inhibira DNA i RNA sintezu, inhibira DNA topoizomerazu II interkaliraju�i DNA. Administracija IV; lokalna nekroza, kumulativna kardiotoksi�nost putem stvaranja slobodnih radikala, alopecija,...

Biljni derivati (mitoti�ki inhibitori)

Mehanizam djelovanja: Inhibiraju polimerizaciju mikrotubula ve�u�i se na tubulin => arest rasta u G2 fazi inhibicijom mitoti�kih filamenata (Vinkristin u metafazi).

Nuspojave - cijela skupina uzrokuje reverzibilnu alopeciju. Parestezija, mi�i�nja slabost, leukopenija.

Paklitaksel - stabilizira mikrotubule, time naru�avaju�i ravnote�u izme�u tubulinskih monomera i dimera => citotoksi�nost.

Nuspojave: BMS, kumulativna neurotoksi�nost, edemi.

Hormoni i hormonski antagonisti

Estrogeni - palijativno za o-androgenima-ovisne prostatske tumore.

Progesteroni (megestrol) - za endometrijske neoplazme

Tamoksifen (anti-estrogen) - za rak dojke ovisan o estrogenu.

Flutamid (anti-androgen) - za tumore prostate.

Antihelmintici

Sat, 06 Feb 2010 15:18:25 +0000

Antihelmintici - indikacija: eozinofilija.

Benzimidazoli
(mebendazol, albendazol)

Mehanizam: Inhibiraju polimerizaciju helmintskog beta-tubulina, tako ometaju�i o-mikrotubulinu-ovisne funkcije (npr. uptake glukoze). Selektivno djelovanje, jer djeluje 200-400 puta ja�e na elminte nego na ljude. �irokog spektra i sporog djelovanja.

Mebendazol: Apsorpcija oko 10% oralno (pove�ava je masni obrok), ekskrecija metabolita urinom za 24-28 h; NE trudnicama i djeci.

Uporaba: 1. izbor za Enterobius vermicularis i Ankylostoma duodenale
Nuspojave: GI smetnje

Albendazol: Slaba apsorpcija, pove�ava je masno jelo; ekstenzivan first-pass metabolizam u sulfonske i suloksidne metabolite (farmakolo�ki aktivne).

Nuspojave: GI smetnje
Uporaba: 1. izbor za Trichinellu spiralis, Toxocarnu canis, Taeniu solium, Echinococcus granulosus.

Prazikvantel

Antihelmintik �irokog spektra, 1. izbor za sve �istosomijaze, u�inkovit i protiv cisticeskoza, i protiv nezrele gamadi.

Mehanizam: Ve�e se na PKC mjesta na beta podjedinici Ca²⁺ kanala; ⇑ Ca²⁺ => prolongirane kontrakcije, paraliza i smrt. Remeti i pokrov helminta, otkrivaju�i nove antigene za imuni sustav.
Farmakokinetika: oralno, dobra apsorpcija, first-pass metabolizam; T1/2 ~ 60-90 min.

Piperazin

Mehanizam djelovanja: Opona�a GABA-u, uzrokuju�i paralizu; oralno, djelomi�na metabolizacija, ostalo se izlu�uje bubrezima.
Nuspojave: GI smetnje, urtikarija, bronhospazam, NE trudnicama.
Uporaba: Ascoris lumbricoides, Enterobius vermicularis

Antiprotozoalni lijekovi

Sat, 06 Feb 2010 15:13:27 +0000

Amebicidalni lijekovi

Metronidazol - tijekom 5 dana za amebni kolitis, 10-14 dana za jetrene apscese [Entamoeba histolytica = te�ki kolitis (dizenterija) => apscesi jetre]; oralno, rektalno, prodire u CNS.

Mehanizam djelovanja: Aktivira se u anaerobnim organizmima u sastojak koji o�te�uje DNA ameba.
Nuspojave: Metalik, gorki okus; GI smetnje, CNS simptomi, interakcije s alkoholom, NE u trudno�i.

Tripanosomicidni lijekovi

Trypanosoma gambiens => bolest spavanja
Trypanosoma rhodesiens => Chagasova bolest

Suramin - ve�e se za plazmatske proteine, pa kompleks ulazi u tripanosom => inhibira parazitske enzime => postupno uni�tenje. IV primjena, spori klirens (3-4 mj.), toksi�an za bubrege, opti�ka atrofija, osipi, hemoliti�ka anemija, agranulocitoza.

Pentamidin - direktna tripanosomicidna akcija, aktivno ga uzimaju => DNA interakcije.

Nuspojave:

odmah: pad krvnog tlaka => tahikardija, apneja, povra�anje
kasnije: o�te�enje bubrega, jetre, hipoglikemija.

Li�manicidni lijekovi
(antimoni, pentamidin)

antimoni, stiboglukonat - daje se IM kao Na+stiboglukonat; 70%tna eliminacija urinom unutar 6h;

Nuspojave: anoreksija, povra�anje, bradikardija, hipotenzija.
Mehanizam djelovanja: Stvaranje slobodnih radikala toksi�nih za parazite.

Antimalarici
(klorokin, kinin, primetamin + sulfadoksin, primakin, artemisenin)

Ciklus parazita - seksualni ciklus u komarcu, aseksualni ciklus u �ovjeku

Komarac ubacuje sporozoite u krvotok �ovjeka;
sporozoite ulaze u jetrene stanice gdje zapo�inju pre-eritrocitnu fasu (samo Plasmodium vivax i Plasmodium ovale imaju jetrenu, tj. pre-eritrocitnu fazu) - "radikalni" lijekovi koji djeluju na jetrenu fazu su samo 8-aminokinolini (primakin);
Liza hepatocita osloba�a merozoite - lijekovi koji blokiraju vezu izme�u egzoeritrocitne i eritrocitne faze koriste se za profilaksu - klorokin, proguanil, primetamin, dapson, meflokin);
merozoiti ulaze u eritrocite i proliferiraju u trofozoite - tu djeluju lijekovi s djelovanjem na eritrocitnu fazu - krni �izonticidni agensi (lije�enje akutnog napada - kinin, klorokin, sulfoni, primetamin, proguanil, tetraciklin, doksiciklin, artemisenin)
Osloba�anje �izonata u krv - spre�ava se primakinom, primetaminom, proguanilom.
P.falciparum i P malariae nemaju egzoeritrocitnu (jetrenu) fazu.

4-aminokinolini

Klorokin - u�inkovit protiv eritrocitne faze svih �etiriju plazmodija.

Mehanizam djelovanja: spre�ava probavu hemoglobulina pa gamad ostaje bez aminokiselina; inhibira hem-polimerazu, a slobodn je hem toksi�an za gamad. P. falciparum je sad ve�inom rezistentan.
Administracija: oralno, IV ili IM, kompletna apsorpcija, koncentrira se u eritrocitima. Ekskrecija 70% nepromijenjen renalno, 30% metaboliti. T1/2 oko 50h.
Nuspojave: S ve�im dozama za akutne napade - CNS simptomi (mu�nina, povra�anje, glavobolja), urtikarija, ima veliki afinitet za melanin => RETINOPATIJE; bolus doze => hipotenzija, aritmije (koristi se i za srce, vidi to poglavlje). Hemoliza u pacijenata s G6PD deficijencijom.

Kinolin-metanoli
(isto protiv eritrocitne faze)

Kinin - inhibira hem-polimerazu.

Zbog rezistentnosti na klorokin, sada first-choice za P.falciparum. Oralno kroz 7 dana, ili IV - bolus kontraindiciran zbog u�inaka na srce; T1/2 ~ 10h, jetreni metabolizam.

Nuspojave:

Sa terapeutskim dozama: Crvenilo ko�e i znojenje, zvonjava u u�ima (tinitus), lo�iji sluh, gubitak sluha za vi�e frekvencije, maglovit id, glavobolja, abdominalna bol, osipi, vertigo, disforija, mu�nina, povra�anje, proljev, Lichenoidna fotosenzitivnost (papule)
S vi�im dozama: CINKONIZAM (kinizam) - osipi, reverzibilna gluho�a, somnolencija, anafilakti�ki �ok, slijepo�a, poreme�aji sr�anog ritma => kardiotoksi�nost, ⇑ iznulina => hipoglikemija
Rijetko: BLACKWATER SINDROM - hipersenzitivnost => masivna hemoliza, hemoglobulinemija => otkazivanje bubrega.

Antifolati

1) analozi PABA-e (sulfadoksin)
2) inhibitori dihidrofolat reduktaze (pirimetamin)

Pirimetamin - inhibira formaciju tetrahidrofolata, time i DNA sintezu; oralno, T1/2 ~ 4 dana => daje se jednom tjedno.
Nuspojave: u niskim dozama: inhibicija dihidrofolat reduktaze sisavaca => megaloblasti�na anemija => potrebni folatni nadomjesci u trudno�i.

8-Aminokinolini
(primakin) - protiv jetrene faze (radikalni lijek) + gametocidno djelovanje => prevencija transmisije.

Primakin - uvijek u kombinaciji, obi�no s klorokinom; oralno, T1/2 3-6 h
Nuspojave: GI smetnje (u terapijskim dozama), methemoglobulinemija (u ve�im dozama); hemoliza kod ljudi s G6PD deficijencijom.

Artemisinin - slabo topljiv, �izonticidan (za akutne napade); uklju�uju�i klorokin-rezistentnu i cerebralnu malariju.
Nuspojave: prolazni sr�ani blok, epizode vru�ice.

Toksoplazmocidi

1) primetamin-sulfadiazin
2) trimetoprim-sulfametoksazol

Za Pneumocitis carnii

1) Co-trimoxazol
2) pentamidin

Diuretici

Fri, 05 Feb 2010 21:33:05 +0000

Bubrezi - diuretici i detoksifikacija

1. Osmotski diuretici
(IV manitol, glukoza, urea)

Osmotski diuretici se slobodno filtriraju u glomerulima, minimalno se reapsorbiraju, farmakolo�ki i metaboli�ki su inertni.

Mehanizam djelovanja: Inhibiraju reapsorpciju vode u proksimalnom tubulu, tankoj silaznoj Henleovoj petlji i collecting ductu - sve regije koje su visoko permeabilne za H₂O. U prisutnosti osmotskog diuretika, voda se manje reapsorbira u odnosu na Na⁺ => ukupno, izlu�ivanje vode se pove�a s minimalnim gubitkom Na⁺.

Uporaba:

Odr�avanje volumena urina i kada je brzina glomerularne filtracije (GFR) malena (pogotovo u slu�aju loada bubrega pigmentima kao pri hemolizi ili rabdomiolizi).
Za kratkotrajno sni�avanje intrakranijalnog i intraokularnog tlaka <= zbog pove�anja osmolalnosti plazme tvarima koje ne prelaze u CNS, izaziva se ekskrecija vode iz tih odjeljaka.
Za promociju ekskrecije nefrotoksi�nih tvari poput cisplatina.

Nuspojave: Ekspanzija ekstracelularnog volumena teku�ine => vrlo nepo�eljno kod pacijenata sa sr�anom dekompenzacijom (kontraindikacija); dehidracija i hipernatrijemija => mu�nina i povra�anje; bolovi u prsima.

2. Inhibitori karboanhidraze
(acetazalamid)

Reakcija koju katalizira karboanhidraza

CO₂ + H₂O <-> H₂CO₃ <-> H⁺ + HCO₃^-
Mehanizam djelovanja:

Blokiraju karboanhidrazu (KA) na luminalnoj membrani u proksimalnim tubulima. Inhibicija KA uzrokuje smanjenje sekrecije H⁺ kroz Na⁺/H⁺ transporter => gubi se pokreta�ka sila za reapsorpciju Na+ => natrijureza i diureza
Sa inhibicijom KA, usporeno je stvaranje bikarbonata, kao i difuzija CO₂ u tubularne stanice => smanjenje reapsorpcije bikarbonata => alkalinizacija urina => metaboli�ka acidoza.
Slabija reapsorpcija Na⁺ u proksimalnom tubulu => vi�e Na⁺ za Na⁺/K⁺ exchanger u distalnom tubulu => gubitak K⁺ (za ispravljanje gubitka K⁺, pacijentima se obi�no daju banane ili sok narand�e).

Uporaba: Zbog brze deplecije K⁺ i fosfata, te prate�e metaboli�ke acidoze, uporaba je ograni�ena na lije�enje kroni�ne metaboli�ke alkaloze. U nekim slu�ajevima i za glaukom, jer smanjuje stvaranje o�ne teku�ine.

Nuspojave: Acetazolamid je nebakteriostatski sulfonamid, �to daje i "sulfonamidne" nuspojave. Druge su nuspojave, o�ito, metaboli�ka acidoza i hipokalijemija.

Interakcije: Sa salicilatima => CNS toksi�nost zbog te�ke metaboli�ke acidoze.

3. Diuretici Henleove petlje

(furosemid, bumetamid, etakrinska kiselina)

Mehanizam djelovanja: Primarni mehanizam je inhibicija Na⁺/K⁺/Cl^- kotransportera putem vezanja na Cl- mjesto doti�nog transportera, na debeloj uzlaznoj Henleovoj petlji. Smanjuju reapsorpciju Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺ i Cl^-; smanjuju ekskreciju uree. Ovi diuretici uzrokuju ekskreciju 15-20% filtriranog natrija.

Uporaba: Smanjenje edema povezanog sa sr�anim, hepati�kim ili renalnim bolestima. Menad�ment akutnog pulmonalnog edema i kongestivnog zatajenja srca; ascites, hipertenzija s o�te�enjem bubrega, hiperkalcemija (uz IV nadomjestak NaCl) i hiperkalijemija.

Farmakokinetika: Oralno ili IV (za pacijente sa smanjenom perfuzijom crijeva); djelovanje unutar 1h, vezani za plazmatske proteine pa se ne filtriraju => ulaze u tubularni lumen mehanizmom za transport organskih kiselina; djelomi�na metabolizacija u jetri (bumetamid P450, furosemid glukuronizacija), T_1/2 ~ 90 min, djelovanje 3-6 h.

Nuspojave:

Povezane s renalnim efektom lijeka: hipovolemija i hiponatrijemija => hipotenzija; hipomagnezemija, hiperuricemija, hipokalijemija, hipokalijemijska metaboli�ka acidoza.
Furosemid i bumetamid su derivati sulfonamida => kontraindicirani kod hipersenzitivnosti na sulfonamide.
Etakrinska kiselina - GI smetnje.
U visokim dozama ili sa aminoglikozidima - ototoksi�nost (etakrinska > furosemid);
Hipokalijemija od diuretika => ve�i rizik od toksi�nosti digoksinom i antiaritmicima klase III.
Sa ACEi => veliki pad krvnog tlaka.

4. Tiazidski diuretici
(hidroklortiazid, bendroflumetiazid, klortalidon, indapamid)

Mehanizam djelovanja: Pove�avaju volumen urina inhibiraju�i Na⁺/Cl^- transporter na luminalnoj strani prvog dijela distalnog tubula => gubitak Na⁺ i Cl^- => natrijski load distalno => Promocija ekskrecije K⁺. Smanjuju ekskreciju Ca²⁺. Refleksno lu�enje aldosterona i ADH �to ograni�ava u�inak tiazida. Smanjena ekskrecija uree, hipokloremi�na acidoza. Gubitak Mg²⁺. Sinergisti�ki u�inak sa diureticima petlje.

Uporaba: first-line lijek za hipertenziju i idiopatsku hiperkalcijemiju, za otporni edem s diureticima petlje, diabetes insipidus. Indepamid ima dodatni vazodilatatorni u�inak.

"CHIC to use thiazides"
Indikacije za uporabu tiazida
CHF (kongestivno zatajenje srca), Hipertenzija, Insipidus, Calcium od

Farmakokinetika: Oralno, tubularna sekrecija; bendroflumetiazid (8-12h), klortalidon du�e.

Interakcije: Iste kao kod diuretika petlje.

5. Diuretici koji �tede kalij
(spironlakton, amilorid, triamteren)

U�inak na razini sabirnih cijevi gdje se kontrolira samo 2% razmjene natrija => slabi diuretici.

Spironlakton je vi�e od diuretika!
Hirzuitizam i policisti�ni sindrom jajnika (PCOS) javljaju se kod �ena koje imaju previsoku razinu androgena. S obzirom na steroidnu strukturu, spironlakton ima specifi�ne antiandrogenske u�inke, pa se upotrebljava za lije�enje dvaju navedenih stanja.
Spironlakton - steroidni analog mineralokortikoida aldosterona; natje�e se sa aldosteronom za njegov receptor => antagonizam zadr�ava formaciju novih Na+ kanala na luminalnoj membrani, smanjuje vodljivost za Na⁺, smanjuje aktivnost Na⁺/K⁺ ATPaze koja je glavna pokreta�ka sila za lu�enje K⁺ => stoga, inhibicija aldosterona putem spironlaktona smanjuje ekskreciju K+.

Amilorid i triamteren - �tede K+ druk�ijim mehanizmom, inhibicijom Na⁺ kanala na luminalnoj strani sabirnih cijevi.

Farmakokinetika: Oralno; spironlakton T_1/2 ~ 10 min (aktivni metabolit kanrenon T_1/2 ~ 16 h); trilamteren djeluje 12-16 h, ekskrecija urinom; amilorid du�e trajanje (24h).

Nuspojave: HIPERKALIJEMIJA (ne sa drugima koji povisuju K⁺, poput ACEi, sartana, beta-blokatora); spironlakton ima antiandrogene u�inke => ginekomastija, testikularna atrofija, poreme�aji menstruacije.

Uporaba: S drugim diureticima koji uzrokuju gubitak K⁺ (spironlakton se koristi i za sekundarni hiperaldosteronizam), zatajenje srca, otporna esencijalna hipertenzija.

Antifungalni lijekovi

Fri, 05 Feb 2010 21:21:48 +0000

Klasifikacija:

1. prirodni

polieni (amfotericin B, nistatin)
ekinakandini

2. sintetski

azoli (flukonazol, ketokonazol, nikonazol, klotrimazol)
fluorirani pirimidini (flucitonin)

Polieni

Amfotericin B - makrolidna molekula, polienska skupina antifungalnih lijekova

Mehanizam djelovanja: Jedino fungalne membrane sadr�e ergosterol, na koji se amfotericin ve�e, tvore�i poru - ionski kanal za efluk K⁺, �to vodi do lize

Uporaba:

za meningitis uzrokovan Cryptoccocus neoformansom (Amfotericin + flucitozin za kriptokokni meningitis!)
sistemske kandidijaze od Candide albicans
pulmonalne aspergiljoze od Apergillus fumigatus
histoplazmozu od Histoplasme capsulatum
S flucitozinom se �esto upotrebljava, zbog sinergisti�kog u�inka
primjenjuje se IV s liposomima koji smanjuju nuspojave
visoko vezivanje za proteine => duga�ak T_1/2, slabo prolazi u CNS, no mo�e pro�i lak�e u meningokoknoj upali => tako se koristi za meningitis.

Nuspojave:

Renalna toksi�nost (80%tna incidencija smanjenja renalne funkcije), smanjenje jetrene funkcije
Hipokalijemija (25%tna incidencija), hipomagnezija, anemija, trombocitopenija
CNS simptomi, ako intratekalno => neurotoksi�nost;
lokalni tromboflebitis, anafilakti�ke reakcije
ako se daje intratekalno - neurotoksi�nost

Nistatin - isto polienski makrolid, ograni�en na kandidijaze ko�e, mukoznih membrana i GI trakta (jer se ne apsorbira)

Azoli

a) imidazoli (klotrimazol, ketokonazol, mikonazol)
b) triazoli (flukonazol)

Mehanizam djelovanja: inhibiraju fungalni citokrom P450 3A, koji pretvara lanosterol u ergosterol => promjena fluidnosti membrane.

Primjer P450 interakcija

Statini => rabdomioliza
alkohol => disulfiram like reakcije
vafarin => krvaranje
ciklosporin => nefrotoksi�nost
sulfoniluree => hipoglikemija

Ketokonazol - potrebno kiselo okru�je za disoluciju i apsorpciju => oralno, topi�no (krema ili �ampon). Ne dose�e CNS.

Uporaba: Za te�ke infekcije poput mukokutanih kandidijaza, histoplazmoza.

Nuspojave: HEPATOTOKSI�NOST, inhibira P450 => interakcije!; GI smetnje, prurotus, inhibicija sinteze adrenokortikalnih kortikosteroida i testosterona => ginekomastija.

Flukonazol - T1/2 ~ 25 h; ekskrecija: 90% urin, 10% feces; oralno ili IV.

Uporaba: Prodire u CNS => fungalni meningitis; jedna doza oralno za vaginalne gljivi�ne infekcije.

Spektar flukonazola: Aspergillus, Candida albicans, Candida kefyr, Candida tropicalis, Coccidiodes immitis, Cryptoccocus neoformans, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis...

Nuspojave: Blagi hepatitis, ekspolijativne ko�ne lezije (Steven's Johnson sindrom).

Mikonazol - oralno za oralne i GI infekcije, T1/2 ~ 8h, CNS penetracija, inaktivacija u jetri

Klotrimazol - blokira prijenos aminokiselina u gljivice djelovanjem na stani�nu membranu. �iroki spektar.

Klotrimazol i mikonidazol - topi�ki za lije�enje Tineae pedis, tineae cruris, tineae versicolor i kandidijaza vagine, vulve i grla.

Fluorirani pirimidini

Flucitozin - sinteti�ki oralni agent u�inkovit protiv malog spektra sistemskih fungalnih infekcija.

Amfotericin + flucitozin => za kriptokokalni meningitis

Mehanizam djelovanja: konvertira se u antimetabolit 5'fluorouracil u fungalnim (ne i ljudskim) stanicama, pa 5-fluorouracil inhibira timidilat sintetazu, time i DNA sintezu.

Farmakokinetika: IV ili oralno. Prodire u CNS. 90%tna ekskrecija u urinu. T1/2 ~ 3-5h.

Nuspojave: GI smetnje, anemija, trombocitopenija, alopecija.

Trebinafin - fungicidan, lipofilan, keratinofilan, �iroki spektar.

Mehanizam djelovanja: inhibira skvalen epoksidazu, enzim koji sudjeluje u tvorbi ergosterola. Akumulacija skvalena je toksi�na za doti�nu gamad.

Farmakokinetika: oralno, topi�ki, apsorpcija u ko�u, nokte i adipozno tkovo. Metabolizam putem P450.

Nuspojave: GI smetnje, osipi, pruritus, glavobolja, vrtoglavica.

Antiviralni lijekovi

Fri, 05 Feb 2010 21:17:00 +0000

1. Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (zidovudin, didanozin, zalacitabin)

Mehanizam djelovanja: Svi su analozi nukleozida koje stanice doma�ina fosforiliziraju u 5-trifosfatni derivat �ija ugradnja u viralnu DNA rezultira terminacijom lanca. Dakle, natje�u se s "normalnim" nukleozidima za mjesto na reverznoj transkriptazi.

Uporaba: Svi se mogu upotrijebiti profilakti�ki za spre�avanje infekcije u zdravstvenih radnika koji su se slu�ajno uboli iglom. I u HIV koktelima, naravno.

Zajedni�ke nuspojave:

alfa-DNA polimeraza sisavaca otporna je na u�inak, no gama-DNA mitohondrija nije - ne�eljeni u�inak stoga mo�e biti MITOHONDRIJSKA TOKSI�NOST koja vodi u LAKTATNU ACIDOZU.
GI smetnje (mu�nina, povra�anje, abdominalna bol, proljev);
CNS smetnje (glavobolja, nesanica, vrtoglavica, neuropatija);
Muskuloskeletni i ko�a: umor, mialgija, osipi, vru�ica;
Krvni: anemija, neutropenija, trombocitopenija (depresija ko�tane sr�i);
Metaboli�ki: pankreatitis, o�te�enje jetre.

ZIDOVUDIN - analog timidina - daje se trudnicama i zatim novoro�en�adi jer mo�e sprije�iti HIV-transmisiju za 20%; 0ralno 2x dnevno, mo�e i IV. Biodostupnost 60-80%, T1/2 ~ 1h (intracelularno 3h); CNS konc. 65%, 80%tna inaktivacija u jetri.

DIDANOZIN - analog deoksiadenina - oralno, aktivna sekrecija, CSF ~ 20%, T1/2 ~ 30 min (intracelularno 12h)

ZALCITABIN - homolog citozina - aktivira se u T-limfocitima, ekskrecija urinom, CSF ~ 20%, T1/2 ~ 20 min (intracelularno 3h).

2. Ne-nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (nevirapin)

Mehanizam djelovanja: Ve�u se na reverznu transkriptazu blizu kataliti�kog mjesta i denaturiraju je. Potenciraju djelovanje drugih antiviralnih lijekova.

Zajedni�ke nuspojave: Svi su potencijalno fatalno hepatotoksi�ni, po �ivot opasni osipi (incidencija 15-25%) - uklju�uju�i EPIDERMALNU NEKROLIZU i STEVEN's JOHNSON SINDROM.

Uporaba: HIV, u kombinaciji s drugim antiretroviralnim lijekovima.

NEVIRAPIN - oralno, metabolizacija putem P450 u jetri, ekskrecija urinom, CSF ~ 45%. Mo�e sprije�iti prijenos HIV-a s majke na dijete.

3. Inhibitori proteaze (sakvinavir)

Mehanizam djelovanja: Virusi se u stanici doma�ina translatiraju u 2 poliproteina, koje proteaze cijepaju u strukture proteine. O�ito, ova skupina lijekova inhibira te HIV- specifi�ne proteaze.

Uporaba: Za HIV, s inhibitorima reverzne transkriptaze.

Farmakokinetika: oralno, sakvinavir ekstenzivni first-pass metabolizam (ali slabo prolazi u CNS, bolji je indinavir sa 76%). Razgradnja u jetrenim P450 - svi imaju stoga opasne potencijalne interakcije.

Nuspojave: "Metaboli�ki sindrom - GI intolerancija, pove�ano krvarenje, hiperglikemija, otpornost na inzulin, hiperlipidemija, hepatitis..

4. Inhibitori DNA polimeraze (aciklovir, ganciklovir, ribavirin, foskarnet)

Mehanizam djelovanja: Svi su analozi gvanozina, koji se u stanici fosforiliziraju viralnom TIMIDIN KINAZOM (samo zara�ene stanice imaju timidin kinazu - stoga djeluju samo u zara�enim stanicama), a zatim i kinazom doma�ina. Nakon inkorporacije u viralne nukleinske kiseline, fosforilati se prepoznaju kao "strani" i zaustavlja se djelovanje viralne polimeraze. Jedino se foskarnet ne fosforilizira, nego direktno inhibira DNA polimerazu.

Svi se lijekovi u ovoj skupini izlu�uju RENALNO --> paziti na klirens.

Najosjetljiviji na aciklovir su herpes simplex virus 1 i 2, a iza njih Epsetein Barrov virus, virus varicella zoster i citomegalovirus. Aciklovir se upotrebljava i u profilaksi rekurentnih infekcija u imunosuprimiranih bolesnika, gdje se rekurentne infekcije mogu preduhitriti uzimanjem aciklovira 48 sati od po�etka djelovanja stimulacijskih �imbenika rekurencije.

ACIKLOVIR - visoka specifi�nost za herpes simplex i varicella zoster; manje za Epstein-Barr i citomegalovirus. Aciklovir je zapravo aciklogvanozin, tj. ima acikli�ki postrani lanac umjesto riboze ili deoksiriboze, te selektivno djeluje na herpesviruse koji kodiraju tirozin kinazu. Virusna tirozin kinaza aktivira aciklovir fosforilacijom, a onda obi�ne stani�ne kinaze dodaju jo� dva fosfata. U neinfiricanoj stanici izostaje prva fosforilacija jer nema tirozin kinaze, pa neinficirane stanice nisu zahva�ene. Nastali trifosfat aciklovira natje�e se s gvanozin trifosfatom i uzrokuje terminaciju nastaju�eg virusnog DNA lanca, po�to nema hidroksilne skupine na acikloviru koja je potrebna za daljni nastavak elongacije lanca.

administracija: oralno, intravenski i topi�no; oralna apsorpcija samo 20%, CSF konc. ~ 50%, ekskrecija renalno.

Nuspojave:

Flebitis - incidencija 15-20% - zbog slabe topljivosti lijeka.
Otkazivanje bubrega - dehidracija predisponira toksi�nosti;
CNS - 1%tna incidencija (zbunjenost, glavobolja, letargija, napadi, dezorijentacija), encefalopatija.

GANCIKLOVIR - prvi izbor za citomegalovirus, du�e djelovanje od aciklovira (intracelularno 18-20 h); IV administracija.

Nuspojave: neutropenija, trombocitopenija (incidencija supresije ko�tane sr�i ve�a kod imunokompromitiranih); hepatitis, potencijalno karcinogen.

RIBAVIRIN - sinteti�ki analog gvanozina - uporaba u obliku aerosola za infekcije respiratornim sincicijskim virusom (RSV) - samo uz endotrahealnu intubaciju. Striktna izolacija kako posjetitelji (osobito trudnice) ne bi udisali lijek.

RIBAVIRIN + INTERFERON A-2b => HEPATITIS C !

FOSKARNET - sinteti�ki ne-nukleozidni analog pirofosfata, direktna inhibicija DNA polimeraze, uzrokuje nefrotoksi�nost, IV za citomegalovirusne infekcije oka kod imunokompromitiranih pacijenata.

za citomegalovirus:

1. izbor - ganciklovir
2. izbor - foskarnet
3. izbor - aciklovir

5. Inhibitori fuzije HIV-a sa stanicom doma�ina (enfuvirtid)

6. Inhibitori neuraminidaze [zanamivir i oseltamivir (Tamiflu)]

Mehanizam djelovanja: Spre�avanje vezanja viralne sa neuraminskom (sialinskom) kiselinom na stanici doma�ina.

Uporaba: U�inkoviti u skra�ivanju trajanja influenze A i B ako se primjene unutar 48 h od pojave simptoma. ZANAMAVIR je puder, a OSELTAMIVIR se uzima oralno.

7. Inhibitori raspada viralne ovojnice (amantadin)

Mehanizam djelovanja: blokira M2 (H+) kanale koji omogu�uju raspad ovojnice virusa.

Uporaba: Samo influenza A kao aerosol ili oralno.

8. Imunomodulatori - interferoni

Mehanizam: proizvode ih limfociti za indukciju odgovora imunog sustava. Limfociti T proizvode INF-gama kao odgovor na viralne i ne-viralne agense;

Limfociti B i T (i druge stanice im. sustava) proizvode INF alfa i beta kao odgovor na viralne agense i citokine.

Imaju �irok spektar djelovanja, no ne prodiru u CNS.

Ribavirin + interferon A-2b => HEPATITIS C

INF - A - 2a => HEPATITIS B + AIDS related Kasposi sarkom.

HIV kombinacije

HAART - highly acitve antiretroviral therapy.

Trenutna preporuka: Dva nukleozidna inhibitora reverzne transkrptaze plus ne-nukleozidni inhibitor ili jedan ili dva inhibitora proteaze.

Antibiotici

Fri, 05 Feb 2010 16:40:27 +0000

[Napomena: Mnemotehnike su sa Student Consulta, ili moje. Primjeri lijekova za svaku skupinu uzeti su s "Liste lijekova," koja se nalazi u istom podforumu kao i ovom s kojeg ste skinuli handout. Crtice su izvu�ene uglavnom iz "Integrated Pharmacology" (Elsevier), Rang & Dalea (naravno), pone�to i iz Pharmacology Secrets. Indikacije za uporabu lijekova su iz d�epnog izdanja Kumar & Clarke-a. Ako uo�ite gre�ku, ili mislite da se mo�e ne�to pobolj�ati, molimo javite nam na info@perpetuum-lab.com.hr]

antibiotik - Pravi antibiotik dobiva se iz prirodnih izvora (primjerice bakterija). To je agens koji reducira proliferaciju ili funkciju organizma (bakteriostatik ili baktericid), �to rezultira smr�u organizma.
bakteriostatik - Bakteriostatik ometa funkcioniranje bakterijske stanice i o�te�uje mogu�nost bakterija da se umno�avaju. Stoga se njihova populacija postupno smanjuje, postupno umiru i ne zamnjenjuju se novim organizmima.
MIC - minimal inhibitory concentration - najmanja koncentracija antibiotika koja inhibira rast bakterije u teku�oj kulturi.
MBC - minimal bactericidal concentration - minimalna baktericidna koncentracija antibiotika u teku�oj kulturi.

Mehanizmi otpornosti bakterija:

promjene ciljnog receptora
smanjen ulazak lijeka ili pove�ano izbacivanje lijeka
promjene metaboli�kih putova

Gram's staining:
* Gram-positive bacteria retain gentian violet when stained
* Gram-negative bacteria lose gentian violet when de-stained with alcohol, but turn red when counterstained with saframin.
Mehanizmi djelovanja antibiotika:

inhibicija sinteze stani�nog zida
beta-laktamski: penicilini, cefalosporini, karbapanemi, monobaktami;
ne-beta-laktamski: vankomicin, teikoplanin, polimiksin B, kolistin)
inhibicija sinteze proteina (aminoglikozidi, tetraciklini, makrolidi, kloramfenikol, streptogramini, linkozamidi, linezolid)
inhibicija sinteze folne kiseline (sulfonamidi, trimetoprim)
inhibicija sinteze DNA/RNA (fluorokinoloni, metronidazol)

1. Antibiotici koji inhibiraju sintezu stani�nog zida

A) Beta-laktamski antibiotici

Penicilini

Penicilini inhibiraju sintezu stani�ne stijenke i uni�tavaju stanice kroz aktivaciju autolizina.

Autolizini = karboksipeptidaze / endopeptidaze.

NUSPOJAVE:

hipersenzitivnost (od hunjavice do anafilakti�kog �oka odmah po primitku lijeka) - isto se doga�a s cefalosporinima zbog sli�ne strukture, pa osobe koje ne toliriraju peniciline vjerojatno ne toleriraju ni cefalosporine.
s obzirom na to da se izlu�uju nepromijenjeni u urinu, kontraidicarani su kod pacijenata s bubre�nim problemima (smanjeni klirens, tj. zatajenje bubrega).
velike intravenske doze mogu voditi do napada ili antiplatelet u�inaka
putem utjecaja na normalnu GI floru, mo�e do�i do sekundarnih infekcija (vaginalne infekcije, pseudomembranozni kolitis.)

INTERAKCIJE

ne daju se s bakteriostaticima - bakterije trebaju mo�i rasti da bi penicilini djelovali, pa dolazi do farmakolo�kog antagonizma.
ne daju se s oralnim kontraceptivima (estrogeni se recikliraju putem enterohepati�kog metabolizma, a penicilini utje�u na GI floru).

SUBKLASIFIKACIJA:

Prirodni penicilini
Aminopenicilini
Na penicilinazu otporni penicilini
Antipseudomonalni penicilini.

Prema pravilu palca, prirodni penicilini i na penicilinazu otporni penicilini (1 i 3) naj�e��e se koriste za Gram pozitivne bakterije, a aminopenicilini i antipseudomolani penicilini (mnemo: AA-) za Gram negativne bakterije.

Penicilini se mogu administrirati s ireverzibilnim inhibitorima beta-laktamaze, �to im pro�iruje spektar djelovanja.

SKUPINA 1 - PRIRODNI PENICILINI - primjer: Penicilin G (benzopenicilin) i penicilin V (fenoksimetilpenicilin)

lako se razgra�uju u kiselom okru�enju �eluca, stoga se moraju primjeniti intravenski ili intramuskularno
primjena na Gram pozitivne bakterije; streptokokalne infekcije; neurosifilis, endokarditis.

SKUPINA 2 - AMINOPENICILINI - primjer: Amoksicilin i ampicilin

daju se enteralnim ili parenteralnim putem
neu�inkoviti protiv bakterija koje imaju beta-laktamazu
naj�e��e se koriste za infekcije uha, nosa, grla, donjeg respiratornog trakta, te kao profilaksa za endokarditis
specifi�na nuspojava je tzv. ampcilinski osip na vratu.
amoksicilin se �esto kombinira s beta-laktamskim inhibitorom klavulonskom kiselinom kao co-amoxiclav

SKUPINA 3 - NA PENICILINAZU (beta-laktamazu) OTPORNI PENICILINI - primjer: flukloksalicin

imaju bo�ni lanac koji ih �titi od inaktivacije bakterijskom beta-laktamazom
primjenjuju se parenteralno
�esta upotreba jest meningitis, septicemija, endokarditis, streptokokalne infekcije gornjeg i donjeg respiratornog trakta
nuspojave su specifi�ne za pojedine lijekove, ali neke uklju�uju hepatitis i nefritis.

SKUPINA 4 - ANTIPSEUDOMONALNI PENICILINI - primjer: tikarcilin, piperacilin

�esto se nazivaju penicilinima pro�irenog spektra (extended spectrum penicillins)
koriste se za lije�enje ozbiljnih infekcija urinarnog trakta Gram negativnim bakterijama; infekcije respiratronog trakta, mekih tkiva, kostiju, zglobova, te za sepsu
�esto se daju sa aminoglikozidima zbog sinergisti�kog u�inka
nuspojave - sadr�e velike koli�ine natrija pa su kontraindicirani kod ljudi sa sr�anim problemima (hipertenzija, kongestivno zatajenje srca).

Cefalosporini

Cefalosporini strukturno sli�e penicilinima, te kao penicilini, posjeduju beta-laktamski prsten. Za razliku od prirodnih penicilina, relativno su stabilni pri pH promjenama i mogu se uzimati sa ili bez hrane. Mehanizam djelovanja je isti kao kod penicilina. Kao skupina, otporniji su na beta-laktamaze nego penicilini.

Klasificiraju se prema generacijima - sa svakom sukcesivnom generacijom gubi se aktivnost na gram-pozitivne bakterije, dok se dobiva aktivnost na gram-negativne bakterije.

Otpornost na njih se razvija mutacijama penicillin-binding proteina ili promjenama porina.

NUSPOJAVE:

pacijenti alergi�ni na penicilin alergi�ni su i na cefalosporine (5-10% slu�ajeva). Stoga se prije administracije obvezno provjerava povijest bolesti.
GI iritacija je �esta s oralnim cefalosporinima, no to se mo�e sprije�iti administracijom s hranom.
Parenteralna primjena uzrokuje lokalnu iritaciju na mjestu primjene.
Izlu�uju se bubrezima, pa je mogu�a renalna toksi�nost - kontraindicirani kod pacijenata s renalnom bolesti.
Kao i kod penicilina, zbog utjecaja na GI floru, mo�e do�i do sekundarnih infekcija.

CEFALOSPORINI PRVE GENERACIJE (primjer: cefaleksin)

Prema pravilu, imaju odli�nu aktivnost protiv gram-pozitivnih aerobnih bakterija.
�esto se koriste za lije�enje nekompliciranih ko�nih infekcija i infekcija mekog tkiva, te respiratornih infekcija uzrokovanih na penicilin osjetljivim sojevima S.pneumoniae.

CEFALOSPORINI DRUGE GENERACIJE (primjer: cefuroksim)

Posjeduju �iru aktivnost protiv gram-negativnih bakterija i anaerobnih mikroorganizama nego prva generacija.
Cefuroksim je jedini cefalosporin druge generacije koji mo�e u�i u CNS i stoga se koristi za lije�enje meningitisa.

CEFALOSPORINI TRE�E GENERACIJE (primjer: ceftriakson, cefotaksin)

�iroka aktivnost protiv gram-negativnih bakterija i anaerobnih bakterija, stoga su alternativa aminoglikozidima
prolaze krvno-mo�danu barijeru i mogu se koristiti za lije�enje meningitisa
Klini�ki, koriste se za lije�enje infekcija ste�enih u bolnici ili kompliciranih infekcija koje zahva�aju respiratorni trakt, krv, ko�u, meka tkiva, urinarni trakt (i spolne bolesti) i intraabdominalne infekcije

Nuspojave: Disulfiram-like reakcije (disulfiram je lijek koji se koristi za obeshrabljenje zloporabe alkohola, jer izaziva neugodne nuspojave podi�u�i plazmatsku razinu aldehida), hipoprotrombinemija.

CEF: ALEX SINS, UROK plays SIMS with 3 AXONS
cefaleksini 1., 2. i 3. generacije: cef-alexin, cef-urok-sim, cef-3-akson

Karbapenemi i monobaktami

KARBAPENEMI (primjer: imipenem)

baktericidan
druk�ija struktura beta-laktamskog prstena, �to ih �ini otpornima na penicilinazu
antibiotici su �irokog spektra u�inkoviti protiv gram-pozitivnih (stafilokoki i streptokoki) i gram-negativnih bakterija (pseudomonas, anaerobi)
daju se uvijek sa CILASTATINOM koji nema antimikrobnu aktivnost, nego inaktivira renalne dehidropeptidaze koje inaktiviraju imipenem

MONOBAKTAMI (primjer: aztreonam)

za pacijente alergi�ne na penicilin
specifi�ni za gram-negativne bakterije
koriste se za respiratorne, urinarne, ko�ne, ginekol�ke i intraabdominalne infekcije
primjenjuju se skupa s aminoglikozidima

B) Ne-beta-laktamski inhibitori sinteze stani�nog zida

Vankomicin, teikoplanin, polimiksin B i E

Vankomicin je glikopeptid koji:

ometa sintezu stani�nog zida
mijenja permeabilnost bakterijske membrane
ometa sintezu RNA
baktericidan je, ali djeluje samo protiv gram pozitivnih bakterija.
�esto se naziva "last resort" antibiotikom.

Primjenjuje se:

parenteralno za: ozbiljne sistemske stafilokokne (npr. MRSA), streptokokne i enterokokne infekcije;
oralno za C.difficile (pseudomembranozni kolitis).

NUSPOJAVE:

"red neck sindrom" - svrbe�, osip, vru�ica, hipotenzija, flebitis - nije alergi�na reakcija, nego je povezana s brzom infuzijom lijeka i mo�e se sprije�iti prethodnom administracijom antihistaminika ili sporijom administracijom lijeka
nefrotoksi�nost i ototoksi�nost povezana s visokim serumskim razinama lijeka - potrebno konstantno pra�enje serumskih razina.

Teikoplanin je sli�an vankomicinu, samo du�eg djelovanja.

Polimiksin B i polimiksin E (kolistin)- baktericidan za gotovo sve gram-negativne bakterije, s iznimkom Proteusa. Kationski je detrd�ent koji uni�tava lipoproteine u stani�nom zidu, pove�avaju�i membransku permeabilnost.

Upotrebljava se topi�ki za okularne i oti�ke infekcije. Ne apsorubiraju se u probavnom traktu. Uporaba ograni�ena toksi�no��u (nefrotoksi�nost i neurotoksi�nost).

2. Antibiotici koji inhibiraju sintezu proteina

Kako zapamtiti koji antibiotici inhibiraju sintezu na 30S, a koji na 50S jedinici?
AT 30, CELL 50
30s ribosomalni inhibitori, Aminoglikozidi, Tetraciklini; 50s inhibitori, Cloramphenicol, Eritromicin, Linkomicin, kLindamicin

Aminoglikozidi

Aminoglikozidi (primjeri: gentamicin, netilmicin, amikacin, streptomicin) se ve�u za 30S ribosomalnu jedinicu i:

ometaju formiranje inicijacijskog kompleksa
uzrokuju pogre�no o�itavanje mRNA na rastu�em lancu
uzrokuju odvajanje ribosoma od mRNA.
penetracija kroz membranu ovisi o bakterijskom transportnom mehanizmu ovisnom o kisiku, tako da su neu�inkoviti kod anaeroba.
Previ�e su topljivi da bi se davali oralno, stoga je primjena parenteralna.
Marginalno penetriraju u CNS, ali se akumuliraju u unutra�njem uhu i renalnom korteksu.
Zbog antitranslacijskog djelovanja, mikrobi umiru i ako se smanji plazmatska koncentracija, �to se naziva postantibioti�ki u�inak

Uporaba: Te�ke gram-negativne infekcije, daju se skupa s inhibitorima sinteze stani�nog zida zbog sinergisti�kog u�inka.

Gentamicin je prvi izbor pri parenteralnoj primjeni, streptomicin se koristi za mikobakterijske infekcije.

Nuspojave:

Visoke serumske koncentracije vode do nakupljanja lijeka u unutranjem uhu i renalnom korteksu, �to vodi do ireverzibilnih auditornih i vestibularnih o�te�enja, te reverzibilne nefrotoksi�nosti.
Uzrokuju neuromuskularnu blokadu, te su kontraindicirani pri miastenji gravis i uporabi sukcinilkolina.

M-KATS
kontraindicirani tijekom trudno�e
Metronidazol, Kloramfenikol, Aminoglikozidi, Tetraciklini, Sulfonamidi

Tetraciklini

Tetraciklini (primjer: doksaciklin, minociklin) se ve�u za 30S podjedinicu ribosoma. Bakteriostatici su �irokog spektra, djeluju na gram-pozitivne i gram-negativne bakterije. U gram-negativne ulaze pasivnom difuzijom, u gram-pozitivne aktivnim transportom.

Pri oralnoj primjeni, dolazi do kelacije s dvovalentnim ionima, �to mo�e inhibirati GI apsorpciju - stoga ih je najbolje davati na prazan �eludac. Ili parenteralno.

Doksaciklin se razgra�uje u jetri, pa je najbolja opcija za pacijente s bubre�nim bolestima.

VACUUM your Bed Room
uporaba tetraciklina
Vibrio cholerae, Acne, Chlamycia, Ureaplasma Urealyticum, Mycoplasma pneumoniae, Borrelia burgdorferi, Rickettsia

Nuspojave: Kontraindicirani kod trudnica i djece ispod 8 godina, jer kelacija s ionima kalcija dovodi do odlaganja u kosti i zube - zubi ostaju obojani, a rast kostiju se inhibira. Mogu voditi do fotosenzitivnosti, eksfolijativnog dermatitisa, pri oralnoj primjeni utje�u na GI floru pa se mogu pojaviti sekundarne infekcije; jetrene i bubre�ne bolesti, supresija ko�tane sr�i, preudotumor cerebri.

M-KATS
kontraindicirani tijekom trudno�e
Metronidazol, Kloramfenikol, Aminoglikozidi, Tetraciklini, Sulfonamidi

Makrolidi

Makrolidi (primjer: eritromicin, klaritromicin, azitromicin):

inaktiviraju sintezu proteina ve�u�i se za 50S podjedinicu
bakteriostatici/baktericidi �irokog spektra, ovisno o koncentraciji
ulaze u fagocite
daju se oralno

Primjena:

prvi izbor za pacijente alergi�ne na peniciline/cefalosporine;
prvi izbor za infekcije atipi�nim mikroorganizmima, uklju�uju�i Legionellu, Mycoplasmu pneumoniae, klamidiju, eradikaciju H.Pylori.

Nuspojave: GI iritacija (mu�nina, povra�anje) koja se mo�e ubla�iti uzimanjem s hranom. Eritromicin i klaritromicin induciraju P450 i produ�uju QT interval. Visoke doze su ototoksi�ne.

Kloramfenikol, streptogramini, linkozamidi i linezolid

KLORAMFENIKOL

Ve�e se za 50S jedinicu, bakteriostatik, ali ubija H. influenzae.
Razgra�uje se glukuronidacijom u jetri - kod novoro�en�adi i odraslih s jetrenim bolestima nije dostatna glukuronidacija, �to rezultira gray baby sindromom (40% smrtnosti).

Primjena: ozbiljne infekcije uzrokovane salmonelom, H.influenzae, infekcije anaerobima; te kad god su manje opasni antibiotici neu�inkoviti protiv meningitisa, rikecija i gram-negativnim bakterijma uzrokovanih bakterijemija.

Nuspojave: Supersija ko�tane sr�i > aplasti�na anemija. Kontraindiciran kod deficijencije glukoza-6-fosfat dehidrogenaze.

M-KATS
kontraindicirani tijekom trudno�e
Metronidazol, Kloramfenikol, Aminoglikozidi, Tetraciklini, Sulfonamidi

STREPTOGRAMINI (primjer: kinupristin/dalfopristin)

Kombinacija kinupristin+dalfopristin (u omjeru 3:7) inhibira sintezu proteina na 50S podjedinici.
Koriste se za MRSA, vankomicin-otporni Enteroccocus faecium
Daje se intravenski, razgradnja u jetri.

LINKOZAMIDI (primjer: klindamicin)

Tako�er se ve�e za 50S podjedinicu.
Topi�ki, upotrebljava se za lije�enje akna vulgaris, te baginalno za bakterijske vaginoze.
Sistemski, daje se za eliminaciju brojnih vrsta gram-pozitivnih bakterija, te je najaktivniji antibiotik za lije�enje anaerobnih infekcija (B.ragilis).
Zbog �irokog spektra, koristi se za lije�enje ozbiljnih plu�nih abscesa, ko�nih infekcija, septicemija, intraabdominalnih infekcija,....

Nuspojave: Klindamicin u�inkovito eliminira brojne anaerobne i gram-pozitivne mikroorganizme, olak�avaju�i oportunisti�ke GI infekcije uzrokovane pretjeranim rastom C.difficile, �to vodi do pseudomembranoznog kolitisa karakteriziranog potencialno smrtnim proljevom zdru�enim s abdominalnim gr�evima i GI krvarenjem.

LINEZOLID

Linezolid ometa sintezu proteina ve�u�i se na podjedinicu 50S.
Bakteriostatik protiv enterokoka i stafilokoka, te baktericid za ve�inu streptokoknih sojeva.
�esto se upotrebljava za lije�enje na vankomicin otpornih Enterococcus faecium, MRSA-e i S.pneumoniae.
Inhibira MAO, stoga treba izbjegavati hranu koja sadr�i tiramin (recimo, pivo, vino, sir, �okolada), te lijekove kao �to su selektivni blokatori ponovnog uzimanja serotonina i pseudoefedrina.

3. Antibiotici koji inhibiraju sintezu folne kiseline

Sulfonamidi i trimetoprim

SULFONAMIDI

Primjeri sulfonamida: sulfametoksazol, sulfasalazin, sulfadiazin.

Sulfonamidi su strukturni analozi p-aminobenzoi�ne kiseline (PABA), koja je esencijalni prekursor folne kiseline (folat je potreban za sintezu DNA). Sulfonamidi se natje�u s PABA-om za enzim dihidropteroat sintetazu.

Sulfonamidi su bakteriostatici. Po�to su neki lokalni anestetici (poput prokaina) sli�ne strukture kao PABA, mogu se u slu�aju zajedni�ke administracije sa sulfonamidima natjecati za isto mjesto na enzimu, te tako smanjiti djelovanje antibiotika.

Dobro se apsorbiraju iz GI trakta, dose�u peak koncentracije nakon 4-6 sati, prolaze u inflamatorni eksudat, kroz mo�danu i placentalnu barijeru. Ve�u se za plazmatske proteine.

Kontraidicirani su kod trudnica koje su blizu termina i neonatusa, jer mogu izgurati bilirubin iz mjesta za vezanje na plazmatskim proteinima. Hiperbilirubinemija u neonatusa mo�e uzrokovati kernikterus (poreme�aje CNS-a uzrokovane povi�enim bilirubinom.

M-KATS
kontraindicirani tijekom trudno�e
Metronidazol, Kloramfenikol, Aminoglikozidi, Tetraciklini, Sulfonamidi

Metaboliziraju se u jetri.

NUSPOJAVE:

manje ozbiljne: mu�nina, povra�anje, glavobolja, depresija;

ozbiljnije: hepatitis, reakcije hiperosjetljivosti, depresija ko�tane sr�i, kristalurija.

4S
nuspojave sulfonamida
Sulfonamide side effects: Steven-Johnson syndrome; Skin rash; Solubility low (causes crystalluria), Serum albumin displaced (kernikterus)

Za primjenu pogledaj Co-Trimoxasole.

TRIMETOPRIM

Inhibira drugi enzim u sintezi folata - dihidrofolat reduktazu.

Tako�er je bakteriostatik.

Tako�er se primjenjuje oralno.

Eliminira se putem bubrega, a s obzirom na to da je slaba baza, smanjenje pH urina pogoduje br�em izlu�ivanju.

TMP (trimetoprim)
mnemotehnika za pam�enje toksi�nosti trimetoprima
Treats (bone) Marrow Poorly

CO-TRIMOXASOLE

Kombinacija sulfametoksazola i trimetoprima. Primjena mu je ograni�ena na pneumoniju uzrokovanu P. carnii, toksoplazmozu i nokardiozu.
Nuspojave: Stevens-Johnsons sindrom, depresija ko�tane sr�i.

4. Antibiotici koji inhibiraju DNA/RNA sintezu

Fluorokinoloni

Flouorokinolini su baktericidni (�irokog spektra) i ometaju sintezu DNA inhibiraju�i jedan od dvaju enzima. Neki inhibiraju DNA girazu, drugi topoizomerazu IV. (npr. gemifloksacin inhibira oba). Primjer: ciprofloksacin, nalidiksi�na kiselina, perfloksacin, norfloksacin

Hrana ili kationi mogu smanjiti apsorpciju fluorokinolona.
Prolazak u CNS je minimalan, ali se distribuiraju u gotovo sve druge tjelesne odjeljke.

Uporaba: Rani fluorokinoloni, kao �to je ciprofloksacin, predominantno su djelovali na gram-negativne mikroorganizme (H.influenzae, Pseudomonas aeruginosa), i upotrebljavali su se za lije�enje urinarnih infekcija.

Noviji fluorokinoloni imaju �iri spektar aktivnosti, s djelovanjem protiv gram-pozitivnih mikroorganizama kao �to su streptokoki i atipi�nih bakterija kao Mycoplasma Pneumoniae, Chlamidia Pneumoniae i Legionella Pneumoniae - zbog �ireg spektra danas se upotrebljavaju i za respiratorne infekcije.

Otpornost se razvija kroz promjene membranske permeabilnosti ili mutacijama DNA-binding regija.

Nuspojave: Fotosenzitivnost, osip, Steven-Johnson sindrom. Neki produ�uju QT interval. U�inci na CNS kroz spre�avanje vezanja GABA-e na receptore. Zbog u�inka na hrskavice, kontraindicirani u trudnica, tijekom laktacije i u djece ispod 17 godina.

Metronidazol

Metronidazol inhibira sintezu DNA, razgra�uje postoje�u DNA, uzrokuje cijepanje lanaca DNA i inhibira sintezu nukleinskih kiselina, �to sve vodi do smrti bakterijske stanice. Zbog tih djelovanja je potencijalno mutagen i vjerojatno karcinogen.

Kontraidiciran tijekom prvog tromjese�ja trudno�e. Zanimljiv je jer ne djeluje samo protiv bakterija, nego i protiv parazita (Giardia, amebe).

Prodire u CNS i ponekad se koristi za lije�enje meningitisa, te mo�danih abscesa uzrokovanih anaerobima.

Topi�ki se upotrebljava za lije�enje akni i bakterijskih vaginoza uzrokovanih Trichomonasom, te oralno ili IV za H.Pylori, amebijaze, C.difficile.

Nuspojave uklju�uju periferne neuropatije i metalni osje�aj u ustima. Ponekad disulfiram-like reakcije.