Runichoue

Stručni suradnici
  • Content count

    543
  • Pridružen

  • Zadnje posjećeno

 Tip sadržaja 

Profili

Forum

Patološki pojmovnik

Medicinski eponimi

Patologija - odgovori na pitanja s usmenog ispita

Anatomski termini i njihove derivacije

Wiki

Flashcards

Klinièki sluèajevi

Legal

Sve što je poslao Runichoue

  1. Studij medicine na Katoličkom sveučilištu

    Za pretkliniku znamo svi da nije korisna, ali predmeti kao kemija, biokemija, fizika, anatomija, fiziologija, histologija, patologija i slični moraju postojati na svim studijima medicine u nekom obliku, bilo u Hrvatskoj ili izvan nje. A ti predmeti uključuju rad u laboratoriju, kadavere, mikroskopiranje preparata i druge praktične vježbe. Uz najbolju maštu ne mogu zamisliti kako će oni uspjet to sve ostvariti. Svakako im puno sreće s tim Što se kadra i nastavne baze tiče, nisam siguran kao to funkcionira tj. kako se odlučuje čija će nastavna baza biti pojedini odjel. Pretpostavljam da nastavnik mora raditi na dotičnom fakultetu kao primarni uvjet. Pojedini odjeli su ionako nastavne baze za više fakulteta istovremeno ( medicinski fakultet, stomatološki, zdravstveno veleučilište … ). Vidim sada da oni imaju već studij sestrinstva s velikim brojem medicinskih i kliničkih predmeta ( uključujući vježbe ). Nastavnici sa svih strana ( KB Sveti Duh, Rebro, Rijeka, Zarazna … ). Možda idu samo u veliko proširenje ?
  2. Studij medicine na Katoličkom sveučilištu

    Ne znam kako točno planiraju otvoriti novi medicinski fakultet jer za to je potreban prostor i opremljenost ( laboratoriji, kadaveri … ), a novi kadar se najlakše riješi. Gdje će se održavati nastava kliničkih predmeta ? Koliko znam, sve su Zagrebačke bolnice već ionako krcate studentima i ne izvedivo je da se paralelno uz dosadašnju kvotu ljudi održava još jedan studij na istim odjelima. Nekako sumnjam da im je u interesu izvesti nešto kvalitetno. Budemo vidjeli ako zaživi ideja uopće.
  3. Poremećaji pokreta obuhvaćaju niz bolesti s donekle sličnim simptomima. Možemo ih podijeliti u dvije kategorije, a to su hiperkinetički poremećaji ( tremor, koreja, hemibalizam, distonija, mioklonus i tikovi ) i hipokinetički poremećaji ( bradikinezija, rigor, akinetički tremor ). Najčešća bolest iz ove skupine je parkinsonova bolest, koja spada u hipokinetičke poremećaje. Parkinsonova bolest je progresivna neurodegenerativna bolest koju karakterizira pojava tremora u mirovanju, usporenih i siromašnih pokreta ( bradikinezija ), povećan mišićni tonus ( rigor ) i gubitak posturalnih refleksa. Također dolazi i do pojave nemotoričkih simptoma, kao što je depresija, smanjenje kognitivnih funkcija, demencija i halucinacije. Uzrok je nepoznat, ali kao mogući uzroci navode se oksidativni stres ili neurotoksično djelovanje raznih supstanci. Određene oblike ove bolesti uzrokuju i genske mutacije koje zajedno s čimbenicima okoliša dovode do razvoja bolesti. U bazalnim ganglijima dolazi do smanjenje koncentracije dopamina, a najznačajnije je propadanje dopaminergičkih neurona u substancij nigri ( substantia nigra pars comptacta ), koja obiluje željezom i zbog toga je podložna oštećenju slobodnim radikalima. U terapiji se upravo zbog smanjene koncentracije dopamina primjenjuju lijekovi koji će smanjiti taj deficit. Koristi se i neuroprotektivno liječenje i antikolinergici. Liječenje je uglavnom simptomatsko, ali se usporuje progresija same bolesti i znatno poboljšava kvaliteta života. LEVODOPA Levodopa predstavlja zlatni standard u liječenju parkinsonove bolesti. Primjenom dopamina intravenskim putem ne dolazi do smanjenja simptoma parkinsonove bolesti, iako se u krvi mogu postići visoke koncentracije dopamina. Razlog neuspješnog liječenje dopaminom leži u nemogućnosti dopamina da prođe hemato-encefaličnu barijeru ( krvno-moždana barijera ), te se stoga primjenjuje (-)-3-(3,4-dihidroksifenil)-L-alanin ili Levodopa ( L-Dopa ), neposredni prekursor dopamina, koji je supstrat transportera za L-aminokiseline i zbog toga uspješno prolazi krvno-moždanu barijeru. Ulaskom u središnji živčani sustav L-dopa se dekarboksilira u dopamin. Levodopa je aminokiselina koja je prekursor dopaminu i noradrenalinu. Brzo se apsorbira iz tankog crijeva i apsorpcija je ovisno o pH i brzini pražnjenja želudca. Hrana utječe na apsorpciju. Druge aminokiseline koje se paralelno s Levodopom nađu u tankom crijevu mogu interferirati s apsorpcijom jer se natječu zajedno s levodopom za vezna mjesta na transporterima na mukozi tankog crijeva, pa treba izbjegavati uzimanje levodope s hranom bogatom proteinima. Vršne plazmatske koncentracije dosežu se nakon 1-2 sata, a poluvijek eliminacije iznosi 1 – 3 sata. Doze lijeka koje se primjenjuju moraju biti velike jer svega 1-3% levodope uistinu dospije u središnji živčani sustav, dok se veći dio lijeka metabolizira u dopamin, koji ne prolazi krvno-moždanu barijeru, homovaniličnu kiselinu i dihidroksifeniloctenu kiselinu. Ako se koriste inhibitori dopa-dekarboksilaze može se zaustaviti pretvorba L-dope na periferiji i tako osigurati veća količina L-dopa za ulazak u središnji živčani sustav, a i potrebna je manja doza lijeka. Praktično se levodopa uvijek primjenjuje u fiksnoj kombinaciji s karbidopom ili benserazidom ( inhibitori periferne dopa-dekarboksilaze ). Ta kombinacija postoji i u obliku gela za intraduodenalnu primjenu koja se pokazala boljom od većina oralnih pripravaka. Postoje i kombinacije s entakaponom ( inhibitor katekol-O-metiltransferaze ). Također se pokazalo na životinjskim modelima da bi primjena levodope u obliku vodotopljive levodope metil-ester hidroklorid za nazalnu primjenu moglo biti učinkovitije u liječenju jer se postiže veća bioraspoloživost od oralnih i intravenskih pripravaka. U razvoju je i pripravak XP21279-karbidopa. XP21279 je predlijek koji se karboksilesterazama pretvara u levodopu. Pokazalo se da ima značajno manju varijabilnost u vršnoj koncentraciji, nego kombinacija levodopa-karbidopa. A - Monoterapija levodopom. Samo 1-3% primijenjene doze uistinu dospije u središnji živčani sustav, dok ostatak biva ili u tankom crijevu ili u krvotoku metaboliziran putem dekarboksilaze ili katekol-O-metiltransferazom u dopamin ili 3-OMD. B - Primjena Levodope zajedno s inhibitorima dopa-dekarboksilaze. Dolazi do povećane količine levodope koja stigne u CNS, ali se zbog blokade jednom metaboličkog puta povećava se drugi ( raste koncentracija 3-OMD ) C - Primjena levodope zajedno s inhibitorima doba-dekarboksilaze i inhibitorima katekol-O-metiltransferaze. Prvih 3 do 5 godina levodopa je učinkovita, ali kasnije počinje slabiti učinak, te se pojavljuju ˝on˝ i ˝off˝ razdoblja. To su razdoblja karakterizirana iznenadnim gubitkom terapijskog učinka, što uzrokuje zakočenost bolesnika i nastaju simptomi parkinsonizma koji se ne mogu kontrolirati. Razlog vjerojatno leži u daljnjem napredovanju neurodegeneracije dopaminergičkih neurona, koji gube mogućnost pohranjivanja i izlučivanja levodope tj. dopamina. Štetni učinci levodope mogu biti mnogobrojni, a uključuju: Nuspojave vezani uz probavni sustav češće su ako se ne primjenjuju inhibitori periferne dopa-dekarboksilaze, a to su u 80% pacijenata anoreksija, mučninca i povraćanje. Mogu se izbjeći razdjeljivanjem doze, uzimanjem lijeka s hranom i postupnih povećanjem doze. Uzimanje antacida 30 do 60 minuta prije levodope mogu također ublažiti nuspojave. Smatra se da je povraćanje uzrokovano stimulacijom kemoreceptorne okidačke zone u moždanom deblu, gdje ne postoji krvno-moždana barijera. S vremenom se razvija toleranciaj na emetski učinak. U kombinaciji s npr. karbidopom nuspojave vezane uz probavni sustav se pojavljuju u samo 20% pacijenata, a mogu se primjenjivat i više doze. Učinci na kardiovaskularni sustav uključuju pojavu aritmija ( tahiaritmije, ventrikularne ekstrasistole i atrijske fibrilacije ), a objašnjavaju se povećanom sintezom katekolamina na periferiji. Ove nuspojave su rijetke, pa čak i u bolesnika koji kao komorbiditet imaju srčane bolesti. Diskinezije nastaju u 80% bolesnika koji se dugoročno liječe levodopom. Pojavnost simptoma ovisi o dozi, a često se pojavljuje kod vršnih terapijskih doza. Razlog je vjerojatno povećana osjetljivost. Bihevioralni učinci kao što je depresija, anksioznost, agitacije, insomnia, pospanost, konfuzije, deluzije, halucinacije i euforija. Atipični antipsihotici mogu pomoći u suzbijanju ovih nuspojava. Ostale nuspojave koje se mogu pojaviti kod primjene l-dope su akutni glaukom, pozitivan coombsov test, hemoliza, navala vrućice, napad gihta, poremećaj mirisa ili okusa, obojenost sline i urina, prijapizmi, porast razine ureje u krvi ili porast nekih enzima ( transaminaze, alkalne fosfataze ). Piridoksin ( vitamin B6 ) pojačava periferni metabolizam levodope i smanjuju učinkovitost. Ako se primjenjuje sa inhibitorima MAO-A može nastupiti hipertenzivna kriza. Kontraindikacije za primjenu levodope su bolesnici s glaukomom i psihotični bolesnici. Kod bolesnika s peptičnim ulkusom povećava se rizik od krvarenja, a u bolesnika s anamnezom melanoma ili sa sumnjivim kožnim lezijama može aktivirati zloćudni melanom jer je l-dopa prekursor melanina. AGONISTI DOPAMINSKIH RECEPTORA Za razliku od levodope, koja prolazi pretvorbu na periferiji i u središnjem živčanu sustavu, agonisti dopaminskih receptora izravno djeluju na dopaminske receptore. Nemaju toksičnih metabolita i ne natječu se s drugim tvarima za vezna mjesta na transporterima pri apsorpciji i prolasku krvno-moždane barijere. Imaju manje nuspojava i mogu selektivno djelovat na samo jednu vrstu dopaminskog receptora. Među agonistima dopamskih receptora ne ističe se ni jedan lijek kao superiorniji nad drugim, ali postoji individualna razlika kod pacijenata na koji će agonist bolje reagirat. Pokazalo se da rana primjena agonista dopamina smanjuje učestalost motoričkih fluktuacija i diskinezija u kasnijoj fazi parkinsonove bolesti. Dva starija lijeka iz ove skupine, bromokriptin, koji djeluje na D2-receptore, i pergolid, ergot derivat koji djeluje na D1 i D2-receptore, su učinkoviti u kontroli simptoma, ali je njihova uporaba limitirana zbog neželjenih učinaka ( mučnina, povraćanje i somnolencija ). Pergolid uzrokuje i bolesti srčanih zalistaka. Zbog navedenih nuspojava dva gore navedena lijeka su zamijenjena pramipeksolom i ropinirolom, koji se mogu koristiti u monoterapiji ili u politerapiji s levodopom, pri čemu kod pacijenata umanjuju fluktuacije odgovora na levodopu. Pramipeksol pokazuje najveći afinitet za D3-receptore. Brzo se apsorbira i postiže vršne plazmatske koncentracije za 2 sata, a eliminira se uglavnom u neizmijenjenom obliku. Koristi se i kao monoterapija parkinsonove bolesti, a omoguće u politerapiji smanjivanje doze levodope. Pramipeksol ima i neuroprotektivne učinke jer djeluje kao hvatač vodikovog peroksida. Ropinirol je selektivni D2 agonist koji se metabolizira CYP1A2, pa je potrebno obratiti pažnju ako se istovremeno pripisuju lijekovi koji mogu inducirati ili inhibirati taj enzim kako bi se izbjegle nepredvidljive promjene u klirensu ropinirola. Oba lijeka mogu uzrokovati somnolenciju, pojavu halucinacija, a novija istraživanja upućuju na pojavu kompulzivnog ponašanja kao npr. kockanje, prejedanje i seksualni ekscesi. Dodatna loša farmakokinetska karakteristika agonista dopamina je kratko poluvrijeme eliminacije od 6 – 8 sati, što zahtjeva doziranje tri puta dnevno, ali su dostupni formulacije koje se mogu jednom dnevno dozirati. Rotigotin je noviji agonist dopamina koji je dostupan kao transdermalni pripravak. Koristan je kao monoterapija u početnim stadijima parkinsonove bolesti, a navodno omogućuju kontinuiranu stimulaciju. U istraživanjima na staničnim kulturama pokazalo se da bi rotigotin mogao imati i neuroprotektivni učinak jer smanjuje toksični učinak slobodnih radikala nastalih ekscesivnom glutaminergičnom aktivnošću zbog dezinhibicije subtalamičkih jezgara. Kod primjene transdermalnih pripravaka češće su nuspojave na mjestu aplikacije ( crvenilo kože, osip, svrbež, žareći bolovi ) Apomorfin je potentan dopaminski agonist, koji se primjenjuje kao subkutana injekcija s brzom i kompletnom apsorpcijom, a pokazao se djelotvornim u kontroli akinizije u ˝off˝ razdoblju liječenja levodopom kada su pacijenti gotovo nepokretni. Učinak nastupa za 20 minuta, a traje 2 sata. Mučnina je česta i izražena nuspojava, pa se preporučuje premedikacija nekim antiemetikom ( trimetobenzamidom ). Ostale nuspojave mogu biti halucinacije, diskinezije, promjene raspoloženja, disritmije i arterijska hipotenzija. INHIBITORI MONOAMINOKSIDAZE Za liječenje parkinsonizma levodopom bitna je inhibicija monoaminoksidaze-B ( MAO-B ) koja je donekle selektivna za dopamin, dok monoaminoksidaza-A razgrađuje noradrenalin, serotonin i dopamin. MAO-B je rasprostranjena u jetri, trombocitima i mozgu. Nalazi se u serotoninergičnim i histaminergičnim neuronima, a čini se da nije prisutna u dopaminergičnim neuronima. Za razliku od neselektivnih MAO inhibitora, selektivni pokazuju manje perifernih nuspojava. Selegilin je selektivni ireverzibilni inhibitor MAO-B, dok u visokim dozama inhibira i MAO-A. Kao monoterapija ima neznatan učinak, dok u terapiji s levodopom produljuje djelovanje i pojačava učinak levodope. Djeluje tako da sprječava ekstraneuronalnu degradaciju dopamina. Upitno je da li selegelin usporuje progresiju bolesti. U visokim dozama djelotvoran je i protiv depresije i demencije u starijih pacijenata. Ima složen metabolički put putem mikrosomalnih enzima, koji uključuje više različitih metabolita od koji su najvažniji dezmetilselegilin, (-)-metamfetamin i (-)-amfetamin i selegilin-N-oksid. Selegilin ima i neuroprotektivni učinak koji je bifazičnog karaktera jer u nižim dozama djeluje antiapoptotički, dok u višim proapoptotički. Rasagilin je lijek sličan selegilinu koji potentnije inhibira MAO-B i može se rabiti kao simptomatska monoterapija u ranim stadijima parkinsonove bolesti. Dobro se tolerira, poboljšava motoriku u oboljelih od parkinsonove bolesti i smanjuje motoričke komplikacije. Inhibitori MAO ne smiju se rabiti zajedno sa antidepresivnim lijekovima ( SSRI ) zbog opasnosti razvoja serotoninskog sindroma, a također se treba izbjegavati primjena levodopa sa neselektivnim inhibitorima MAO zbog nastupa hipertenzivne krize. INHIBITORI KATEKOL-O-METILTRANSFERAZE Primjenom levodope zajedno sa inhibitorima dopa-dekarboksilaze povećava druge metaboličke putove, kao npr. pretvorba u 3-O-metildopu ( 3-OMD ) putem katekol-O-metiltransferaze. Posljedica je povećanje koncentracije 3-OMD koji se natječe sa vezna mjesta na transporterima u tankom crijevu i na hemato-encefaličnoj barijeri, što dovodi do manjeg dolaske l-dope u središnji živčani sustav i posljedično manjeg željenog učinka lijeka. Povećane koncentracije 3-OMD imaju kao posljedicu i povećanje koncentracije homocisteina jer katekol-O-metiltransferaza za pretvorbu l-dope u 3-OMD koristi Mg2+ i S-adenozilmetionin koji je donor metilne skupine, te iz njega nastaje S-adenozilhomocistein i posljedično homocistein. Poznato je da homocistein inducira vaskularne bolesti i pokazalo se da su učestalije vaskularne bolesti i ishemijske bolesti miokarda u pacijenata liječenih od parkinsonove bolesti. Entakapon i tolkapon selektivni su inhibitori katekol-O-metiltransferaze ( COMT ). Rezultat njihove primjene je produljeno vrijeme djelovanja l-dope zbog smanjena klirensa, a povećane bioraspoloživosti. Oba se lijeka brzo apsorbiraju, vežu se za plazmatske proteine, eliminiraju se pretežito metabolizmom i poluvijek eliminacije iznosi oko 2 sata. Za razliku od entakapona, koji ima uglavnom periferne učinke, tolkapon djeluje i na periferiji i u SŽS-u. Zbog prijavljenih slučaja hepatotoksičnosti kod primjene tolkapona, preporučuje se primjena entakapona. Stalevo je fiksna kombinacija l-dope, karbidope i entakapona u tri jačine. Može se koristiti u bolesnika s motoričkim fluktuacijama. Šteni učinci uključuju pojavu diskinezije, mučnine, konfuzije, proljeva, abdominalnih bolova, ortostatske hipotenzije, poremećaje spavanja i narančastu obojenost urina. AMANTADIN Amantadin je antivirusni lijek koji vjerojatno potencija dopaminergičnu transmisiju. Antagonizira adenozinske A2 - receptore koji mogu inhibirati aktivnost D2 – receptora. Kao ostali mehanizmi djelovanja moguća je inhibicija ponovne pohrane amina putem NAT ili direktno djelovanje na dopaminske receptore. Ima antikolinergička i antiglutaminergička svojstva. Lijek je manje učinkovit od levodope ili bromokriptina i njegov učinak vremenom slabi. Smanjuje tremor i povoljno djeluje na diskinezije uzrokovane levodopom. U pacijenata gdje poremećaj hoda i govora ne reagira na levodopu, amantadin se pokazao kao moguća dobra alternativa. Šteni učinci sliče donekle onima levodope, koji nestaju nakon prekida primjene: motorički nemir, depresija, razdražljivost, nesanica, agitacija, halucinacije i konvulzije teleangiektazije, periferni edemi, glavobolja, zatajenje srca, ortostatska hipotenzija retencija urina probavni poremećaji ( anoreksija, mučnina, abominalni bolovi, opstipacija, suhoća usta ) poremećaji funkcije endotela i razvoj kornealnog edema. ANTAGONISTI MUSKARINSKIH RECEPTORA Primjenom antimuskarinskih lijekova smanjuje se tremor i rigidnost, ali ne djeluju na bradikineziju. Neki od lijekova koji se rabe su benztropin , biperidin, orfenadrin, prociklidin i triheksifenidil. Primjenjuju se kao monoterapija ili u kombinaciji s agonistima dopamina u tremor-dominantnom obliku parkinsonove bolesti. Utječu u manjoj mjeri na rigor i bradikineziju. Započinje se niskom dozom koja se postepeno povećava dok se ne postigne terapijski učinak ili do pojave štetnih učinak ( diskinezije, suhoća usta i ostali antimuskarinski učinci ), koji su izraženiji u osoba starijih od 70 godina, te se kod njih zbog izraženog tremora primjenjuju slabiji antikolinergici ( amitriptilin ). Ne smije se naglo prekinuti liječenje zbog mogućnosti egzacerbacije parkinsonizma. OSTALI LIJEKOVI Benzodiazepini se koriste u malim dozama od 0,5 mg za liječenju anksioznosti koja može pogoršati motoričke funkcije. Atipični antipsihotici primjenjuje se za liječenje halucinacija i drugih psihotičnih manifestacija ( kvetiapin, klozapin ). Za oslabljene kognitivne funkcije može se rabiti rivastigmin ( inhibitor acetil i butiril kolinesteraze, primjenjuje se zajedno s hranom radi sprječavanja mučnine i povraćanja ), memantin ( antidementni lijek koji djeluje na NMDA receptore, 5-HT3 – receptore, nikotinske receptore i D2 - receptore ), donepezil ( reverzibilan i visokopotentan inhibitor kolinesteraze s minimalnim utjecajem na perifernu kolinesterazu; ima najbolji učinak na kognitivne funkcije ) ili galantamin ( selektivni kompetitivni inhibitor acetil-kolinesteraze koji pojačava kolinergičku nikotinsku transmisiju modulacijom nikotinskih receptora ) Antidepresivi i anksiolitici se rabe za terapiju afektivnih poremećaja. NEUROKIRURŠKO LIJEČENJE Kirurgija se primjenjuje kada lijekovi pokazuju slabu učinkovitost ili kada pacijenti više ne podnose liječenje levodopom. Talamotomija, prekid sveza talamičkih neurona, primjenjuje se uglavnom u svrhu smanjivanja tremora. Moguća je i palidotomija koja se sastoji od unilateralnog stereotaktičkog prekidanja sveza globusa palidusa. Koristi se i stimulacija bazalnih ganglija implantacijom elektroda. Sam zahvat se sastoji u postavljanju elektroda u globus palidus, u subtalamičku jezgru ili ako se radi o tremor-dominantnom obliku parkinsonizma i u ventralnu intermedijarnu jezgru talamusa. Najčešće bilateralno smještene elektrode su spojene s pulsnim generatorom smještenog subkutano ispod klavikule ( slično kao i kod ugradnje pacemakera ), koji generira visokofrekventnu elektrostimulaciju. ,Sama progresija bolesti se ne smanjuje ovim zahvatom, iako se smanjuje potreba za lijekovima.
  4. Hormonsko nadomjesno liječenje ( HNL ) znači primjena endogenih hormonskih ili nehormonskih tvari radi umanjivanja simptoma nastalih zbog smanjene razine hormona u krvi. Hormonska terapija je širi pojam koji ne obuhvaća samo suzbijanje simptoma zbog manjka, nego i terapiju različitim lijekovima radi liječenja neke specifične bolesti kao npr. endometrioze ili tumora ovisnog o hormonima. Najčešće se koristi u žena koje imaju izražene simptome u perimenopauzi ili menopauzi, a mogu se koristiti prirodni ili sintetski hormoni. Druge indikacije mogu biti npr. hipogonadizam, osteoporoza, kardiovaskularne bolesti i drugi. Menopauza Menopauza je posljednja menstruacija u životu. Da je riječ o trajnom prestanku menstrualnog ciklusa možemo zaključiti tek retrogradno kada u godinu dana nema više menstrualnog krvarenja. Dob nastupa menopauze je oko 50 godina i genetski je predodređena i ne ovisi o broju ovulacija, broju porođaja, dojenju, amenoreji ili hormonskoj terapiji, dok nastup prve menstruacije, menarha, ovisi o tjelesnoj Peteri i brojnim drugim čimbenicima. U žena koje puše menopauza nastupa prosječno dvije godine ranije. Menopauza može biti: Prijevremena menopauza ( menopausis praecox ) – nastupa prije 40. godine ( u 2-4% slučaja). Kasna menopauza ( menopausis tarda ) – nastupa nakon 55. godine. I rana i kasna menopauza su karakteristične za neke obitelji i nasljedne su. Ijatrogena menopauza – izazvana kirurški, lijekovima, zračenjem ili nekim drugim medicinskim postupkom. Postmenopauza se naziva razdoblje nakon posljednje menstruacije, a dijeli se na ranu postmenopauzu i na kasnu ( nakon 70. godine i naziva se i senij ). Perimenopauza je višegodišnje razdoblje oko menopauze u kojemu dolazi do sve češćih poremećaja menstrualnog ciklusa, krvarenja i vazomotornih tegoba. Počinje 4 do 5 godine prije menopauze ( oko 45. godina ) i obuhvaća prvih pet godina nakon menopauze. Klimakterij je razdoblje u kojemu se postupno gasi funkcija jajnika, a obuhvaća period od kraja reproduktivne dobi, preko perimenopauze do prvih godina postmenopauze. Premenopauza ( tranzicijsko ili prijelazno razdoblje ) počinje već 10 godina prije posljednje menstruacije u životu. Opada reproduktivna sposobnost žene i dolazi do hormonskih promjena ( 8 godina prije menopauze ) i promjena u menstruacijskom ciklusu ( 4 godine prije menopauze ). Prirodni i sintetski estrogeni Glavni prirodni estrogeni su estradiol, estron i estriol. Jedan od najproduktivnijih prirodnih izvora estrogena su odrasli konji ( pastuh ) koji stvaraju veću količinu ovih spojeva od trudnih kobila. Konjski estrogeni nazivaju se ekvilenin i ekvilin. Oni imaju nezasićene A i B – prstene, te se izlučuju u velikim količinama u urinu iz kojeg se mogu izolirati i rabiti u medicinske svrhe. Postoje različite kemijske modifikacije prirodnih estrogena ( sintetski estrogeni ) kojima se povećava djelotvornost nakon oralne primjene. Sintetiziran je i niz spojeva nesteroidne građe koji imaju estrogene učinke ( dienestrol, dietilstilbestrol, benzestrol, heksestrol, mertestrol, klorotrianisem ). Estradiol je najaktivniji endogeni estrogen i ima najviši afinitet za estrogenski receptor, a njegovi metaboliti, estron i estriol, su manje potentni. Oralna primjena estrogena ima veće učinke na jetru i time više utječe na razine nekih plazmatskih proteina ( CBG, SHBG ) i serumskih lipida. Transdermalna primjena izbjegava učinak na jetru omogućuje primjenu manjih doza jednake učinkovitosti. Pozitivni učinci hormonske nadomjesne terapije estrogenima: poboljšavaju kvalitetu života. smanjuju postmenopauzalne simptome i atrofični vaginitis povoljni učinci na kožu ( kolagen, elastičnost, vlažnost, manje bora, koža je deblja i čvršća ). suzbija androgene učinke ( akne, hirzutizam, opadanje kose ). koče gubitak mišićne Petere neizravno preko GH-IGF. utječu na količinu i preraspodjelu Peterti. smanjuju promjene na zglobovima. Smanjuju kardiovaskularni rizik Smanjuju resorpciju kosti Povoljni učinak na lipide ( raste HDL i trigliceridi, a smanjuju razine LDL-a i kolesterola ). Negativni učinci hormonske nadomjesne terapija estrogenima: Povećavaju rizik za razvoj hiperplazije i karcinoma endometrija. Moraju se koristiti zajedno s gestagenima. Povećavaju rizik za karcinom dojke ( vjerojatno tek nakon dugoročne primjene i kod pozitivne obiteljske anamneze ). Povećavaju rizik za tromboembolijske bolesti ( DVT, embolija, moždani udar ) Može se javiti uterino krvarenje Veća učestalost bolesti žučnog mjehura i žučnih vodova U pojedinim slučajevima djeluju negativno na metabolizam lipida Edemi, Petertodinija, abdominalni bolovi i glavobolje Iako se postoji mišljenja da davanje estrogena liječi sve bolesti žena u postmenopauzi, FDA je odobrila nadomjesno liječenje za osteoporozu, vazomotorne simptome postmenopazue i za atrofični vaginitis. Više o estrogenima Prirodni i sintetski gestageni Najvažniji prirodni gestagen je progesteron koji ima značajne hormonske učinke i ujedno je prekursor za sintezu niza drugih steroidnih hormona. Postoje brojne sintetski gestageni koji su modificirani radi bolje oralne bioraspoloživosti. Za gestagene je karakteristično da mogu imati učinke posredovane i drugim receptorima. pa tako medroksiprogesteron acetat, megestrol acetat, noretindron, l-norgestrel imaju androgene učinke, progesteron i gore navedeni antiestrogene učinke, a noretindron, norgestrel i linestrenol anaboličke učinke. Mogu se koristiti intramuskularno i oralno. Trajanje učinka je različit, a može biti od jedan do tri dana ( progesteron, medroksiprogesteron, mgestrol, noretindron, norgestrel ), 8 do 14 dana ( im. hidroksiprogesteron ), pa sve do 4 do 12 tjedana ( injekcije medroksiprogesterona ). Više o gestagenima ( progeteron ) Selektivni modulatori estrogenskih receptora Selektivni modulatori estrogenskih receptora ( SMER ) su raznovrsni kemijski spojevi koji se vežu na estrogenske receptore. Mogu djelovati agonistički i antagonistički na niz organa koji imaju ekspresiju estrogenskih receptora. Svrha ovih lijekova je postići estrogenski učinak u tkivima gdje je to poželjno ( kosti, mozak ), a anti estrogenski učinak u tkivima gdje to nije poželjno ( dojka, endometrij ). Najvažniji lijekovi ove skupine su tamoksifen, toremifen i raloksifen. Tamoksifen i toremifen Tamoksifen je trifeniletilen ( nesteroidni spoj ) s raznim estrogenskim i antiestrogenskim učincima. Općenito, trans- konformacije ima anti-estrogensku aktivnost, dok je cis - konformacije pokazuje estrogensku aktivnost. Primjenjuje se oralno i vršne plazmatske koncentracije postiže za nekoliko sati. Poluvijek eliminacije iznosi 7 do 14 sati i izlučuje se uglavnom jetrom. Primjenjuje se u dozi od 10 do 20 mg dva puta na dan. Tamoksifen inhibira proliferaciju stanica raka dojke i smanjuje veličinu tumora, ali isto tako potiče proliferaciju stanica endometrija, uzrokuje hiperplaziju endometrija i povećava rizik za razvoj karcinoma endometrija. Lijek ima antiresorptivnom učinak na kost, u ljudi i smanjuje ukupni kolesterol, LDL, LPA, ali ne povećava razine HDL-a i triglicerida. Uzrokuje povećanje relativnog rizika od 2 do 3 puta za duboku vensku trombozu i plućnu emboliju i za oko 2 puta povećava rizik za karcinom endometrija. Nuspojave tamoksifena su napadi vrućine, mučnina, povraćanje i druge blaže nuspojave.Toremifen je lijek sličan tamoksifenu sa istim farmakološkim svojstvima i istim indikacijama. Tamoksifen i raloksifen se koriste u palijativnom liječenju i u prevenciji raka dojke. Raloksifen Raloksifen je estrogenski agonist u kostima gdje ima antiresorptivni učinak i smanjuje broj vertebralnih fraktura do 50% . Učinak je ovisan o dozi. Lijek djeluje kao estrogenski agonist na smanjenje ukupnog kolesterola i LDL, ali ne povećava HDL i ne normalizira inhibitora aktivatora-plazminogena-1 ( plasminogen-activator inhibitor-1 ) kod žena u postmenopauzi. Važna prednost raloksifena nad tamoksifenom je ta da ne uzrokuje proliferaciju ili hiperplaziju endometrija. Ima antiproliferativni učinka na estrogen receptor-pozitivne tumore dojke, te značajno smanjuje rizik za nastanak ER-pozitivnih tumora dojke, ali ne i ER-negativne tumore dojke. Nema utjecaja na vazomotorne simptome u perimenopauzi i postmenopauzi. Nuspojave su slične onima tamoksifena. Raloksifen se brzo apsorbira nakon oralne primjene i ima apsolutnu bioraspoloživosti od 2%. Ima puluvijek eliminacije od 28 sati, a ponajprije se odstrani stolicom nakon glukuronidacije u jetri. Ne podliježe značajnoj biotransformaciji putem CYP enzima. Ima velik volumen distribucije. Koristi se za prevenciju i liječenje osteoporoze, a u nekim zemljama i kao kemoprofilaksa za karcinome dojke u visokorizičnih žena. Antagonisti estrogena i progesterona Klomifen je stariji parcijalni agonist estrogenskih receptora sa slabim estrogenim djelovanjem. Djeluje i kao kompetitivni inhibitor estrogenskih receptora. Dobro se apsorbira nakon oralne primjene. Poluvijek eliminacije je 5 do 7 dana i izlučuje se primarno urinom. Vezan je u većoj količini za plazmatske proteine, podliježe enterohepatičnoj cirkulaciji i raspodjeljuje se u Peterno tkivo. U ljudi potiče lučenje gonadotropina inhibicijom estradiolske negativne povratne sprege, što uzrokuje nagli skok gonadotropina. Raste amplituda lučenja FSH i LH, ali ne njihova frekvencija. Stimulira ovulaciju u žena s oligomenorejom ili amenorejom i poremećenom funkcijom jajnika. Obično se jednim terapijskim ciklusom potakne ovulacija i nastavlja se dok ne nastupi trudnoća. Primjenjuje se 100 mg/dan kroz pet dana. Fulvestrant ( Faslodex ) je pravi antagonist estrogenskih receptora. Djelotvorniji je od parcijalnih agonista i koristan je u žena koje su postale rezistentne na tamoksifen. Daje se kao intramuskularne injekcije jednom mjesečno. Danazol je izoksazolilni derivat etisterona sa slabim gestagenim, androgenim i glukokortikoidnim učincima. Koristi se za supresiju funkcije jajnika. Inhibira nagli skok LH i FSH u sredini ciklusa, ali ne smanjuje značajno bazalnu vrijednost LH i FSH u zdravih žena. Koristi se za liječenje endometrioze, fibrocističkih bolesti dojke i za hematološke i alergijske poremećaje. Inhibitori aromataze inhibiraju enzim koji je potreban za pretvorbu androgena u estrogene, a to su anastrozol, letrozol, eksemestan ( ima steroidnu građu i ireverzibilno inhibira aromatazu ) i fadrazol.
  5. U današnje vrijeme hitna kontracepcija zauzima važno mjestu u medicini i bilježi se postepeni porast uporabe ove metode. Postkoitalna ili hitna kontracepcija je jednostavna, pouzdana i učinkovita metoda za sprječavanje neželjene trudnoće nakon spolnog odnosa. Važno je prije uporabe biti dobro upoznat sa svim mogućim nuspojavama i savjetovati se s liječnikom. Trudnoću je moguće spriječiti nakon spolnog odnosa primjenom estrogena, gestagena ili njihove kombinacije ( kontracepcija ˝jutro nakon˝ ili ˝tableta za dan nakon˝ ). Također se primjenjuju i antiprogesteronski preparati mifepriston ili čak postkoitalna insercija unutarmaterničkog uloška. Postoje posebno registrirana pakiranja za ovu primjenu od dvije ili četiri tablete, a ako nisu dostupni koriste se obični kombinirani jednofazni pripravi ili sami gestageni. Ako se primjeni unutar 72 sata, postiže se djelotvornost u 99% slučaja. Pojedina istraživanja ukazuju da je hitna kontracepcija učinkovita i do pet dana nakon odnosa. Hormoni se primjenjuju zajedno s antiemeticima jer je u 40 do 50% slučaja prisutna mučnina i u 20% slučaja povraćanje, a od ostalih nuspojava moguća je glavobolja, omaglica, napetost u dojkama, grčevi u trbuhu i nogama. Dostupni pripravci Dugo vremena u Hrvatskoj nije postojala službeno registrirana hitna kontracepcijska pilula. Desetak godina nakon uvođenja u europskim zemljama, 2010. stiže i u Hrvatsku. Prva tableta je bila 1.500 mg levonorgestrela. Ubrzo nakon uvođenja prve tablete na tržište dolazi i tableta 30 mg ulpristala. Za oba lijeka je Hrvatskoj potrebna liječnička uputnica, dok je u nekim zemljama levonorgestrel dostuan i bez uputnice ( ˝over the counter˝, OTC ). U nekim zemljama se koristi i hitna kontracepcija kombiniranim pripravcima koji sadrže etinil estradiol i levonorgestrel ili norgestrel. Ta metoda se često naziva Yuzpe režim. To je najstarija metoda opisana još 1974. godine. Mifepriston je 19-norsteroid koji se čvrsto veže za progesteronske receptore i inhibira aktivnost progesterona. U 80% žena ima luteolitički učinak. Djeluje i kao antagonist glukokortikoidnih receptora. Ovaj lijek nije dostupan u Hrvatskoj za hitnu kontracepciju. U visokim dozama ( 200 do 600 mg ) dovodi do abortusa u ranoj trudnoći Ulpristal acetat je lijek strukturno sličan mifepristonu i spada u selektivne modulatore progesteronskih receptora. Derivat je 19-norprogesterona i djeluje kao parcijalni agonist progesteronskih receptora. Za razliku od mifepristona, urlistat ima slaba glukokortikoidna svojstva. Moguće je koristiti i intrauterine uloške za hitnu kontracepciju. Najčešće imaju oblik slova T i sadrže bakar ( 200 – 300 mm2 ) koji se otpušta postepeno. Bakar je nanesen u obliku okomite žice na okomiti krak uloška ili u obliku pojedinih obloga na vodoravnom kraku uloška. Smatraju se najučinkovitijim metodama za postkoitalnu kontracepciju koja je djelotvorna unutar 5 dana. Mehanizam djelovanja Točan mehanizam djelovanja navedenih pripravaka nije u potpunosti poznat. Fertilni prozor ( ˝fertile window ) ili interval u kojemu je moguća oplodnja kreće se od pet dana prije ovulacije, koliko traje život spermija u ženskom genitalnom traktu, do jednog dana nakon ovulacije ( LH val ) kada jajna stanica brzo degenerira u koliko nije oplođena. Lijekovi za hitnu kontracepciju djeluju tako da sprječavaju ovulaciju, ako su uzeti prije LH vala, ili da ometaju fertilizaciju ili implantaciju oplođene jajne stanice u maternicu. Bakreni intrauterini ulošci su najučinkovitiji oblik postkoitalne hitne kontracepcije, a mogu se koristiti do 5 dana nakon nezaštićenog spolnog odnosa bez promjene u učinkovitosti. Mehanizam djelovanja najviše je usmjeren na ometanje fertilizacije. Bakar djeluje toksično za oba jajnika i spermije. Uložak djeluje kao strano tijelo koje izaziva kronični upalni odgovor i dovodi do oslobađanja citokina i integrina, koje imaju spermicidni učinak i sprječavaju implantaciju oplođene jajne stanice. Ulošci mogu biti implantirani do 12 godine, te tako neprestano djeluju kao postkoitalna kontracepcija. Levonorgestrel (LNG) svoj učinak postiže sprječavanjem ovulacije putem inhibicije lučenja luteinizacijskog hormona i tako nema potrebnog LH vala iz adenohipofize koji dovodi do ovulacije. Da bi lijek bio djelotvoran on mora biti primijenjen prije LH vala, pa se stoga može zaključiti da bi levonorgestrel bio manje učinkovit ako se daje neposredno prije ovulacije ili ako je ona već nastupila. Jedno istraživanje je pokazalo da LNG povećava količinu glikodelina u tijelu koji teoretski može spriječiti oplodnju, ako je već ovulacija nastupila. LNG nema veći utjecaj na žuto tijelo. Ulipristal acetat (UPA), selektivni modulator progesteronskih receptora, djeluje tako da sprječava ili odgađa ovulaciju. Pod njegovim utjecajem se ovulacija odgađa za pet dana, a u međuvremenu spermiji umru jer je njihov životni vijek upravo oko pet dana. Kao i levonorgestrel, i ulpristal bi se trebao primijeniti prije ovulacije, ali za razliku od levonorgestrela, on može djelovati i ako je već došlo do LH vala. Pokazalo se da smanjuje razinu LH u plazmi i produljuje trajanje menstrualnog ciklusa, a moguće i da ima učinke na endometrij ( antiproliferativne ). Ulrpistal je najučinkovitija tableta za postkoitalnu kontracepciju. Mifepriston je također jedna od opcija za hitnu kontracepciju unutar 120 sati. Koriste se doze od 10 do 50 mg. Mehanizam djelovanja je uglavnom vezan uz razdoblje prije oplodnje. Za vrijeme folikularne faze odgađa povećanje lučenja estrogena, LH i odgađa ovulaciju. Potiskuje razvoj endometrija i folikula. Sprječava i implantaciju inhibiranjem razvoja endometrija i blokiranjem ekspresije receptora na endometriju. U višim dozama djeluje kao abortivno sredstvo. Yuzpe metoda koristi kombinaciju estrogena i progestina. Inhibira ili odgađa ovulaciju, a prema nekim istraživanja djeluje i na luteinske funkcije i endometrij. Moguće da smanjuje razine spolnih hormona, inhibira fertilizaciju i mijenja sluznicu cerviksa. Način uzimanja i doziranje Svakoj ženi koja je imala nezaštićeni spolni odnos u zadnjih 120 sati ( 5 dana ) trena propisati hitnu kontracepciju. Način uzimanja i doza ovisi o metodi koja se odabere i o sastojcima samog lijeka. Jedan sat prije početka hitne kontracepcije se preporučuje uzimanje nekog antiemetika. Kombinirani jednofazni preparati se rabe u ukupnoj dozi od 0,5 mg levonorgestrela ( ili 1,0 mg norgestrela ) zajedno sa 100 μg etinil estradiola. Polovica te doze se uzima što ranije, a druga polovica 12 sati nakon prve. Pakiranja često ne sadrže jednu tabletu u navedenoj dozi, pa je potrebno uzeti više tableta ( 2-5 ). Samo levonorgestrel tableta uzima se u dozi od 1,5 mg ( 1500 μg ) i to 0,75 mg odmah, a druga polovica nakon 12 sati. Prema nekim istraživanja se pokazalo da je jednako učinkovito uzeti odmah 1,5 mg, a ne dijeliti u dvije doze. Davanje COX-2 inhibitora, meloksikama, u dozi od 15 mg dovelo je do povećanog učinka kontracepcije. U hrvatskoj se koristi levonorgestrel pod nazivom escapelle. Mifepriston se koristi kao abortivno sredstvo u ranoj trudnoći ( unutar 49 dana od zadnje menstruacije ) u visokim dozama ( 200 – 600 mg, najčešće 600 mg ), zatim nakon 48 sati se daje 400 μg misoprostola ( PGE1 analog ) per os. Negdje se opisuje uzimanje nižih doza od 10 do 50 mg unutar 5 dana od nezaštićenog spolnog odnosa. Ulpristal acetat se uzima u dozi od 30 mg do 5 dana nakon spolnog odnosa. Više o hormonalnoj kontracepciji ( oralni kontraceptivi )
  6. Farmakologija prostaglandina

    Dva najvažnija prostaglandina u trudnoći su prostaglandin E2 i F2α. koji su vrlo učinkoviti u izazivanju trudova i dozrijevanja cerviksa. Glavni izvor prostaglandina u porođaju su amnijska tekućina i plodovi ovoji ( amnij i korion ). PGE2 djeluje na otapanje kolagena u cerviksu, povećava koncentraciju glikozaminoglikana i povećava aktivnost fibroblasta, što sve dovodi do povećanja postotka vode u cerviksu i do njegovog omekšavanja. Važno svojstvo PGE2 je indukcija stvaranja međustaničnih mostova između miocita ( gap junctions ) građenih od proteina koneksina i indukcija ekspresije oksitocinskih receptora. Stvaranje mostića između miocita omogućuje gotovo trenutačno širenje depolarizirajućeg vala iz rogova uterusa ( pacemaker ) prema ostalim dijelovima. Tako nastaje koordinirana kontrakcija uterusa. PGE2 ima jači učinak na vlakna gornjeg dijela miometrija, dok je donji dio gotovo neosjetljiv. Sintezu PGE2 može potaknuti i PAF ( čimbenik aktivacije trombocita ) koji je dokazan u amnijskom tkivu. PAF potiče i sintezu IL-8 koji privlači neutrofile i dovodi do proizvodnje kolagenaza i elastaza koje omekšavaju cerviks. U korionu produkciju prostaglandina regulira lipokortin 1 i 2 koji inhibira fosfolipazu A2 i C. Epidermalni čimbenik rasta ( EGF ) inhibira lipokortin i povećava sintezu prostaglandina u korionu. Regulacija i nadzor nad sintezom i metabolizmom prostaglandina Prostaglandin dehidrogenaza ( PGDH ) je katabolički enzim za razgradnju prostaglandina koji spada u skupinu oskidoreduktaza i za svoju aktivnost zahtjeva NAD+. Nalazi se u korionu i na taj način fetalno tkivo djeluje kao barijera između amnija u kojem se prostaglandini sintetiziraju s jedne strane i decidue i miometrija s majčine strane. PGDH je važan enzim koji regulira raspoloživost prostaglandina iz amnija prema uterusu. Smatra se da manjak ekspresije PGDH može uzrokovati idiopatske prijevremene porođaje. Infekcije mogu razoriti trofoblastne stanice u korionu i tako umanjiti aktivnost PGDH i uzrokovati prijevremeni porođaj. Glukokortikoidi izazivaju porast sekrecije prostaglandina zbog povećane ekspresije COX-2 enzima. Glukokortikodii smanjuju koncentracije prostaglandina, a povećavaju estrogena, a upravo porast estrogena može biti važan za povećanu sintezu prostaglandina. Pred kraj trudnoće bilježi se i pad CRH-a vezanog za plazmatske proteine ( CRH-BP ), dok je u krvi pupkovine obratna situacija. Lokalno proizveden progesteron odgovoran je za održavanje aktivnosti PGDH. Kada je infekcija uzrok prijevremenog porođaja uvijek se nađu povišene razine interleukina u amnijskoj tekućini, te se smatra da IL uzrokuje povećanu sintezu prostaglandina. Farmakologija prostaglandina Prostaglandini PGE2 i PGF2α imaju ulogu u ovulaciji, luteolizi i fertilizaciji. PGF2α produkt je enzima COX-1 koji uzrokuje luteolizu. Pobačaj se može inducirati visokim dozama prostaglandina E i F ( imaju snažno djelovanja slično oskitocinu ) u bilo kojoj vazi trudnoće. Njihovom primjenom dolazi do kontrakcije maternice. Otvaraju ušće maternice i omekšavaju ga povećavajući sadržaj proteoglikana i mijenjajući biofizička svojstva kolagena. Dinoproston je sintetski pripravak PGE2 koji se primjenjuje vaginalno kao oksitocik. Odobren je za indukciju pobačaja u drugom trimestru, za nedovršeni pobačaj, za benignu molu hidatidozu, te za omekšavanje ušća maternice kod indukcije porođaja blizu termina. Mehanizam djelovanja je istovjetan učincima prostaglandinu E2. Primjenjuje se za: Za indukciju porođaja može se rabiti kao gel ( 0,5 mg ) ili kao pripravak s produljenim otpuštanjem ( 10 mg ) koji oslobađa PGE2 in vivo brzinom 0,3 mg/h tijekom 12 sati. Prednost drugog načina primjene je manja učestalost gastrointestinalnih smetnji. Za indukciju pobačaja koristi se doza od 20 mg u obliku vaginalete svakih 3-5 sati ( ovisno o dogovoru maternice ). Pobačaj nastupa za 17 sati, ali je često nepotpun, te su potrebne dodatne mjere za dovršenje abortusa. Za omekšavanje ušća maternice koristi se jednokratna vaginaleta koja sadržava 10 mg PGE2 ili vaginalni gel sa 0,5 mg PGE2 svakih 6 sati. Osim prostaglandina, za omekšavanje i dilataciju cerviksa koriste se balonski kateteri i higroskopski dilatatori ( dobivaju iz algi laminaria digitata ili laminaria japonica, a mogu se korsiti i sintetski od polivinil alkohola koji su impregnirani sa 450 mg magnezijevog sulfata ). Analog prostaglandina F2α karboprost trometamin ( 15-metil.PGF2 α ) rabi se za indukciju pobačaja u drugom trimestru, te za kontrolu postpartalnog krvarenja koje ne odgovara na uobičajene načine liječenja. Uspješnost mu je oko 80%. Daje se jednokratno u dozi od 250 μg u intramuskularnoj injekciji, a može se po potrebi ponoviti davanje. Nuspojave su mučnina, povraćanje i proljev ( zbog podražaja glatkih mišića probavnog sustava ), prolazna bronhokonstrikcija i povišena tjelesna temperatura. Misoprostol je analog prostaglandina E1 koji se daje u dozi od 100 do 200 μg kao tableta, vaginalni gel ili rektalno. Vaginalno se daje u odijeljene doze od 25 μg svakih 4 do 6 sati. Kontraindikacije i nuspojave Prostaglandini se ne bi trebali rabiti u žena koje boluju od astme, glaukoma, koronarne srčane bolesti ili su preboljele infarkt miokarda. Relativne kontraindikacije su nerazriješena vaginalna krvarenja, korioamnionitis, ruptura membrana i prijašnji carski rezovi. Nuspojave za analoge prostaglandina E1 i E2 su slične, a uključuju usporavanje srčane frekvencije fetusa, fetalni distres, uterini hipertonicitet, mučnina, povraćanje, vrućica i peripartalne infekcije. Novija istraživanja su pokazala da zapravo nema značajne razlike u pojavnosti nuspojava u kontrolnoj skupini žena i u skupini žena liječenih s prostaglandinima.
  7. Metabolički hormoni štitnjače

    Ovo je tekst o fiziologiji štitnjače. Anatomija štitnjače obrađena je u posebnom tekstu. Štitnjača je parni organ smješten ispod grkljana i s obiju strana dušnika. Parenhimatozna je žlijezda građena od folikula obloženih kubičnim epitelom i ispunjeni su koloidom, koji sadržava glikoprotein tireoglobulin. Prokrvljenost štitnjače je četiri puta veća od njene Petere. Pod utjecajem tireotropina (TSH) iz adenohipofize luči tiroksin i trijodtironin (T3 i T4), koji povećavaju bazalni metabolizam štitnjače za 60-100%, iskorištavanje hranjivih tvari, povećavaju sintezu proteina i njihovo iskorištavanje i potiču umne procese, a njihovom odsutnošću se smanjuje bazalni metabolizam za 40-50%. Parafolikularne ili C-stanice štitnjače stvaraju još i hormon kalcitonin. Oko 93% hormona štitnjače čini T4, a 7% T3. T4 (oko 50%) se u perifernim tkivima pretvara u T3 sporim dejodiranjem i ima četiri puta slabije djelovanje od tiroksina, ali je prisutan u većim količinama. Stvaranje i izlučivanje hormona štitnjače Tjedno je potrebno 1 mg ili godišnje 50 mg joda u obliku jodida, koji se apsorbira u probavnom sustavu. Glavnina se izluči bubrezima, a jedna petina se prenosi do štitnjače. Na+/K+ATP-azna crpka na bazolateralnoj strani kubičnih epitelnih stanica prenose K+ ione u stanicu, a izbacuju Na+ ione, te tako stvaraju ionski gradijent za simporter natrija i jodida (NIS), koji aktivnim kotransportom prenosi 1 jodidni ion i 2 natrijeva iona u stanicu kroz bazolateralnu membranu. Jodidna crpke procesom ˝hvatanja jodida˝ može njegovu koncentraciju u stanici povećati na 30-250 puta veću koncentraciju nego u krvi. Na apikalnoj strani pendrin kontratransportom izbacuje jodid u koloid i unosi u stanicu Cl-ione. Također se tireoglobulin luči u koloid. Stanice štitnjače imaju obilježja žljezdanih stanica za stvaranje proteina. ER i GA stvaraju i izlučuju tireoglobulin koji se sastoji od 70 aminokiselina tirozina i upravo ta aminokiselina služi kao supstrat za udruživanje s jodom. T3 i T4 nastali od tirozina ostaju vezani uz tireoglobulin i pospremljeni u koloid. Peroksidaza s vodikovim peroksidom na apikalnoj strani pretvaraju jodid u oksidirani oblik, nascentni jod (I ili I3-), koji se mogu vezati za tirozin točno kada tireoglobulin na apikalnoj strani napušta stanicu i ulazi u koloid. Vezanje jodida na tireoglobulin (jedna šestina tirozinskih aminokiselina) naziva se organifikacija joda i ubrzano je enzimom peroksidazom. T4 nastaje spajanjem dva dijodtirozina, T3 spajanjem monojodtirozina i dijodtirozina, a RT3 nema funkcionalnog značenja. U koloid se pružaju izdanci nalik pseudopodija koji prihvaćaju tireoglobulin i pinocitozom ga uvlače u stanicu gdje se spaja s lizosomima u probavni mjehurić. Proteaze oslobađaju T3 i T4 od tireoglobulina i difundiraju kroz bazolateralnu membranu u krv. Također se oslobađaju i monojodtirozin i dijodtirozin od kojih se oslobađa jod enzimom dejodaza i ponovno upotrjebljava za novi proces organifikacije tireoglobulina. Ušavši u krv T3 i T4 vežu se za proteine i to uglavnom za globulin, a nešto manje za prealbumin i albumin. Zbog velikog afiniteta tih proteina za hormone štitnjače oni se vrlo sporo otpuštaju u stanice. Vrijeme potrebno za otpuštanje polovice T4 je šest dana, a polovice T3 jedan dan. I u samim stanicama se ponovno vežu za proteine, pri čemu se tiroksin veže jače. Zbog plazmatskog i staničnog vezanja za proteine ti hormoni imaju veliko vrijeme latencije i produljeno djelovanje. Djelovanje hormona štitnjače Hormoni štitnjače utječu na transkripciju gena i posljedičnu sintezu enzima i raznih proteina, a opći utjecaj je povećanje funkcionalne aktivnosti u tijelu. Hormonu T4 se uklanja jedan jod i postaje T3. Unutarstanični receptori imaju veliki afinitet upravo za T3 i taj hormon čini 90% hormona vezanog za receptor. Receptori se nalazi na odsječku DNA ili u samoj blizini. Hormoni stvaraju heterodimere s receptorom za retinoid X (RXR) i vežu se za tireoidni regulacijski element na DNA. Vezanjem započinje transkripcija, stvaranje mRNA, odlazak na ribosome i sintezi proteina. Uglavnom su to enzimi koji potiču sintezu samo određenih proteina (povećanje sinteze i do 6 puta), dok se sinteze nekih poveća samo neznatno. Hormoni štitnjače imaju dokazano i negensko djelovanje jer se neki učinci manifestiraju unutar nekoliko minuta i na njih ne utječu blokatori transkripcije. Mjesto djelovanja su membrana, citoplazma i neki organeli (mitohondriji), a neki organi negenskog djelovanja su srce, hipofiza i masno tkivo gdje sudjeluju u regulaciji ionskih kanala i oksidacijskoj fosforilaciji preko cAMP ili signalne kaskade protein kineze. Hormoni štitnjače povećavaju broj i membransku površinu mitohondrija u svim stanicama (što vodi do većeg stvaranje ATP-a i priskrbe energije za stanične funkcije), što uzrokuje povećanu staničnu funkciju ili povećana funkcija uzrokuje povećanje mitohondrija. Također povećavaju aktivnost Na/K-ATPazne crpke, a taj proces troši energiju i povećava stvaranje topline povećan intenzitet metabolizma. Djeluju na rast u djece i razvoj mozga u fetusa, pa tako kod hipotireoze djeca zaostaju u rastu u mentalno su zaostala, a kod hipertireoze rast završi ranije (epifize se zatvaraju ranije) i u odrasloj dobi visina je niža. Pospješuju metabolizam ugljikohidrata, ubrzavaju ulazak glukoze u stanicu, pospješuju glikolizu, glukoneogenezu, apsorpciju ugljikohidrata u probavnom sustavu i pojačavaju lučenje inzulina. Također pospješuju metabolizam Peterti, smanjuju se masne zalihe (mobilizacija lipida), raste koncentracija masnih kiselina u plazmi i raste oksidacija masnih kiselina, ali smanjenje se kolesterol, fosfolipidi i trigliceridi u plazmi. Uzrok utjecaja na kolesterol je povećanje broja receptora za LDL u jetri i ujedno povećano izlučivanje kolesterola putem žuči i fecesa. Smanjeno izlučivanje hormona povećava razinu kolesterola, fosfoglicerida i triglicerida i nakuplja se Petert u jetri. Često zbog povećanog lučenja hormona štitnjače nastane i manjak vitamina jer su oni potrebni u mnogim staničnim procesima. Utjecaj hormona štitnjače je slijedeći: Povećan protok i srčani minutni volumen jer se otpušta više proizvoda metabolizma i troši više kisika, dolazi do vazodilatacije. Protok se izrazito poveća kroz kožu; Povećana frekvencija srca zbog povećanog SMV-a ili izravnim učinkom hormona na srce važan je klinički pokazatelj; Povećana snaga srčane kontrakcije zbog povećane enzimske aktivnosti, kao što se slično događa pri vrućici i mišićnoj aktivnosti. U malim povećanjima hormona poveća se snaga, a u većim količinama srčana snaga slabi; Povećan tlak pulsa zbog povećanog protoka, a srednji arterijski tlak ostaje nepromijenjen. Sistolički tlak raste za 1,5-2,0 kPa, a dijastolički pada za istu vrijednost; Povećana frekvencija i dubina disanja zbog veće potrošnje O2 i stvaranja CO2; Povećana pokretljivost probavnog sustava i povećano lučenje probavnih sokova što vodi do proljeva, dok smanjeno lučenje u hipotireozi vodi do opstipacije; Podražajni učinak na središnji živčani sustav, ubrzane su mentalne funkcije i nekad disocirane, nervoza, neurotski poremećaji, anksioznost, zabrinutost i paranoja; Mišići postaju snažniji u malim povećanjima hormona, a u većima zbog katabolizma proteina postaju slabi. Kod hipotireoze postaju tromi i usporena je relaksacija. Fini mišićni tremor frekvencije 10-15/min zbog povećane podražljivost sinapsi u dijelovima kralježničke moždine koja nadzire mišićni tonus. Umor i loše spavanje zbog podražljiovsti. U hipotireozi umor i spavanje do 12-14h/dan. povećan metabolizam glukoze,lučenje inzulina raste povećan metabolizam kostiju, što vodi do većeg lučenja parathormona (PTH); inaktivacija glukokortikoida u jetri, s posljedičnim stvaranjem ACTH povećano lučenje hormona štitnjače uzrokuje poremećaje i u spolnom sustavu - impotencija, smanjen libido, smanjeno menstruacijsko krvarenje (oligomenoreja) i amenoreja, dok smanjeno lučenje uzrokuje i smanjen libido, prekomjerne menstruacije i učestalo krvarenje (menoragija i polimenoreja), neredovite ili izostanak menstruacije (amenoreju). Mehanizmi kontrole lučenja hormona štitnjače Glikoprotein TSH djeluje na štitnjaču povećavajući proteolizu tireoglobulina i smanjenje folikularne tvari unutar 30 minuta. Ostale promjene nastupaju nakon nekoliko sati ili dana, a to je povećanje rada jodidne crpke i hvatanje joda, povećano jodiranje tirozina, povećanje volumena i sekrecijske funkcije djelatnosti, povećanje broja stanice i promjena folikularnog epitela iz kubičnog u cilindrični. TRH je tripeptid (piroglutamil-histidil-prolinamid) koji se stvara u hipotalamusu i izlučuje u eminenciji medijani i portalnim krvotokom dospijeva u adenohipofizu gdje se otpušta TSH. Izlaganje hladnoći utječe na hipotalamički centar za regulaciju temperature, te se povećava stvaranje TRH, TSH i hormona štitnjače. Uzbuđenje i tjeskoba imaju suprotan učinak. Povećanjem koncentracije hormona štitnjače za 1,75 puta, lučenje TSH smanjuje se gotovo na ništicu (mehanizam negativne povratne sprege). Tiocijanatni, perklorni i nitratni ioni inhibiraju jodidnu crpku, a propiltiouracil, metimazol i karbimazol (sva tri lijekovi za stanje hipertireoze) koče peroksidazu i spajanje molekula tirozina. U oba slučaja raste TSH, štitnjača se povećava (gušavost) i smanjuje se stvaranje njezinih hormona, ali nije blokirano stvaranje tireoglobulina, koji može povratnom spregom djelovati na stvaranje TSH. Kada se jodid u krvi nalazi u velikim koncentracijama aktivnost štitnjače se smanjuje (samo na nekoliko tjedana) i dolazi do smanjenje veličine štitnjače, što se primjenjuje prije kirurških zahvata. Smanjeno je hvatanje jodida, jodiranje tirozina i endocitotsko uvlačenje folikularnog koloida. ODREĐIVANJE HORMONA ŠITNJAČE I KLINIČKE ZNAČAJKE Kao skrining tj. probir poremećaja štitnjače preporučuje se inicijalno određivanje TSH. Ovisno o tome da li je TSH povišen ili snižen, određuju se daljnje pretrage hormona. Kod povišenih vrijednosti TSH je hipotireoza suspektna, te se preporučuje određivanje T4, slobodnog T4 ( fT4 ) i protutijela na sastavnice štitnjače. Od protutijela kod sumnje na hipotireozu određuje se anti-tiroglobulinska protutijela ( anti-TG ) i protutijela na peroksidazu ( anti-TPO ). Kod smanjenih vrijednosti TSH je hipertiroza suspektna, te se dalje određuje T3 ili fT3 i T4 ili fT4 uz određivanje protutijela na tiroidne receptore ( TrAB ). U slučaju palpabilnog čvora u području štitnjače ili vrata moguće je određivanje tumorskog markera, kalcitonin, te ordiniranje daljnjih pretraga za obradu čvora ( ultrazvuk štitnjače, citološka punkcija, scintigrafija ). Što se patologije tiče, uzmite u obzir da hipertireoza i hipotireoza jesu klinička stanja, ali nisu bolesti per se. One su samo posljedica podležećeg patološkog procesa, bilo u samoj štitnjači, hipofizi ili primjerice uzrokovani jatrogenim hormonom štitnjače. Detaljniji pregled hipertireoze i hipotireoze pogledajte u našim patološkim kategorijama.
  8. Antiepileptici

    Približno 1% svjetske populacije boluje od epilepsija. U 80% slučaja se farmakoterapijom bolest dovodi pod kontrolu, ali u jednom dijelu oboljelih postoje nekontrolirani napadaji epilepsije unatoč uzimanju lijekova. Sama bolest je skup simptoma karakterizirani ponavljajućim napadajima ( konvulzijama ). Napadaji su epizode moždane disfunkcije limitiranog trajanja koji nastaju kao posljedica električnog izbijanja iz moždanih neurona. Uzroci napadaja mogu biti brojni, uključujući infekcije, traume, ciste, vaskularni poremećaji, neoplazme i promjene u moždanog tkivu ( displazija, skleroza, zaostali ožiljci i gliozne promjene ). Često je uzrok napadaja neprepoznat. Postoji obiteljska sklonost pojavljivanja, pa ne treba zanemariti genske čimbenike koji se nasljeđuju autosomno dominantno.Napadaji često započinju lokalizirano na jednoj strani hemisfere, te se mogu proširiti na drugu hemisferu, što se onda naziva sekudnarno generalizirani napadaj. Epilepsija se uglavnom liječi medikamentozno, no u manjem broju slučaja indicirana je neurokirurška operacija u koliko se bolest ne može dovesti pod kontrolu lijekovima ili ako je na slikovnim prikazima mozga vidljiva lokalizirana promjena iz koje započinje izbijanje električnih impulsa, što se potvrđuje detaljnim EEG pretragama. Pacijenti koji se liječe od epilepsije moraju uzimati lijekove godinama, a ponekad i doživotno. Zbog te činjenice nuspojave su česte i neizbježne, te se zbog toga razvija sve veći broj lijekova sa sve manje nuspojava. KEMIJSKA SVOJSTVA Do 1990. godine bilo je proizvedeno 13 antiepileptika, koji su se mogli svrstati u pet vrlo srodnih skupina ( heterociklički prsten sa mnogo supstituenata ), a to su barbiturati, hidantoini, oksazolindindioni, sukcinimidi i derivati acetiluree. Već vrlo male promjene u njihovoj strukturi znatno mijenjaju mehanizam djelovanja i klinička svojstva. Neki stariji ( karbamazepin, valproatna kiselina, benzodiazepini ) i noviji lijekovi (felbamat, gabapentin, lakozamid, lamotrigin, levetiracetam, topiramat itd. ) strukturno su vrlo različiti. FARMAKOKINETIKA Antiepileptici pokazuju sličnosti u farmakokinetskim svojstvima. Uglavnom se uzimaju oralnim putem i da bi djelovali svi moraju dospjeti u središnji živčani sustav tj. moraju proći hemato-encefaličnu barijeru. Slabo su topljivi u vodi, a apsorpcija im je dobra ( 80 – 100% dospijeva u cirkulaciju ). Ne vežu se u većoj mjeri za plazmatske proteine, osim fenitoina i valproata. Primarni lijek i njihovi metaboliti se metaboliziraju u jetri i imaju nizak ekstrakcijski omjer. Dobro se raspodjeljuju u tkiva i imaju spor klirens, pa im je vrijeme djelovanja dugo. Neki lijekovi su i induktori CYP450 enzima u jetri, te je zbog toga potreban i veći oprez pri terapiji, no često ne utječu na vlastiti metabolizam nego mijenjaju plazmatske koncentracije drugih lijekova koji su paralelno u primjeni. Lijekovi s produljenim otpuštanjem imaju prednost u izboru za terapiju. MEHANIZAM DJELOVANJA Cilj antiepileptičkih lijekova je suzbijanje abnormalnih neuronalnih električnih izbijanja, pri čemu ne djeluju na uzrok napadaja, nego je njihova uloga simptomatsko liječenje. Tri glavna mehanizma djelovanja nameću se kao najvažniji za sve lijekove iz ove skupine: Povećanje GABA aktivnosti Neki lijekovi ireverzibilno inhibiraju enzim GABA-transaminazu u astrocitima koji je odgovoran za inaktivaciju GABA-e ( Vigabatrin ), dok drugi djeluju tako da inhibiraju ponovnu pohranu GABA-e u glialnim stanicama povećavajući ekstracelularnu koncentraciju tog spoja ( tiagabin ). Fenobarbiturati i benzodiazepini djeluju na GABAA receptore tako da poveća otvaranje tih kloridnih kanala. Inhibicija funkcije natrijevih kanala Veliki broj antiepileptika utječe na membranski ekscitabilnost preko voltažnih natrijevih kanala koji su bitni u stvaranju akcijskog potencijala. Njihovo blokiranje pokazuje tzv. ovisnost o uporabi, što znači da lijek ima jaču blokadu na one stanice koji odašilju impulse većom frekvencijom. Ovdje postoji i selektivnost djelovanja jer su pošteđene stanice koje odašilju nižom frekvencijom tj. one stanice koje nisu obuhvaćene u epileptičnom napadaju. Lijekovi djeluju na natrijske kanale u inaktivnom stanju i sprječavaju njihov ulazak u stanje mirovanja. Tako se smanjuje broj funkcionalnih natrijskih kanala za stvaranje akcijskog potencijala. Inhibicija funkcije kalcijevih kanala Etosukcimid, valproat i klonazepam djeluju na T-tip voltažnih kalcijevih kanala, dok Gabapentin, koji je bio prvobitno razvijen za djelovanje na GABA sustav, blokira P/Q-tip kanale vežući se na podjedinicu α2δ1 i tako sprječava pomak svih kalcijevih kanala na membransku površinu koji sadrže tu podjedinicu. Inhibicija utoka kalcija u živčane završetke ima za posljedicu smanjeno otpuštanje raznih neurotransmitora i modulatora. 1 - Inhibicija GABA-transaminaze 2 - modifikacija sinaptičkih vezikularnih proteina 3 - Inhibicija ponovnog utoka GABA iz sinaptičke pukotine 4 - Djelovanje na GABAA receptor 5 - Inhibicija kalciejvih kanala Postoje i drugi mehanizmi djelovanja koji će biti opisani za svaki lijek posebno. PODJELA PREMA GENERACIJAMA Danas postoje 4 generacije antiepileptika: I. generacija – fenobarbiton, metilfenobarbiton, primidon, II. generacija – karbamazepin, fenitoin, sultiam III. generacija – etosukcimid, valproat IV. generacija – lamotrigin, topiramat, gabapentin, vigabatrin, levetiracetam, okskarbazepin, klobazam, zonisamid, pregabalin U prvu generaciju spadaju najstariji lijekovi, dok se u četvrtoj nalaze najnoviji lijekovi koji omogućuju monoterapiju ili adjuvantnu terapiju epilepsije. LIJEKOVI ZA LIJEČENJE PARCIJALNIH I GENERALIZIRANIH KLONIČKO - TONIČKIH NAPADAJA FENITOIN Prije je bio poznat pod nazivom difenilhidantoin i najstariji je nesedativnii antiepileptik. Strukturno je hidantoin s dvije fenilne skupine na poziciji 5. Dostupan je kao predlijek fosfenitoin ( fosfatni ester ) za parenteralnu primjenu koji se u plazmi brzo pretvara u fenitoin. Fosfenitoin se dobro apsorbira i nakon intramuskularne primjene. Farmakokinetika fenitoina ovisi o njegovoj farmaceutskoj formulaciji. Apsorpcija fenitoin natrija je nakon oralne primjene potpuna. Intramuskularna primjena se ne preporučuje jer dolazi do precipitiranja u mišiće. Vezan je za plazmatske proteine i postiže jednaku koncentraciju u središnjem živčanom sustavu kao i u plazmi. Akumulira se u mozgu, jetri, mišićima i Peternom tkivu. Veći dio se metabolizira u jetri i izlučuje urinom. Fenitoin ima nelinearan odnos doze i plazmatske koncentracije jer pri nižim koncentracijama eliminacija se odvija kinetikom prvog reda, dok pri višim dozama nastupa zasićenje metaboličkih putova. Postoje i razlike u plazmatskim koncentracijama među pacijentima za svaku dozu, na što treba obratiti pozornost. Mijenja provodljivost za natrijeve, kalijeve i kalcijeve ione, mijenja membranski potencijal i koncentracije raznih neurotransmitora ( GABA, Ach, NA ). Smanjuje visokofrekventna izbijanja akcijskih potencijala u epileptičkim napadajima, ali paradoksalno i ekscitira neke neurone u mozgu. Smanjuje otpuštanje glutamata, a povećava GABA otpuštanje. Fenitoin može stupiti u interakciju s mnogim lijekovima zbog činjenica da je 90% fenitoina vezano za plazmatske proteine, pa ga drugi lijekovi ( fenilbutazon, sulfonamidi, salicilati, valproat ) mogu istisnuti i dovesti do povećanja koncentracije slobodnog lijeka u plazmi. Rezultat tog učinka je nepredvidljiv jer povećanjem slobodne frakcije lijeka povećava se i njegov klirens. Lijek ima i afinitet za tiroksin vežući globulin, pa može poremetit funkcijske testove štitnjače. Također inducira CYP450 enzime u jetri, ali to nema utjecaj na metabolizam fenitoina, nego više na metabolizam drugih lijekova. Štetni učinci su ovisni o dozi, a uključuju nistagmus, gubitak glatkih kretnji ičiju, dvoslike, ataksija, vertigo, hirzutizam, neuropatija ( slabljenje tetivnih refleksa donjih ekstremiteta ). Kod dugotrajne primjene uočava se i hiperplazija desni uz pozitivnu korelaciju s padom serumskih koncentracije folne kiseline. Kod nekih bolesnika javlja se i Steven-Johsnonov sindrom, granulomatozni vaskulitis pluća i megloblastična anemija. Kod osoba preosjetljivih na fenitoin ili kao idiosinkratske reakcije moguća je i pojava povišene tjelesne temperature, osipa, eksfolijativnog dermatitisa, limfadenopatija i hepatitisa, a prijavljen je i slučaj agranulocitoze. Kod neprimjerenog doziranja fenitoin može dovesti do povećanja učestalost epileptičkih napadaja. KARBAMAZEPIN Karbamazepin je triciklički spoj ( derivat tricikličkih antidepresiva ) koji je izvorno bio razvijen za terapiju trigeminalne neuralgije. Po strukturi ima sličnosti s fenitoinom i posjeduje ureidni dio ( -N-CO-NH2 ) u heterocikličkom prstenu. Apsorpcija lijeka nakon oralne primjene je spora, ali potpuna koja se dodatno usporuje, ako se lijek uzima nakon obroka. Ima sporu distribuciju u tkiva. Vezan je za proteine plazme, ali nisu uočene interakcije s drugim lijekovima zbog istiskivanja s istih. Inducira mikrosomske enzime i potreban je, barem u početku liječenja, stalna prilagodba doze jer se poluvijek eliminacije prvih nekoliko tjedana kod kontinuirane primjene smanjuje sa 36 sati na 8 – 12 sati. Metabolizira se u jetri, a najvažniji metabolit je karbamazepin-10,11-epoksid, koji ima znatan antikonvulzivni učinak, dok učinak ostalih metabolita nije poznat. Kao alternativa parenteralnoj primjeni karbamazepina kod statusa epilepticusa ispituje se i rektalna primjena lijeka, koja se pokazala sigurna i učinkovita kao dugo djelujuća terapija. Ima mehanizam djelovanja sličan onom fenitoinu, ali se pokazuje učinkovitiji u terapiji određenih parcijalnih napadaja. Koristi se i u liječenju neuropatske boli i bipolarnog poremećaja. Blokira natrijske kanale i suzbija visokofrekventna izbijanja akcijskih potencijala u neuronima. Djeluje i na adenozinske receptore, no značenje toga u terapijske svrhe je nepoznato. Nuspojave ovise o dozi, pa se tako mogu pojaviti dvoslike, ataksija, poremećaji motorike, gastrointestinalne smetnje, hiponatrijemija, trovanje vodom, aplastična anemija, agranulocitoza, kožni eritemi i hepatotoksičnost. Štetni učinci karbamazepina povezuju se s određenim HLA alelima ( HLA-B 1502 alel ), pri čemu određene varijante mogu potencirati štetne učinke, dok druge djelovati zaštitno. Uočena je veća učestalost nuspojava kod azijata. Do interakcija s drugim lijekovima dolazi zbog toga jer karbamazepin ubrzava metabolizam drugih lijekova, kao što je fenitoin, varfarin, oralni kontraceptivi i kortikosteroidi. Zbog toga su razvijeni okskarbazepin i eslikarbazepin ( u razvoju ) koji manje djeluju na mikrosomalne enzime. FENOBARBITAL Jedan od najstarijih antikonvulzivnih lijekova sa sedirajućim djelovanjem zbog čega se ne primjenjuje više tako često. Derivat je barbituratne kiseline. Apsorpcija fenobarbitala je dobra i 50% lijeka se veže za plazmatske proteine. Sporo se eliminira iz plazme s poluvremenom od 50 – 140 sati. Oko 25% se izlučuje nepromijenjeno urinom, dok se ostatak metabolizira oksidacijom i konjugacijom u jetri putem mikrosomalnih enzima Snažan je induktor CYP enzima i snizuje plazmatsku koncentraciju drugih lijekova koji su paralelno u primjeni ( steroidi, varfarin, triciklički antiderpesivi ). Sam fenobarbital je slaba kiselina s pKa 7,3 – 7,9. Već manje promjene u pH krvi mijenjaju omjer ioniziranog i neioniziranog oblika lijeka. Alkalinizacija urina povećava ekskreciju. U visokim koncentracijama inhibira natrijske i N i L tip kalcijske voltažne kanala. Alosterički djeluje i na GABAA receptore produljujući trajanje otvorenog stanja kloridnih kanala. Antagonist je AMPA receptora, pojačaja inhibiciju posredovanu GABA-om i smanjuje ekscitaciju posredovanu glutamatom. Najčešći neželjeni učinak koji se javlja pri terapijskim koncentracijama je sedacija. Ostale nuspojave su megaloblastična anemija i osteomalacija. Predoziranje dovodi do nastupa kome i zakazivanja respiracije i cirkulacije, a hemodijaliza se pokazala učinkovitom u snižavanju plazmatskih koncentracija fenobarbitala. LAMOTRIGIN Iako kemijski nema sličnosti s fenitoinom ili karbamazepinom, ipak im je učinak sličan.Inhibira natrijske i kalcijske ( N i P/Q tip ) kanale, te inhibira otpuštanje glutamata. Apsorbira se potpuno nakon oralne primjene. Oko 55% lijeka je vezano uz plazmatske proteine. Metabolizira se glukuronidacijom, a izlučuje urinom. Eliminacija ima linearnu kinetiku. Drugi lijekovi mogu utjecati na njegov poluvijek eliminacije koji induciraju mikrosomalne enzime. Štetni učinci uključuju pojavu ataksije, umora, mučnine i reakcije preosjetljivosti. GABAPENTIN I PREGABALIN Oba lijeka su aminokiseline, analozi GABA. Ne djeluju na GABA receptore, nego moduliraju sinaptičko i izvansinaptičko otpuštanje GABA. Djeluju i na N-tip voltažnih kalcijevih kanala smanjujući njihov utok u živčani završetak i tako smanjuju otpuštanje glutamata. Gabapentin se pri visokim dozama apsorbira iz probavnog trakta nelinearno, a eliminacija je linearna. Njegova apsorpcija ovisi o transporteru za L-aminokiseline koji pokazuje svojstvo zasićenja. Ta činjenica da se pri visokim dozama zasićuje nosač čini ga sigurnijim za primjenu jer pojava štetnih učinaka kod predoziranja je teško dostižna. Metabolizira u jetri, ne utječe na CYP enzime i ne veže se za proteine plazme. Nema interakcija s drugim lijekovima. Zbog kratkog poluvremena eliminacije ( 5 – 8 sati ), mora se primjenjivati dva do tri puta na dan. Pregabalin se ne metabolizira u jetri i izlučuje se neizmijenjen mokraćom. Nije vezan za plazmatske proteine i drugi lijekovi ne utječu na njegovu farmakokinetiku. Također se primjenjuje 2 do 3 puta na dan zbog poluvijeka eliminacije od 4 – 7 sati. Za razliku od gabapentina, pregabalin je potentniji. Kod pacijenata za oštećenom funkcijom bubrega potreban je dodatni oprez jer se oba lijeka izlučuju urinom. LEVETIRACETAM Levetiracetam je analog piracetama djelotvoran protiv parcijalnih napadaja. Primjenjivao se kao lijek za poboljšavanje kognitivnih funkcija i slučajno je otkriven i njegov antiepileptogeni učinak na životinjskim modelima. Apsorpcija je brza i potpuna nakon oralne primjene. Hrana ne utječe na plazmatske koncentracije. Može se primijeniti i intravenski. Farmakokinetika je linearna. Samo se 10% veže za plazmatske proteine. Nema aktivnih metabolita, ne metabolizira se CYP450 enzimima i uglavnom se izlučuje urinom u nepromijenjenom obliku. Selektivno se veže za sinaptički vezikularni protein s čime modificira otpuštanje glutamata i GABA. Brivarecetam, lijek sličan levetiracetamu, veže se za sinaptički protein većim afinitetom. Štetni učinci su sedacija, ataksija, pojava omaglica, agitacija, anksioznost i astenija. TOPIRAMAT Strukturno se razlikuje od ostalih lijekova jer je supstituirani monosaharid. Dobro se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta i to neovisno o hrani. Slabo je vezan za proteine plazme. Izlučuje se uglavnom nepromijenjeno urinom , a tek manji se dio metabolizira i nema aktivnih metabolita. Mehanizam djelovanja uključuje blokiranje natrijevih i kalcijevih kanala, potencira djelovanje GABA, blokira AMPA receptore i slabi je inhibitor karboanhidraze. Također blokira i kainatne receptore. Glavni štetni učinak je teratogenost. LIJEKOVI ZA LIJEČENJE GENERALIZIRANIH KONVULZIJA ETOSUKCIMID Etosukcimid razvijen je empirijski modifikacijom prstena barbiturne kiseline. Apsorpcija nakon oralne primjene je dobra, ne veže se za plazmatske proteine, metabolizira se hidroksilacijom i svi su metaboliti inaktivni. Inhibira voltažne kaclijeve kanale T-tipa u talamičkim neuronima koji su odgovorni za stvaranje ritmičkih kortikalnih izbijanja. Djelotvoran je za liječenje apsansa. Ako se primjenjuje istovremeno s valproatom dolazi do povećanja plazmatskih koncentracija etosukcimida. Štetni učinci uključuju probavne smetnje, anoreksia,letargija, umor, glavobolja, omaglica, štucanje i euforično raspoloženje. Rijetko uzrokuje idiosinkratske reakcije i reakcije preosjetljivosti. Može precipitirati toničko-tonički napadaj. VALPROAT Valproat je jednostavna monokarboksilna kiselina kemijski nesrodna ostalim lijekovima ove skupine. Njegov antikonvulzivni učinak otkriven je slučajno jer se valproat rabio kao otapalo za ispitivanje lijekova na miševima. Apsorpcija nakon oralne primjene je dobra, a hrana ju usporuje. Bioraspoloživost je oko 80%. U velikoj je mjeri ioniziran i vezan za plazmatske proteine ( 90% ), te se raspodjeljuje u ekstracelularnu tekućinu. Ima spor klirens koji je ovisan o dozi. Poluvijek eliminacije iznosi 9 – 18 sati. Uglavnom se izlučuje urinom u obliku glukuronida. Mehanizam djelovanja uključuje blokadu voltažnih natrijevih i T-tip kalcijevih kanala, blokada NMDA receptora i povećava koncentraciju GABA u mozgu nepoznatim mehanizmom. Moguće da promjene u koncentraciji GABA uključuje blokadu GABA transaminaze i sukcinil - semialdehid dehidrogenaze, iako je blokada tih enzima pri terapijskim koncentracijama niska. Valproat također mijenja transkripciju gena jer potentno inhibira deacetilaciju histona u jezgri. Osim već navedenih nuspojava ( mučnina, dispepsija, abdominalni bolovi ), u 10% pacijenata valproat uzrokuje stanjenje i kovrčanje kose. Najozbiljnija nuspojava je hepatotoksičnost koja se može liječiti L-karnitinom. Također može uzrokovati pojavu trombocitopenije. Lijek je teratogen i uzrokuje nastanak spine bifide i drugih neuralnih defekata. OSTALI LIJEKOVI ZA LIJEČENJE EPILEPSIJE BENZODIAZEPINI Od benzodiazepina za liječenje epilepsije koristi se diazepam, lorazepam, klonazepam ( dugodjelujući lijek efikasan za liječenje apsansa ), Nitrazepam, Klorazepat dikalij, Klobazam. Ograničenja u primjeni predstavlja njihov sedativni učinak, razvoj tolerancije i ovisnosti ACETAZOLAMID Acetazolamid je diuretik, inhibitor karboanhidraze. Kao mogući mehanizam antikonvulzivnog učinka navodi se moždana acidoza. KLINIČKA FARMAKOLOGIJA Cilj liječenja epilepsije je dobra kontrola napadaja sa što manjom dozom lijeka koja ima što manje nuspojava kako se ne bi narušila kvaliteta života pacijenta. Monoterapija ima prednost nad politerapijom. Smatra se da je bolje davati jedan lijek u većoj dozi, nego dva ili više lijekova u manjoj dozi zbog djelom nepredvidljivih nuspojava i interakcija lijekova, a i zbog praktičnosti u primjeni. U koliko se jedan antiepileptik pokaže neučinkovitim ne smije se naglo prekinuti uzimanje, nego se postepeno smanjuje doza s paralelnom primjenom novog antiepileptika čija se doza postepeno povećava. U 2/3 bolesnika moguće je monoterapijom dovesti bolest pod kontrolu, ali u 1/3 je potrebna politerapija. U 15% pacijenata se ne postiže dovoljno dobra kontrola epilepsije, a u 5% oboljelih potreban je neurokirgija. Akutni hipersenzitivni sindrom nastaje u manjem broju liječenih, a karakterizira ga visoka temperatura, osip, limfadenopatija i multisistemni poremećaji. LIJEČENJE PARCIJALNE EPILEPSIJE Prva linija – Karbamazepin, a kao alternativni lijek može se dati fenitoin, lamotrigin, topiramat ili valproat. Lijekovi prve linije mogu se dati u kombinaciji sa primidonom, metilfenobarbitonom ili sultiam. Sultiam je sulfonamid koji je inhibitor karboanhidraze, a poznat je pod imenom ospolot ™ tvrke Bayer. Karbamazepin je najučinkovitiji lijek za liječenje parcijalne epilepsije sa ili bez sekundarne generalizacije napadaja. Može pojačati apsanse i mioklone napadaje. Druga linija – Karbatrol ( Karbamazepin s produljenim djelovanjem ), okskarbazepin, valproat, topiramat, fenobarbital, primidon. Adjuvantna terapija primjenjuje se gabapentin, tiagabin, zonisamid, levetiracetam Sekundarno generalizirani napadaji – Najprije kao u parcijalnim napadajima, a u sličaju perzistiranja napadaja kombiniraju se lijekovi prve linije, a ako i dalje perzistiraju dodaje se valproat, metilfenobarbiton ili primidon. LIJEČENJE PRIMARNO GENERALIZIRANE EPILEPSIJE U ovu skupinu spadaju generalizirano toničko-klonički napadaju, apsans, miokloni napadaji, tonički/klonički/atonički napadaju. Prva linija – valproat ( 500-3000 mg/dan ).Ako napadaji perzistiraju dodaje se topiromat i primidon. Druga linija – klonazepam Za liječenje simptomatskih generalizirani kloničko-toničkih napadaja koristi se metilfenobarbital, a u politerapiji kombinira se sa lamotriginom, topiramatom ili klobazam. Primarno generalizirani atonički napad liječi se valproatom, a u politerapij sa lamotriginom, topiramatom ili primidonom. Miokloni napadaji liječe se također s valproatom, a u politerapiji s klonazepamom ili primidonom. Za terapiju apsansa primjenjuje se etosukcimid, valproat ili primidon, a prema potrebi uključuje se topiromat, lamotrigin ili kombinacija valproata i primidona. Etosukcimid je najsigurniji i najefikasniji način liječenja jednostavnih apsansa, a valproat je lijek izbora ako postoje i druge vrste napadaja. NEUROKIRURŠKO LIJEČENJE EPILEPSIJA Primjenjuje se kod farmakorezistetnih napadaja. Prije kirurškog liječenja potrebno je obaviti detaljan neurološki pregled i utvrditi osobitosti kliničkog fenotipa. Potrebno je utvrditi pokretača ( trigger ) napadaja i lokalizirati ishodište epileptičnog napadaja. Također se snima neinvazivni i invazivni EEG ( elektrode se postavljaju u moždano tkivo ili na površinu u subduralni prostor. Koristi se i elektrokortikografija tj. snimanje s površine mozga koje se obavlja za vrijeme operacije. Najčešće se kirurški zahvat izvodi kada je ishodište u temporalnom režnju ( hipokampoamigdalektomija ), a ponekad se izvodi i hemisferektomija, presijecanje prednjeg dijela corpusa callosuma, multiple subpijalne transekcije, radiokirugija gama-nožem i ugradnja vagalnom stimulatora.
  9. Estrogeni

    Estrogeni su skupina spolnih hormona steroidne građe. Brojni kemijski spojevi mogu imati estrogeni aktivnost poput fenola, flavonoida iz pojedinih biljaka ( patuljaste palme, soja ), spojevi koji se rabe u proizvodnji plastike ( bisfenoli, alkilfenoli, ftalat fenoli ) i brojni drugi. Sintetizirani su i estrogeni koji imaju nesteroidnu građe. Sinteza estrogena Kolesterol je prekursor za pet važnih skupina hormona, a to su glukokortikoidi, mineralokortikoidi, progestagene ( gestageni ), androgene i estrogene. Prirodni estrogeni su 17β-estradiol, estron i estriol. Stvaraju se uglavnom u granuloza i teka stanica jajnika, žutom tijelu i placenti. Estradiol je glavni sekrecijski produkt jajnika, dok estron i estriol nastaju pretežito u jetri iz estradiola ili u perifernim tkivima iz androstendiona i drugih androgena. Estradiol je najpotentniji estrogen, a estriol najmanje potentan. U prvoj polovici menstrualnog ciklusa estrogene stvaraju granuloza i teka stanice ovarijskog folikula. Nakon ovulacije estrogeni se, kao i progesteron, sintetiziraju u luteiniziranim granuloza i teka stanicama žutog tijela, ali su putovi biosinteze nešto drugačiji. Tijekom trudnoće velike se količine estrogena sintetiziraju i fetoplacentalnoj jedinici koja se sastoji od fetalne adrenalne zone koja luči androgene prekursore i posteljice koja ga aromatizira u estrogen. Nastali estriol se luči u majčinu cirkulaciju i izlučuje urinom, te može mjeriti i tako poslužiti za procjenu stanja fetusa. Estrogeni nastaju aromatizacijom androgena u složenom procesu koji uključuje tri hidroksilacijska koraka, a za svaki je korak potreban kisik i NADPH. Kompleks enzima aromataze sadržava monooksigenaznu aktivnost P450 ( CYP19 ). On pretvara androstendion u estron i testosteron u estradiol. Teka interna stanice imaju na svojoj površini LH receptore, a LH djelovanjem na receptore povećava unutarstaničnu koncentraciju cAMP, što pokreče konverziju kolesterola u androstendion. Dio androstendiona se pretvara u estradiol i izlučuje u cirkulaciju, a dio prenosi u granuloza stanice. Granuloza stanice na svojoj površini imaju FSH receptore. FSH također preko cAMP-a pojačava aktivnost aromataze koja pretvara androstendion doveden iz teka interna stanica u estradiol. Estradiol se izlučuje u folikularnu tekućinu. Zrele granuloza stanice imaju i LH receptore preko kojih LH stimulira izlučivanje estradiola. Stromalno tkivo jajnika sposobno je stvarati androgene i estrogene, ali vjerojatno u neznačajnim količinama. Adipozno tkivo dobiva na važnosti u pretilih osoba jer je sposobno stvarati estrogene putem aromataze iz androgena. Osim u navedenim tkivima dokazana je prisutnost aromataze i sinteza estrogena i fibroblastima, koži, kostima i mozgu. Sekrecija estrogena Koncentracija estrogena u plazmi varira ovisno o fazi menstrualnog ciklusa ili trudnoći. Vršne koncentracije su neposredno prije ovulacije ( 380 μg/d ) i u sredini lutealne faze ( 250 μg/d ). Nakon menopaze sekrecija estrogena pada na niske razine. U muškaraca razine estrogena su oko 50 μg/d. Nakon sekrecije se estradiol čvrsto veže za α2- globulin i slabo za albumin. Vezani estrogen ne može difundirati u stanice, te je zbog toga fiziološki aktivna samo slobodna frakcija hormona. Svega 2% cirkulirajućeg estradiola je u slobodnom nevezanom obliku. U jetrima se estradiol konvertira u estron i estriol ( koji imaju niski afinitet za estrogenske receptore ) i njihove 2-hidroksilirine derivate i konjugirane metabolite ( glukuronidi i sulfati ). Takvi derivati nisu topljivi u lipidima i izlučuju se u žuč. U crijevima se mogu ponovno hidrolizirati u aktivne oblike i reapsorbirati ( enterohepatično kruženje ). Mehanizam djelovanja Estrogeni moraju disocirati sa proteina za kojeg su vezani u plazmi i ući u stanicu kako bi se vezali za svoj receptor. Postoje dvije izoforme estrogenskih receptora, a to su α i β ( ER-α i ER-β ). Pojedina tkiva imaju ekspresiju samo je+dnog tipa receptora, dok druga tkiva oba. ER – α nalazimo pretežito u maternici, jetri, bubrezima i srcu, dok ER-β u jajnicima, prostati, plućima, gastrointestinalnom traktu, hematološkim stanicama o u središnjem živčanom sustavu. Vezanjem hormona za receptor dolazi do konformacijske promjene. Disocira stabilizirajući protein ( uglavnom Hsp90 ) i kompleks hormon-receptor dimerizira. Nastali homodimer veže se za specifičan slijed nukleotida u promotorskoj regiji različitih gena ( element reaktivan na estrogene, ERE ) i regulira njihovu transkripciju. Na taj način preko prevođenja RNA i sinteze proteina estrogeni postižu genomske učinke. Također imaju i neizravne tj. autokrine i parakrine učinke, pri čemu djeluju kao čimbenici rasta i citokini. Negenski učinci nastupaju puno brže jer za njih nije potrebna sinteza proteina, a postižu ih vezanjem za receptore izvan stanične jezgre kao npr. vezanjem za receptore na staničnoj membrani. Tako pokreću transdukciju nizvodnog signala koji mijenja unutarstaničnu koncentraciju kalcija i cAMP ili aktivira nizvodne kinaze. Neki od negenskih učinaka su kalcijevih iona u granuloza stanice i povećan protok krvi u uterusu. Fiziološki učinci estrogena Spolno sazrijevanje žene je ovisno o estrogeni. Oni stimuliraju primarna i sekundarna spolna obilježja žene. Stimuliraju razvoj rodnice, maternice i jajovoda. U dojci potiču razvoj strome i rast kanala ( rast dojki u pubertetu ). Ubrzavaju fazu razvoja i zatvaranje epifiznih hrskavica dugih kostiju u pubertetu. Pod utjecajem estrogena rastu aksilarne i pubične dlake, dolazi do distribucije Peternog tkiva i oblikovanje ženskog fenotipa ( uska ramena, široki bokovi, manje tjelesnih dlaka, visoki glas ). Također stimuliraju pigmentaciju kože koja je najizraženija u području bradavice i areole na dojkama i u genitalnoj regiji. Razvoj endometrija je pod utjecajem estrogen i progesterona i dolazi do cikličkog krvarenja ( menstrualni ciklus ). Kontinuirano izlaganje estrogenu dovodi do hiperplazije endometrija. Estrogeni imaju brojne metaboličke učinke. Potiču apoptozu osteoklasta i antagoniziraju osteoklastogene i proosteoklastične učinke paratiroidnog hormona ( PTH ) i Interleukina-6 ( IL – 6 ), što sve dovodi do smanjenje resorpcije kostiju. U Peternom tkivu potiču sekreciju leptina. Imaju važne učinke na jetru koji se očituju povećanjem razine plazmatskih proteina poput transkortina ( globulin koji veže spolne hormone ), transferina, supstrata renina i fibrinogena. Zbog toga su povišene razine tiroksina, estrogena, testosterona, željeza, bakra i drugih tvari. Estrogeni povećavaju koagulabilnost krvi vjerojatno putem djelovanja na jetru. Rastu razine faktora II, VII, IX, X i plazminogena, a padaju razine antitrombina III i smanjuje se adhezivnost trombocita. U trudnoći estrogeni imaju brojne učinke. Za razliku od koncentracije progesterona, čije vrijednosti stalno rastu za vrijeme trudnoće, koncentracije estrogena počinje rastu tek u trećem trimestru. Estrogeni stimuliraju sintezu proteina u uterusu ( osobito kontraktilnih proteina ) i odgovorni su za njegov rast. Odgovorni su i za osjetljivost uterusa na kontraktilne tvari ( oksitocin i PGF2α ). Dovode do skretanja metabolizma endoperoksidaze prema prostaglandinima koji izazivaju kontrakciju. U porođaju mijenjaju akcijski potencijal na membrani miocita maternice, povisuju unutarstanične koncentracije kalcija, povećavaju količinu elektronskih sinapsi između stanica miometrija ( gap junctions ), povećavaju količinu kalmodulina u kinazama lakih miozinskih lanaca, djeluju na umnažanje receptora za relaksin u uterusu i pojačavaju sintezu vazoaktivnog intestinalnog polipeptida u miometriju. Ostali učinci estrogena: Potiču sintezu progesteronskih receptora. Moguće da imaju u učinke na retenciju vode i soli. djeluju na ponašanje žene, potiču osjećaj blagostanja i brojni drugi psihološki učinci. olakšavaju prolazak intravaskularne tekućine u izvanstanični prostor, što za posljedicu ima razvoj edema. Moduliraju učinak simpatičkog sustava nad funkcijom glatkih mišića. Inhibiraju formiranje akni i komedona jer pod njihovim utjecajem produkti žlijezda lojnica postaju razrijeđeniji ( ˝vodenasti˝). Učinci na kardiovaskularni sustav Kardiovaskularne bolesti ( KVB ) vodeći su uzrok smrti u žena diljem svijeta. Prevalencija KVB u premenopauzi je izrazito niska. Učestalost se drastično povećava s nastupom menopauze tj. s padom razine estrogena u krvi žena, što govori u prilog zaštitne uloge estrogena u razvoju KVB. Istraživanja su pokazala da estrogen je neophodan za regulaciju napetosti ( tonusa ) krvnih žila i u patofiziologiji kardiovaskularnih bolesti. Estrogeni smanjuju razine plazmatskog kolesterola i blago povećavaju sintezu triglicerida.. Povećavaju razine HDL, a smanjuju razine LD. Također smanjuju oksidaciju lipida u jetri djelovanjem na superoksid-dizmutazu. Imaju vazodilatacijski učinak i inhibiraju proliferaciju vaskularnih glatkih mišića u stjenkama krvnih žila vjerojatno preko lokalne produkcije dušikovog oksida ( NO ) i prostaciklina. Kod dugoročne primjene estrogena smanjuju se razine plazmatskog renina, angiotenzin konvertirajućeg enzima i endotelina-1. Uočena je i smanjena eksrepsija AT-1 receptora za angiotenzin II. Pokazalo se da estrogeni imaju zaštitni učinak na razvoj ateroskleroze jer interferiraju s inicijalnim koracima aterogenete.
  10. Gestageni ( Progesteron )

    Gestageni ili progestageni su jedna od pet glavnih skupina steroidnih hormona. Najvažniji prirodni gestagen je progesteron koji ima važne fiziološke učinke, a ujedno je i prekursor za estrogene, androgene i andrenokortikalne steroide. Ostali endogeni gestageni su 17-hidroksiprogesteron, 5α-dihidroprogesteron, medroksiprogesteron i drugi. Sinteza progesterona Progesteron se sintetizira u velikim količinama u jajnicima ( corpus luteum ) i u placenti, te je važan intermedijar u biosintezi drugih steroida u gotovo svim drugim tkivima. Stvara se i u testisima muškarca, ali u znatno manjim količinama. Kao i kod svih steroidnih hormona, sinteza započinje iz kolesterola koji se može biti egzogenog podrijetla iz hrane ili endogeni kolesterol nastao sintezom iz acetil-CoA. Citokromni enzim koji kida bočne lance kolesterola ( P450scc ) ga pretvara u pregnenolon. Nastali pregnenolon je prekursor za progesteron i kortizol. Pregnenolon se putem 3β-hidroksisteroid-dehidrogenaze pretvara u progesteron, a on dalje u 11-deoksikortikosteron pomoću enzima 21-hidroksilaze ili u 17-hidroksiprogesteron pomoću enzima 17α-hidroksilaze. Pregnenolon se također može pretvoriti u 17-hidroksipregnenolon pomoću 17α-hidroksilaze. Hidroksiprogesteron i hidroksiprehnenolon se dalje mogu voditi u androgene pretvarajući u dehidroepiandrosteron i androstendion pomoću enzima 17,20-liaze. Sekrecija progesterona Za vrijeme folikularne faze menstruacije razine progesterona su oko 0,9 ng/ml ( izlučuje ga stanice ovarijskog folikula ), dok u lutealnoj fazi razine rastu do 18 ng/ml ( izlučuje ga žuto tijelo ). Glavni pokretač lučenja progesterona u lutealnoj fazi je luteinizacijski hormon ( LH ) koji djeluje na LH-receptore na površini žutog tijela. Razine progesterona se povisuju i za vrijeme trudnoće ( najviše u trećem trimestu ). Poluvijek eliminacije progesterona je 5 minuta, a male količine se pohranjuju u Peternom tkivu. Gotovo se u potpunosti metabolizira u jetri, pa zbog toga davanje progesterona ili sličnih sintetskih spojeva nema učinka zbog opsežnog metabolizma u jetri. Njegov metaboliti je pregnangiol koji se dalje konjugira s glukuronskom kiselinom i izlučuje urinom. Mjerenje progesterona u urinu je pokazatelj sekrecije progesterona u tijelu. Negativna povratna sprega progesterona je složena i utječe hipotalamus i hipofizu. Visoke doze progesterona inhibiraju lučenje LH i potenciraju inhibitorni učinak estrogena, što sve skupa sprječava ovulaciju. Mehanizam djelovanja Progesteron ima mehanizam djelovanja sličan onom drugih steroidnih hormona. Postoje dvije izoforme progesteronskog receptora nastalih različitim procesuiranjem jednog gena na 11. kromosomu. Razlikujemo progesteronski receptor A i B ( PRA, PRB ), a prema novijim saznanjima i PRC. Progesteronski receptor B uglavnom posreduje uglavnom stimulacijske učinke progesterona, dok receptor B inhibira učinke progesterona, ali i drugih steroidnih hormona. Smatra se da je PRB važniji za hormonalne učinke na dojke. Progesteron se veže za receptor koji se nalazi između jezgre i citoplazme. Nastali kompleks ligand-receptor odlazi u jezgru i veže za odgovarajuću sekvenci DNA ( PRE, element reaktivan na progesteron ). Vezanjem za taj dio dolazi do disocijacije stabilizirajućeg proteina ( heat schock protein 90, Hsp90 ) i do dimerizacije kompleksa receptor-ligand. Može nastati homodimer ili heterodimer. Fiziološki učinci progesterona Ciljna tkiva progesterona su stanice maternice, dojke i mozak. odgovoran je za progestacijske promjene u endometriumu i za cikličke promjene u cerviksu i rodnici. Ima antiestrogene učinke na miometrij smanjujući ekscitabilnost, osjetljivost na oksitocin i smanjujuću učestalost spontane električne aktivnosti, ali povećavajući membranski potencijal stanica. Smanjuje broj estrogenskih receptora u endometriumu i povećava konverziju 17β-estradiola u manje aktivne estrogene. Sudjeluje u preovulacijskom LH valu i uzrokuje sazrijevanje i sekrecijske promjene endometrija nakon ovulacije. U dojkama stimulira razvoj lobula i alveola, te inducira diferenciajciju duktalnog tkiva. Sudjeluje i u laktaciji. Ima termogeni učinak, što se očituje kao porast bazalne temperature za vrijeme ovulacije. Mehanizam tog učinka nije poznat, ali vjerojatno utječe na hipotalamus. Potiče respiraciju tj. povećava ventilacijski odgovor na CO2, zbog čega žene imaju niži parcijalni tlak ugljikovog dioksida za vrijeme lutealne faze i u trudnoći. Visoke doze progesterone imaju natriuretski učinak vjerojatno zbog blokiranja učinka aldosterona u bubregu ( kompeticija za mineralokortikoidne receptore ). Rezultat je smanjena reapsorpcija natrijevih iona. Kao posljedica toga javlja se povećana sekrecija aldosterona i kore nadbubrežne žlijezde. Učinak na metabolizam proteina je neznatan. Stimulira aktivnost lipoprotein-lipaze i potiče odlaganje Peterti. Učinak na metabolizam ugljikohidrata puno je važniji. Progesteron povisuje bazalne vrijednosti inzulina i inzulinski odgovor na glukozu. Obično nema vidljivih promjena na toleranciju glukoze. U jetri potiče pohranu glikogena i ketogenezu. Smanjuje sadržaj mnogih aminokiselina u plazmi i dovodi do povećanog izlučivanja dušika urinom. Ostali učinci: koči aromatazu i smanjuje broj vlastitih i estrogenskih receptora sinergistički s estradiolom potiče skok gonadotropina i zaustavlja kasnije njihov skok mehanizam povratne sprege Inducira menstruaciju ( pad progesterona ) mijenja cervikalni faktor, sekreciju u endometriju Tijekom trudnoće ima stabilizirajući učinak na miometrij i korioamnijsku membranu, pa se u trudnoći smanjuje ekspresija za tip B receptora, a povećava za tip A receptora. Tako se postiže smanjena reaktivnost uterusa na progesteron.
  11. Acetilsalicilna kiselina

    Acetilsalicilna kiselina, vjerojatno mnogima poznatija pod imenom Aspirin ™ farmaceutske tvrtke Bayer, spada među najdostupnije i najupotrebljavanije bezreceptne lijekove (OTC lijekovi . ˝over the counter˝) današnjice. Spada u nesteroidne protuupalne lijekove (NSAID, nesteriodni antireumatik), ali je klinički puno češće u uporabi kao kardiovaskularni lijek zbog antitrombocitnog učinka nego zbog protupalnog učinka. Farmakokinetika Acetilsalicilna kiselina je jednostavna organska kiselina koja je slabo topljiva, dok su njene natrijeve i kalcijeve soli topljive. Manji dio se apsorbira u želudcu, gdje dolazi do protoniziranja i fascilitiranog prolaza kroz mukozu, dok veći dio biva apsorbiran u ileumu zbog veće apsorpcijske površine tankog crijeva (mikrovili). Vršne se koncentracije postižu brzo 1 do 2 sata nakon primjene. Unutar 15-30 minuta ASK se putem esteraza u plazmi i tkivima razgrađuje na octenu kiselinu i salicilat ( ionizirani oblik salicilne kiseline ). Salicilat sam po sebi ima protuupalno svojstvo i upravo je iz njega derivirana acetilsalicilna kiselina. Vezanje za albumin nije linearno, a alkalinizacija urina ubrza eliminaciju lijeka. Oralni salicilati više nisu u uporabi, ali se mogu nalaziti u topikalnim pripravcima jer djeluju keratolitički. Oko 25% salicilata biva oksidirano u gentizinsku kiselinu. Jedan dio se konjugira u glukuronide, pri čemu nastaju eteri i esteri, ili se konjugira u sulfate ili s glicinom prije ekskrecije, a 25% se izlučuje u nepromijenjenom obliku kao slobodni salicilati. Pri nižim dozama eliminacija metabolita ide kinetikom prvog reda, a kod viših doza saturacijskom kinetikom. Poluvrijeme ASK ovisi o dozi, ali treba napomenuti da trajanje učinka nije direktno povezano s poluvremenom raspada zbog ireverzibilne inhibicije COX enzima. Hrana ne utječe na apsorpciju i razinu plazmatske koncentracije, pa istovremeno uzimanje s hranom može ublažiti nuspojave na želudcu. Farmakodinamika Temeljni mehanizam djelovanja je stvaranje kovalentne veze tj. acetiliranje COX enzima ( COX-1 i COX-2 ). Učinak je dugotrajan i smatra se reverzibilnim. U svim tkivima postoji mogućnost stvaranja novih COX enzima, no u trombocitima de novo sinteza proteina nije moguća jer ne posjeduju jezgru, što znači da već manje doze mogu permanentno inaktivirati trombocite. Inaktivacija traje toliko dugo koliko trombociti žive, a to je oko 10 dana. Inhibicija ne popušta naglo, nego ide postepeno jer se svakog dana u koštanoj srži stvaraju novi trombociti. Doza od 75 mg dnevno je u pravilo dovoljno da bi došlo do dovoljne supresije trombocita iz koje pacijent može izvući korist. Inhibicija COX enzima u drugim tkivima održava se 6-12 sati. Klinička primjena Davanjem ASK se smanjuje učestalost tranzitornih ishemičnih napadaja, tromboze koronarnih arterija i napadaji nestabilne angine, te se danas koriste kao profilaktička terapija. Pokazalo se da bi kombinirana primjena aspirina i klopidogrela mogla biti učinkovitija od monoprofilatkitčke terapije aspirinom sa manjom incidencijom intrakranijalne hemoragije i moždanog udara. Kao metoda procjene učinkovitost antiagregacijskog učinka ASK može se korsititi mjerenje tromboksana A 2 ( TXA2 ) u serumu. Davanje ASK je prvi korak u liječenju akutnog infarkta miokarda. Aspirin i ostali COX-2 inhibitori smanjuju rizik od razvoja kolorektalnog karcinoma. Mehanizam antitumorskog učinka nije u potpunosti jasan. Pretjerana ekspresija gena za COX-2 u tumorskim stanicama dovodi do fenotipskih promjena, angiogeneze i otpornosti na apoptozu. Razine prostaglandina u tumoru su 3 do 4 puta više nego u normalnom tkivu. Predominantni prostaglandin je PGE2 koji inhibira apoptozu, potiče rast tumora i angiogenezu putem b-catenina. Osim COX-2 enzima, važnu ulogu ima i COX-1 enzima i njegov produkt tromboksan A2 ( TXA2 ) koji potiče rast tumora i razvoj metastaza. Pokazalo se da bi visoke doze aspirina mogle smanjiti mortalitet u muškaraca oboljelih od karcinom aprostate. Istražuje se i utjecaj COX-inhibitora u razvoju metastaza u limfne čvorove za određene vrste tumore. Također NSAID smanjuju učestalost razvoja radijacijom uzrokovanom proljeva. ASK se može koristiti u liječenju boli, glavobolje i povišene temperature, ali postoje drugi lijekovi iz skupine nesteroidnih protuupalnih lijekova sa boljim učinkom i s manje nuspojava. Također se može primijeniti i u liječenju preeklampsije i eklampsije. Štetni učinci Može doći do lokalnih i sistemnih štetnih učinaka. Najčešća nuspojava primjene acetilsalicilne kiseline je razvoj ulkusa na želudcu i dvanaesniku. Sam mehanizam kojim aspirin uzrokuje enteropatije nije upotpunosti razrađen, ali bi genske variajbilnost u CYP2D6 i CYP 4F11 mogle igrati ulogu u osjetljivosti da pojavu ulkusa i krvarenja pri manjim dozama aspirina. Puno rjeđe se pojavljuje hepatotoksičnost, astma, osipi, krvarenje iz probavnog trakta i oštećenje bubrega. Pri terapeutskim dozama može se pojaviti blago i asimptomatsko krvarenje iz želudca. Kod većih doza razvija se salicizam (tinitus, vertigo, mučnina, povraćanje) koji se razvija kod kronične uporabe salicilata. Akutno otrovanje salicilatima spada u hitna medicinska stanja, a često se pojavljuje u djece. Očituje se poremećajem u acido-baznoj i elektrolitnoj ravnoteži. Salicilati mogu poremetiti oksidativnu fosforilaciju (poglavito u mišićima), što dovodi do povećane potrošnje kisika i veće proizvodnje ugljikovog dioksida koji podražuje centar za disanje (i sami salicilati podražuju taj centar). Razvija se hiperventilacija koja dovodi pacijenta u respiracijsku alkalozu koja se može kompenzirati renalnim putem preko povećane ekskrecije bikarbonata. Kod otrovanja većim dozama nastupa derpesija centra za disanje, retencija ugljikovog dioksida i povećane koncentracije plazmatskih bikarbonata. Dodatna komplikacija je metabolička acidoza zbog akumulacije piruvata, laktata i acetooctene kiseline. Može doći do razvoja izrazito visoke temperature, dehidracije , učestalog povraćanja, hemoragije zbog suprimirane funkcije trombocite, a u najtežim slučajevima razvija se koma i respiracijska depresija. Reyeov sindrom je rijetki poremećaj u djece kojeg karakterizira hepatična encefalopatija praćena akutnom virusnom infekcijom. Šteni učinci koji općenito vrijede za sve nesteroidne protuupalne lijekove su: glavobolja, tinitus, omaglica retencija vode i soli, hipertenziaj,edem abdominalna bol, dispepsija, mučnina, povraćanje trombocitopenija, neutropenija, aplastična anemija astma osipi Interakcije ASK može povećati plazmatske koncentracije varfarina jer ga istiskuje s plazmatskih proteina, a djelomično zbog interferiranja u hemostatičkim mehanizmima. Uočene su i interakcije s probenecidom i sulfinpirazonom jer niske doze ASK mogu smanjiti ekskreciju urata, te se ne preporučuje uporaba aspirina u gihtu. Kontraindikacije Preosjetljivost na salicilate Relativna kontraindikacija je prisutnost ulkusa na želudcu ili tankom crijevu, pri čemu uzimanje zajedno s alkoholom ili varfarinom potencira pojavu krvarenja iz GIT-a. Ljudi s bolestima jetre, bubrega ili s gihtom trebali bi izbjegavati aspirin Hemofilija je apsolutna kontraindikacija za primjenu aspirina Više o COX enzimima i njihovim produktima možete pročitati na linku ispod. Farmakologija eikosanoida: enzimi ciklooksigenaze
  12. Hormonska kontracepcija

    Hormonska kontracepcijska sredstva predstavljaju jednu od najčešće predloženih metoda za sprječavanje oplodnje koju koristi nekoliko milijuna žena diljem svijeta. U pojedinim zemalja, hormonsku kontracepciju koristi više od 80% žena barem u jednom razdoblju života, što je zasigurno ogroman broj i pokazuje važnost ove skupine lijekove. Prva hormonska kontracepcija je postala dostupna za širu uporabu 1960 godine, a od tada je došlo do brojnih promjena u sastavu, načinu primjene i indikacijama za propisivanje. Najčešći način primjene ove vrste kontracepcije je per os ( oralni hormonski kontraceptivi, OHK ), ali moguća je i transdermalna primjena ili korištenje implantata, vaginalnih prstena, intramuskularnih injekcija ili unutarmaterničkih uložaka( hormonska kontracepcija s dugotrajnim djelovanjem ). Svaki od navedenih oblika nosi svoje određene prednosti, te izbor kontracepcije ovisi o željama pojedinca. Sastojci hormonskih kontraceptiva su estrogeni, gestageni ili oboje. Podjela i sastav Za oralnu hormonsku kontracepciju rabe se dvije vrste pripravaka, a to su kombinacija estrogena i gestagena ( lijek sadrži oba hormona u različitim količinama ) i kontinurirana primjena samo gestagena ( progestin-only pill ili mini pill ). Kod korištenja samo gestagena lijek sadrži samo jedan od progestina i uzima se neprekidna mala doza jednog od progestagena ( npr. 350 μg noretindrona ili 30 μg l-norgestrela ). Kombinirani pripravci se mogu još podijeliti u podskupine s obzirom na to da li imaju konstantne doze sastojaka ili ne. Uglavnom su niskodozažni preparati koji sadrže samo 20 do 50 μg etinil estradiola. Monofazični imaju konstantnu dozu obaju sastojaka tijekom ciklusa, dok se kod bifazičnih, trifazičnih ili četverofazičnih mijenja doza jednog ili obaju sastojaka jednom ili više puta tijekom ciklusa. Prednost višefaznih formulacija je u tome što donekle oponašaju prirodne cikličke promjene hormona i ujedno imaju manje nuspojava. Najčešće se koriste trifazične formulacije. Kao što je već napisano, kombinirana kontracepcija ima estrogensku i progetinsku ( gestagensku ) komponentu. Estrogenska komponenta najčešće je etinil estradiol, a može biti i mestranol, koji je jednako potentan kao i etinil estradiol. Ponekad se koristi i estradiol valerat. Progestinska komponenta može biti estran ( noretindron, noretindron acetat, etinodiol diacetat, dienogest ), gonan ( levo-norgestrel, dezogestrel, norgestimat, gestoden, etonogestrel ) ili analog spironolaktona ( drospirenon ). Od četvrta skupine progestina, pregnani, se koristi uglavnom klormadinon acetat. Gestagene koji se koriste u kontracepciji možemo podijeliti u četiri generacije: Prva generacija: Etisterone , Etinodiol diacetate, Noretindron/Noretisterone, Noretisteron acetate Druga generacija: Noretisteron enantat, Norgestrienon, Levonorgestrel, Norgestrel Treća generacija: Dezogestrel, Etonogestrel, Gestodene, Norgestimat ( jači afinitet prema progesteronskim receptorima nego prema androgenim ) Četvrta generacija: Dienogest, Demegestone, Nomegestrol acetat, Drospirenon Menstrualni ciklus Za vrijeme normalnog menstrualnog ciklusa ( slika 1 ) postoje tipične promjene u serumskoj razini FSH i LH. Ciklus traje prosječno 28 dana ( varira između 21 do 35 dana ), a sastoji se od ovarijskog i uterinog ciklusa. Ovarijski ciklus započinje rastom nekoliko primordijalnih folikula ( vezikularni folikuli ) koji se nalaze u jajniku ispod kore. U njima se počinje formirati šupljina ( formiranje antruma ), koja se ispuni folikularnom tekućinom. Nakon 5 do 6 dana jedan od folikula počinje ubrzano rasti ( dominantni folikul ), a ostali postaju atretični folikuli. Navedene promjene se događaju pod utjecajem folikulostimulacijskom hormona ( FSH ) u prvih sedam dana ciklusa i naziva se rana folikularna faza. Obilježena je niskim razinama estrogena ( ispod 200 pmol/l ). Daljnji razvoj folikula je pod utjecajem LH, te se u dominantnom folikulu stvaraju teka i granuloza stanice koje počinju stvarati estrogen. Izlučeni estrogen inhibira lučenje FSH zbog čega atrofiraj ostali folikuli. Drugi tjedan ciklusa je zbog rasta grafovog folikula obilježen višim razinama estradiola ( 600 – 2500 pmol/l ). Naziva se kasna folikularna faza. Sekrecija estrogena doseže maksimum oko sredine ciklusa ( 14. dan ), a svega 12-24 sata nakon toga i LH ( luteinizacijski hormon ) doseže svoj maksimum sekrecije. Zbog toga oko 14. dana ciklusa pod utjecajem porasta LH dolazi do ovulacije. Prsnuće folikula nastupa oko 10 – 12 sati nakon LH vala, a prihvaćaju ga fimbrije jajovoda. Dominantni folikul se pretvara najprije u corpus hemorrhagicum i zatim u žuto tijelo ( corpus luteum ) koje je sposobno stvarati estrogen i progesteron. Progesteron je važan za pripremu endometrija za implantaciju jajne stanice, a vršne koncentracije doseže oko 21. dana ciklusa. Ovaj dio ciklusa naziva se lutealna faza. Ako ne dođe do trudnoće žuto tijelo degradira u corpus albicans oko 24. dana. Uterini ciklusa se sastoji od proliferacijske i lutealne faze tijekom kojih dolazi do značajnih promjena u endometriju. Slika 1 – Normalni menstrualni ciklus. Pod utjecajem hipotalamusa dolazi koji izlučuje GnRH se u adenohipofizi počinju oslobađati gonadotropini FSH i LH. U prvoj polovici ciklusa je izraženije lučenje FSH koji stimulira razvoj folikula. U sredini ciklusa dolazi do LH vala pod čijim utjecajem nastupa ovulacija. Sam jajnik, folikul i kasnije žuto tijelo stvaraju estrogene ( estradiol i progesteron ) koji negativnom povratnom spregom djeluju na hipotalamus i hipofizu i smanjuju lučenje gonadotropina. Više o menstrualnom ciklusu i promjenama koje se događaju u endometriju: Menstrualni ciklus Mehanizam djelovanja Mehanizam djelovanja hormonske kontracepcije ( slika 2 ) temelji se uglavnom na negativnoj povratnoj sprezi na hipotalamus i hipofizu. Oni djeluju na cijelo tijela, a ne samo ciljano na spolne organe. Korištenje kombinirane kontracepcije učinak ide preko estrogena i gestagena. Estrogeni inhibiraju sekreciju FSH iz adenohipofize, što sprječava razvoj ovarijskog folikula. Gestageni inhibiraju sekreciju LH i sprječavaju ovulaciju. Također djeluju i na cervikalnu sluz i čine ju manje prohodnu za spermije. Estrogeni i gestageni zajedno djeluju endometrij i umanjuju mogućnost implantacije. Vjerojatno utječu i na koordinirane kontrakcije cerviksa, uterusa i jajovoda koji inače facilitiraju fertilizaciju i implantaciju. Korištenjem samo progestina najveći učinak se postiže djelovanjem na cervikalnu sluz koja postaje neprohodna za spermije. Također sprječava implantaciju u endometrij i inhibira koordinirane kontrakcije, motilitet i sekreciju u jajovodima. Ova vrsta kontracepcije ne sprječava ovulaciju. Davanje samo progestina je namijenjeno za žene koje imaju bilo kakvu kontraindikaciju za korištenje estrogena ili koje dobiju hipertenziju kod uzimanja estrogena. Učinkovitost ove metode je manje pouzdana od kombinirane metode. Moguć je nastanak oplodnja kada se samo jedna tableta zaboravi uzeti. Neregularna menstrualna krvarenja su puno češća. Slika 2 – mehanizam djelovanja hormonske kontracepcije. Više o estrogenima, progesteronu, njihovom načinu djelovanju, sintezi i fiziologiji: Ženski spolni hormoni Estrogeni Gestageni ( progesteron ) Farmakokinetika Estradiol je najpotentniji prirodni estrogen i glavni je hormonski produkt jajnika. Estradiol ima nisku potentnost kada se daje oralnim putem. Dodatkom etinilne skupine na 17. položaju steroidne jezgre dobivamo etinil estradiol, koji ima visoku aktivnost nakon oralne primjene. Dodavanje etinil skupine značajno se mijenjaju svojstva molekule. Etinil estradiol je puno potentniji od estradiola, manje se veže za SHBG ( seks hormon binding globulin ), a više za albumin slabijim afinitetom čime se povećava slobodna frakcije lijeka, otporan je na enzimsku degradaciju putem 17-beta-hidroksilaze i ima veći afinitet za estrogenske receptore. Apsorpcija u crijevima je dobra ( 90% se apsorbira u gornjem probavnom traktu ) i degradacija etinil estradiola u jetri je slabija od degradacije prirodnog estrogena. U jetrima se estradiol konvertira u estron i estriol ( koji imaju niski afinitet za estrogenske receptore ) i njihove 2-hidroksilirine derivate i konjugirane metabolite ( glukuronidi i sulfati ). Takvi derivati nisu topljivi u lipidima i izlučuju se u žuč. U crijevima se mogu ponovno hidrolizirati u aktivne oblike i reapsorbirati ( enterohepatično kruženje ). Estriol je glavni urinarni metabolit. Davanjem mestranola umjesto etinil estradiola postiže se sličan farmakokinetski slijed jer se mestranol pretvara u etinil estradiol u jetri. Najvažniji enzimi u metabolizmu estradiola su CYP3A4, CYP2C9 i UGT1A1. Induktori tih enzima mogu smanjiti učinkovitost kontracepcije. Dio estradiola se metabolizira u crijevima. Progesteron ima nisku bioaktivnost i nisku oralnu potentnost zbog čega su razvijeni razni sintetski derivati kao npr. derivati 19-nortestosterona ili 17α-hidroksiprogesterona. Sam progesteron se salbo veže za SHBG, ali u većoj mjeri za albumin i CBG ( corticosteroid binging globulin ). Sintetski gestageni koji se koriste za hormonsku kontracepciju mogu se vezati za SHBG i albumin ( uglavnom 19-nortestosteron derivati poput noretindron, norgestrel, dezogestrel ), dok neki drugi poput medroksiprogesteron acetat uglavnom za albumin. Može se reći da su sintetski progesteroni vezani za plazmatske proteine u većoj količini ( oko 90% ). Osim na progesteronske receptore, oni se mogu vezati i za niz drugih steroidnih receptora ( mineralokortikoidne, glukokortikoidne, androgene, estrogenske itd. ). Farmakološki učinci Navedeni su učinci estrogena i gestagena koji nisu samo karakteristični za oralne kontraceptive, nego i za hormonsku nadomjesnu terapiju. Kronična primjena kombiniranih pripravaka deprimira funkciju jajnika. Razvoj folikula je minimalan, a žuto tijelo, veći folikul, edem strome i druga morfološka obilježja prisutna za vrijeme ovulacije nedostaju. Jajnici se obično smanjuju, čak i ako su prije početka terapije povećani. U većine žena nakon prestanka uzimanja oralnih kontraceptiva se ponovno uspostavlja normalni menstrualni ciklus. Približno 75% žena dobije ovulaciju u prvom ciklusu nakon prestanka uzimanja lijeka, a 97% do trećeg ciklusa. Oko 2% žena ostaje bez menstruacije do nekoliko godina. U cerviksu može doći do hipertrofije i nastanka polipa. Cervikalna sluz ima obilježja postovulacijske sluzi tj. postaje gusta i oskudnija. Gestageni uzrokuju morfološke promjene na endometriju. Spojevi koji su derivati 19-nortestosterone dovode do glandularne atrofije i slabijeg krvarenja. Stimulacija dojki se pojavljuje u većine žena koje su na terapiji lijekovima koji sadrže estrogene. Obično se uočava određeno povećanje dojki i prestanka laktacije. Pri malim dozama ( kao kod kontracepcije ) su učinci na dojke neznatne. Središnji živčani sustav je također zahvaćen endogenim unosom hormona. Estrogeni povećavaju ekscitabilnost mozga, dok ga progesteron smanjuje. Progesteron svoje termogene učinke vjerojatno isto postiže djelovanjem na CNS. Mogu se pojaviti izražene promjene raspoloženja, afekta i ponašanja. Od endokrinih promjena, osim inhibicije izlučivanja gonadotropina iz adenohipofize, treba spomenuti utjecaj estrogena na nadbubrežnu žlijezdu, gdje mogu dovesti do strukturalnih i funkcionalnih promjena. U plazmi može porast koncentracija globulina koji veže kortizol ( CBG ). Raste aktivnost renina u plazmi i povećava se sekrecija aldosterona. Rastu i razine globulina koji veže tiroksin u plazmi zbog čega raste koncentracija T4, ali slobodna frakcija ostaje ista. Količine androgena se smanjuju jer se povećava koncentracija SHBG u plazmi. Estrogeni imaju važne učinke na jetru. Povećavaju sintezu različitih α2-globulina i fibrinogena, a smanjuju sintezu haptoglobulina. Zbog djelovanja na jetru mijenjaju i metabolizam i eliminaciju pojedinih drugih lijekova u jetri. Tako npr. usporavaju klirens sulfobromoftaleina i smanjuju protok žuči. U dermatologiji su poznati učinci estrogena na kožu. Primejnjuju se u liječenju akni jer smanjuju produkciju sebuma. Pojedini gestageni mogu imati i androgeno djelovanje. Kao nuspojava estrogena može se javiti hiperpigmentacija kože ( kloazma ). Imaju i učinak na metabolizam ugljikohidrata. Smanjuju njihovu apsorpciju iz gastrointestinalnog trakta, a progesteron povisuje bazalnu razinu inzulina i porast inzulina kao odgovor na unos ugljikohidrata. Pripravci koji sadržavaju potentnije gestagene mogu smanjiti toleranciju ugljikohidrata. Kardiovaskularni učinci Posebno izdvojiti treba učinke na kardiovaskularni sustav jer su najteže nuspojave ovih lijekova vezane upravo uz ovaj sustav ( tromboembolijski incidenti ). Hormonska kontracepcija nema učinak na vrijeme krvarenja ili zgrušavanja, ali povećavaju razine faktora koagulacije ( VII, VIII, IX i X ), a smanjuju razine antitrombina III. Može doći do porasta serumskog željeza i ukupnog kapaciteta vezanja željeza. Estrogeni smanjuju razine plazmatskog kolesterola. Povećavaju razine HDL, a smanjuju razine LD i kolesterola. Također smanjuju oksidaciju lipida u jetri, ali povećavaju sintezu triglicerida. Imaju vazodilatacijski učinak i inhibiraju proliferaciju vaskularnih glatkih mišića u stjenkama krvnih žila vjerojatno preko lokalne produkcije dušikovog oksida ( NO ). Pokazalo se da estrogeni imaju zaštitni učinak na razvoj ateroskleroze jer interferiraju s inicijalnim koracima. Gestageni imaju antagonizirajući učinak na estrogene. Pripravci koji sadržavaju male količine estrogena i gestagena mogu neznatno smanjiti trigliceride i HDL. Mogu dovesti do porasta srčanog minutnog volumena i frekvencije, a također i povisiti sistolički i dijastolički tlak. Zbog toga je važno redovito kontrolirati krvni tlak jer u nekih žena to može biti izražena. Način primjene Primjenjuju se u trajanju od tri tjedna ( 21 dan ) sa stankom od sedam dana između ciklusa u kojoj se ne uzimaju tablete ili se uzima placebo ( glukoza ili nešto slično ). U pazu, nakon 3 tjedna kada se ne uzimaju hormoni, većina žena dobije menstrualno krvarenje kraćeg trajanja nego uobičajeno. U posljednjih godina doze hormona koje se koriste u kontracepciji su pale za tri do četiri puta, pa se tako doza etinil estradiola kreće između 15 i 35 μg. Isto tako su se doze progestina također smanjivale. Uzimanje kontracepcije može započeti na prvi dan nastupa menstruacije ili subotom koja je najbliža očekivanoj menstruaciji. Negdje se prakticira započinjanje uzimanje lijeka na dan posjeta doktoru. Preporučuje se uzimanje sekundarne zaštite ( prezervativi ) za vrijeme prvog tjedna uzimanja kontracepcije, iako je velika vjerojatnost da je žena zaštićena već prvog dana u koliko se uzima prvog dana menstruacije. Kontracepcijske tablete se moraju uzimati redovito i po mogućnosti uvijek u isto vrijeme. Prije se smatrala da je potrebno raditi pauzu od 2 do 3 mjeseca godišnje, ali je danas ta ideja napuštena. Prije propisivanja obavezno je napraviti ginekološki pregled, pregled dojki, mjerenje tjelesne Petere i krvni tlak. Ženama bez obiteljske anamneze tromboembolijskih događaja u pravilu nije potrebno određivati nikakve laboratorijske pretrage ( hepatogram, koagulogram, KKS … ), ali je ipak praksa većini liječnika. Kontrolni pregled je potreban nakon 3 mjeseca korištenja, a zatim godišnje ili ranije, ako se pojavi nuspojava. Štetni i neželjeni učinci ( nuspojave ) Hormonska kontracepcija može imati brojne nuspojave, ali su puno rjeđe kod primjene niskih doza hormona koje se koriste u današnje vrijeme. Možemo ih podijeliti u blage, umjereno teške i teške nuspojave. Blage nuspojave uključuju mučninu, bol u dojkama, probojna krvarenja i edemi. Navedene nuspojave su povezane s količinom estrogena u lijeku. Može doći do promjene u funkciji štitnjače i nadbubrežne žlijezde zbog promjene u koncentraciji plazmatskih proteina. Zbog povišenog fibinogena može doći do ubrzane sedimentacije. Glavobolja je tipično prolazna, ali se migrena tipično pogoršava kod uzimanja hormonske kontracepcije. Umjereno teške nuspojave su probojno krvarenje ( češće kod kontracepcije samo sa gestagenima, a rjeđe kod trifazičnih i bifazičnih pripravaka ), porast tjelesne težine ( zbog anaboličkog učinka ili zbog prolazne retencije soli i vode koja se javlja na početku liječenja ), pojačana reverzibilna pigmentacija kože, androgeni učinci ( akne i hirzutizam ), dilatacija uretre, bakteriurije, vaginalne infekcije ( češće i teže za liječit ) i amenoreja. Teške nuspojave mogu biti kardiovaskularne ( opisane kasnije ), gastrointestinalne, psihijatrijske, pojava karcinoma ( dojka, cerviks ) i druge. Od gastrointestinalnih nuspojava najvažnije su pojava kolestatske žutice, kolelitijaze, kolecistitisa, kolangitisa i adenoma jetre. Adenomi su dobroćudni tumori koje se u pravilu povlače nakon prestanka uzimanja kontraceptiva. Opisani su slučajevi pojave ishemične crijevne bolesti zbog tromboze celijačne, gornje i donje mezenteričke arterije i vene. Od psihijatrijskih nuspojava je najčešća pojava depresije koja zahtjeva prekid uzimanja lijeka. Od ostalih nuspojava može se pojaviti alopecija, multiformni eritem, nodozni eritem i druge kožne promjene. Nuspojave vezane uz kardiovaskularni sustav Venska tromboembolija Dugi niz godina je poznato da je korištenje oralnih hormonskih kontraceptiva ( OHK ) povezano s većim rizikom od nastanka venske tromboembolije ( VTE ). Povećanje rizika je najveće za vrijeme prve godine korištenja. Etinil estradiol uzrokuje značajne promjene u sustavu zgrušavanja, što dovodi do povećane proizvodnje trombina, faktora zgrušavanja ( VII, VIII, IX, X, XII i XIII ) i fibrinogena, a smanjeno je stvaranje prirodnih inhibitora koagulacije ( protein S i antitrombin ). Rezultat navedenih promjena je blagi prokoagulacijski učinak etinil estradiola. Rizik od VTE ovisi o dozi etinil estradiola. Visoke doze ( > 50 μg) su povezane s dvostrukim povećanjem rizika za VTE u odnosu na nisku dozu hormona ( <50 μg). U početku se mislila da je isključivo estrogenska komponenta odgovorna za nastanak tromboze, ali se kasnije pokazalo da i progestini imaju također trombogene učinke. Gestageni iz treće generacije ( gestoden, dezogestrel ) nose dva puta veći rizika za VTE od gestagena iz druge generacije ( l-norgestrel ). Sposobnost progestina da se vežu za različite steroidne receptore uzrokuje i njihov različit rizika za povećanje rizika za VTE. Oralni kontraceptivi koji sadrže treću generaciju gestagena su povezani s razvojem naglašenije stečene rezistencije na aktivirani protein C ( acquired activated-protein-C resistance ), kao i s tendencijom da se proizvede više razine faktora zgrušavanja i niže razine prirodnih antikoagulansa, u odnosu na kombinaciju s gestagenima druge generacije. Također je u kombinaciji s trećom generacijom uočen manji stupanj fibrinolize nego kod druge generacije. Pokazalo se da su levonorgestrel i noretindon progestini s najmanjim rizikom za razvoj VTE. Kontracepcija koja sadrži samo progestagene nemaju veliki utjecaj na koagulacijski sustav i imaju samo blago povećan rizika za VTE. Arterijska tromboza Hormonska kontracepcija povećava i rizika za razvoj arterijske tromboze, infarkta miokarda i cerebrovaskularnih bolesti. Rizika za infarkt miokarda raste dodatno u pretilih žena i ako osoba puši,, ima hipertenziju ( preeklampsiju ), hiperlipoproteinemiju ili neku drugu bolest koja nosi rizik za infarkt miokarda kao npr. dijabetes. Ubrzana aterogeneza može biti posljedica smanjene tolerancije na glukozu, smanjene vrijednosti HDL-a, povećana vrijednosti LDL-a, povećana agregacija trombocita i facilitacija koronarnog spazma. Pad HDL-a je uočen u gestagena koji imaju androgeni učinak. Rizika za infarkt miokarda nije povećan u žena koje su prije uzimale OHK. Rizika za cerebrovaskulanre bolesti je najviši u žena iznad 35 godina koje uzimaju lijekove koji sadrže gestagene. Rizik nije povećan nakon prestanka uzimanja kontraceptiva, osim za subarahnoidalno krvarenja ( SAH ), za koji se pokazalo da ima veću učestalost u aktualnih i bivših korisnica OHK. Kontraindikacije Apsolutne kontraindikacije za primjenu su kardiovaskularne bolesti ( tromboembolija, zatajivanje srca ), sistemske bolesti, oštećenje jetre i hormonski ovisni tumori ( OHK može ubrzati rast fibrinoida ), a relativne kontraindikacije su dob viša od 35 godina uz pušenje ili neki drugi zasebni rizik za nastanak kardiovaskularnih bolesti ( dijabetes, hipertenzija, hiperlipidemija ). Ne smiju se davati adolescentima kojima se epifizne pukotine nisu potpuno zatvorile. Interakcije Interakcije s drugim lijekovima ili tvarima može nastupiti za vrijeme apsorpcije i enterohepatične cirkulacije, interferiranjem sa vezanjem za plazmatske proteine i za vrijeme metaboliziranja lijeka u jetri. Mnogi liječnici savjetuju uzimanje sekundarne zaštite za vrijeme korištenja OHK i antimikobnih lijekova jer se smatra da dolazi do promjene gastrointestinalne flore koja omogućuje enterohepatično kruženje OHK i njihovu veću bioraspoloživost. Primjena potentnih induktora mikrosomalnih enzima ( rifampicin, barbitursti, grizeofulvin ) u jetri može dovesti povećanog klirensa OHK, te kod dugotrajnog liječenja s induktorima savjetuje se sekundarna zaštita. OHK mogu utjecati na djelotvornost drugih lijekova. Smanjuju razine i učinkovitost lamotrigina,a povećavaju učinak nekih miorelaksansa ( tizanidin ). Odabir pripravka Za adolescente se preporučuje davanje ultraniskih doza etinil estradiola ( od 15 do 20 μg ) jer su osjetljiviji na nuspojave od starijih žena. Također adolescenti nisu prošli prirodni screening za nasljedne trombofilije u trudnoći. Kod žena u dobi od 20 do 35 godina davanje hormonske kontracepcije ovisi o nizu drugih parametara ( komorbiditeti, tromboembolijske bolesti isl. ). Za žene starije od 35 godine se koriste ultra niske doze jer imaju povećani kardiovaskularni i metabolički rizik, a za žene starije od 35 godine koje puše je kontraindicirano dati kombiniranu kontracepcije, nego se daju samo progesteronski pripravci ili intrauterini pripravci ( IUS, IUD ). Za žene s povećanim kardiovaskularnim rizikom ili uz dojenje treba dati kontracepciju koja sadrži samo progestine ( Cerazette ) ili UIS/UID. Ako je žena imala pobačaj u drugom trimestu također je preporučljivo dati progestine ili Mirenu ( intrauterini uložak ). Kod bilo kakve kontraindikacije za primjenu estrogena koristi se iUD/IUS ili Cerazette. Kod većih oštećenja jetre ne treba davati oralnu kontracepciju nego samo IUS ili koristiti udna tuljicae. Kod odabira pripravka treba voditi računa i o BMI-u žene ( body Peters indeks ). Ako je BMI manji ili jednak 18.5 mogu se koristiti standardne doze estradiola dok je vrsta gestagena irelevantna, a ako je BMI jednak ili veći od 30 treba koristi ultra niske doze estradiola i gestagene s antimineralokortikoidnim djelovanjem. Kod BMI-a između 18.5 i 30 odabir ovisi o drugim parametrima. U koliko žena ima izražene akne ili hirzutizam preporučuje se dati doze estradiola ≥ 30 μg i gestagene s antiandrogenim djelovanjem ( ciproteron, klormadinon ). Kod blažih akni ili hirzutizma daje se 30 i 20 µg etinil estradiola sa gestagenoms antiandrogenim djelovanjem (drosperidon), a za starije žene estradiol valerat sa dienogestom. Klinička primjena Osim za kontracepciju ova skupina lijekova ima i niz drugih indikacija i prednosti. Smanjuju rizik za razvoj raka jajnika ( za 40-80% ) i endometrija ( za 50% ). Zaštitni učinak nastupa nakon jednogodišnje primjene. Smanjena je učestalost ektopične trudnoće za 90% i akutnog salpingitisa za 50-80%. Smanjuju gubitak krvi za vrijeme menstruacije i koriste se u liječenju dismenoreje. Za 30-50% smanjuju učestalost benignih fibrocističnih promjena u dojci. Koriste se u dermatologiji za liječenje akni. Smanjen je rizik za razvoj upalne zdjelične bolesti, ali ne umanjuju rizik za infekciju donjeg trakta ( gonoreja, klamidija ). Prva su linije za liječenje sindroma policističnih jajnika., a koriste se i za liječenje endometrioze. Povoljni učinci hormonske kontracepcije ( sažetak ): Smanjuju rizik za razvoj ovarijskih cisti Smanjuju rizik za razvoj karcinoma endometrija i jajnika Smanjuju rizika za razvoj benignih promjena u dojci Smanjena je incidencija ektopičnih trudnoća Smanjena je incidencija pojedinih autoimunosnih bolesti ( npr. reumatoidni artritis ) Nedostatak željeza je rjeđi Manje je premenstrualnih simptoma i dismenoreje Djeluje povoljno na akne i hirzutizam Smanjena je učestalost endometrioze Monofazni sa standardnom dozom estradiola od 30 do 35 μg ili 0,03 do 0,035 mg: Adexa 0,03 mg + 0,15 mg tablete (ethinylestradiolum, levonorgestrelum*** ) Cilest tablete 0,25 mg + 0,035 mg ( norgestimatum, ethinylestradiolum ) Diane tablete 2,000 mg + 0,035 mg ( cyproteronum*, ethinylestradiolum ) Donella 0,03 mg + 2 mg tablete (ethinylestradiolum, dienogestum ) Estal 0,03 mg + 2 mg tablete (ethinylestradiolum, chlormadinonum ) Palandra 0,03 mg + 3 mg tablete (ethinylestradiolum, drospirenonum** ) Yasmin 0,03 mg + 3 mg tablete (ethinylestradiolum, drospirenonum** ) Monofazni sa ultra niskim dozama estradiola od 15 -20 μg ili 0,05 - 0,02 mg: Yaz 0,02 mg + 3 mg tablete (ethinylestradiolum, drospirenonum** ) Lindynette 0,075 mg + 0,02 mg tablete (gestodenum, ethinylestradiolum ) Logest 0,075 mg + 0,02 mg tablete (gestodenum, ethinylestradiolum ) Novynette 0,075 mg + 0,02 mg tablete (gestodenum, ethinylestradiolum ) Rosanelle 0,02 mg + 3 mg tablete (ethinylestradiolum, drospirenonum** ) Yvon 0,06 mg + 0,015 mg tablete (gestodenum, ethinylestradiolum ) Nuvaring 0,015 mg tablete + 0,12 mg (ethinylestradiolum, desogestrolum ) Trofazni: ( doze izražene u mikorgramima ) Trinovum 35 μg + 500/ 750 / 1000 μg ( ethinylestradiolum, norethisteronum ) Truquilar 30/ 40/ 30 μg+ 500/ 750 / 1200 μg (ethinylestradiolum, levonorgestrelum ) Samo progestin Cerazete – 75 μg ( desogestrel ) Intrauterini uložak Mirena - 20μg/24h (levonorgestrelum ), traje 5 godina * Ciproteronum ima najjače antiandrogeno djelvoanje, a zanemarivo glukokortikoidno. ** Drospirenon ima antimineralokortikoidno djelovanje i 1/3 antiandrogenog djelovanja ciproteronuma *** levonorgestrel i noretisteron imaju androgeni djelovanje
  13. Dijabetes ( šećerna bolest ) je klinički sindrom karakteriziran hiperglikemijom zbog relativnog ili apsolutnog manjka inzulina, što dovodi do poremećaja u metabolizmu ugljikohidrata, proteina i masti, te značajnim odstupanjima u homeostazi elektrolita i vode. Svi navedeni poremećaji pridonose nastanku akutne metaboličke dekompenzacije, koja može dovesti do smrti. Metabolička disregulacija dovodi do sekundarnih patofizioloških promjena u mnogim organima, a najčešće komplikacije povezane su vaskularnim poremećajima u oku, bubrezima i živčanom sustavu. Upravo neregulirana šećerna bolest tj. periodi hiperglikemije predstavljaju rizični faktor za razvoj mikrovaskularnih bolesti. Manje ozbiljno stanje hiperglikemije predstavlja ˝smanjena tolerancija glukoze˝ ( impaired glucose tolerance˝) koje se ne povezuje s razvojem mikrovaskulerne bolesti, nego s bolestima većih krvnih žila ( razvoj ateroma i infarkta ), ali postoji veći rizik za razvoj dijabetesa u kasnijoj dobi života. Dijabetes smanjuje očekivani životni vijek za 10-30%, najčešći je uzročnik sljepoće u ljudi između 20-56 godina, velik broj pacijenata razvije završni stadij bubrežne insuficijencije i postoji značajan rizik za amputaciju donjih udova, te je stoga liječenje dijabetesa od iznimne važnosti. Dijabetes tip 1 – ovisan o inzulinu Ovaj tip šećerne bolesti nastaje zbog T-stanicama posredovane autoimunosne reakcije, pri kojoj dolazi do razaranja beta-stanica gušterače s razvojem teškog ili apsolutnog manjka inzulina. U oboljelih se mogu dokazati protutijela na Langerhansove otočiće ( ICA – islet cell autoantibodies ), aktivirane limfocite u otočićima, peripankreatičnim limfnim čvorovima i cirkulaciji. Simptomi se pojavljuju kada je uništeno 70-90% ukupnog broja beta-stanica. Nadomjesno liječenje s inzulinom je od životne važnosti. Dijabetes tip 2 – neovisan o inzulinu Kompleksnije je etiologije od tipa 1. U razvoju bolesti sudjeluje rezistencija jetre, mišića i ostalih tkiva na inzulin i smanjena funkcija beta-stanica, što dovodi do relativnog manjka inzulina. Smatra se da prvo nastaje tolerancija na inzulin zbog još nedovoljno poznatog razloga, a kao kompenzacijski odgovor dolazi do pojačane sekrecije inzulina iz beta-stanica ( hiperinzulinemija ). U nekih pojedinaca beta-stanice ne uspijevaju uspostaviti homeostazu glukoze u krvi pojačanom sekrecijom i razvija se dijabetes tipa 2 ( hipoinzulinemija ). Ovaj tip može dugo biti asimptomatski i često se slučajno otkrije povišen GUK ( glukoza u krvi ). Dijabetes tip 3 Pod ovaj tipa spadaju razna druga stanja koja dovode do hiperglikemije ( pankreatektomija, pankreatitis, lijekovi – kortikosteroidi, tiazidi, fenitoin, virusne infekcija – rubela, mumps, coxackie virus B, genetičke bolesti ). Dijabetes tip 4 Bilo koje odstupanje od normalne razine glukoze u krvi koje se prvi puta pojavljuje za vrijeme trudnoće naziva se dijabetes tip 4 ili gestacijski dijabetes ( GDM ). Nastaje u samo 4% trudnica zbog placentarnih hormona ( placentarni laktogen ) koji dovode do inzulinske rezistencije najčešće u zadnjem tromjesečju. Trijas simptoma koji nalazimo kod dijabetesa su polidipsija, polifagija i poliurija. Dijagnoza se postavlja određivanjem: glukoze natašte ( eng. fasting plasma glucose, FPG ) veća ili jednaka 7,0 mmol/L OGTT ( oralni test tolerancija glukoze; glukoza nakon 120 minuta od uzimanja 75g glukoze ) vrijednost ne smije biti veća od 11,1 mmol/L. Vrijednost između 7.8 - 11.1 ukazuje ne preddijabetes. Slučajna vrijednost FPG veća od 11.1 mmol/l HbA1C ( glikirani hemoglobin; pokazatelj dugotrajne kontrole glikemije; treba biti manji od 6,5% ) Dodatne pretrage: glukoze u urinu ( glikozurija nastupa kada je GUK veći od 10 mmol/L ) inzulina i C-peptida Hiperinzulinemički euglikemijski clamp test ( daje se dvosatna infuzija inzulina, nakon čega se mjeri količina potrebne glukoze za uspostavu bazalne vrijednosti ) Hiperglikemijski clamp test – provjera kapaciteta inzulinske sekrecije Mikroalbuminurija LIJEKOVI ZA LIJEČENJE DIJABETESA Lijekovi iz ove skupine možemo podijeliti na oralne antidijabetolike i inzulin, koji je peptidni hormon i ne može se uzimati oralnim putem jer se razlaže probavnim enzimima. Sama bolest je progresivni i složeni poremećaj kojeg je teško dugoročno učinkovito liječiti. Većina oboljelih ima prekomjernu težinu ili je pretilo u trenutku postavljanja dijagnoze , te će biti u mogućnosti postići ili održati okvirnu normoglikemiju bez primjene oralnih antidijabetolika. Značajan postotak pacijenata s vremenom će zahtijevati inzulinsku terapiju za održavanje dugoročne kontrole glikemije, bilo kao monoterapija ili u kombinaciji s oralnim hipoglikemicima . Smatra se da je česta potreba procjene i mijenjanja terapije povezana s progresivnim gubitkom beta stanica. Današnji liječnici imaju na raspolaganju široki spektar različitih oralnih lijekova za liječenje dijabetesa tipa 2. Glavne skupine su heterogeni u svom načinu djelovanja , sigurnosnom profilu i toleranciji . Te glavne skupine uključuju sredstva koja potiču izlučivanje inzulina ( derivati sulfonilureje i brzo djelujući sekretagozi ) , sredstva koja smanjuju proizvodnju glukoze u jetri ( bigvanidi ) , koja smanjuju apsorpciju ugljikohidrata iz probavnog sustava ( inhibitori alfa - glukozidaze ) i lijekovi koji poboljšavaju djelovanje inzulina ( tiazolidindioni ). Razna istraživanja su pokazala velike prednosti pojačane kontrole glikemije jer se smanjuje učestalost mikrovaskularnih komplikacija, ali se čini kako ne smanjuju makrovaskularne komplikacije. Važna komplikacija liječenja dijabetesa je i hipoglikemija koja se javlja kod predoziranja lijekovima, najčešće kod davanja prevelikih doza inzulina. Noviji lijekovi uključuju inhibitore dipeptidil peptidaze 4 ( DPP-4 ), agoniste receptora glucagon-like peptide 1 ( GLP-1 ) i inhibitore SGLT2 ( sodium and glucose transporter 2 ). Derivati sulfonilureje Zajedno sa meglitinidima i derivatima D-fenilalanina padaju u inzulinske sekretagoze koji svoj terapijski učinak postižu povećanjem otpuštanja inzulina iz gušterače. Često se upotrjebljavaju kao dodatna terapija metforminu u koliko je hiperglikemija neadekvatno kontrolirana monoterapijom metforminom, te zapravo spadaju u lijekove drugog izbora. Glavno mjesto djelovanja je sulfonilurejski receptor povezan s kalijskim kanalima ovisnima o ATP-u smještenih na membrani beta stanica. Vezanjem sprječavaju izlazak kalijevih iona iz unutarstaničnog prostora u izvanstanični, što dovodi do njegovog nakupljanja u stanici i depolarizacije. Nastupa otvaranje o naponu ovisnih kalcijevih kanala, ulaska kalcijevih iona u stanicu i otpuštanja već sintetiziranog inzulina. Predominantni tip sulfonilurejskih receptora u beta stanicama je SUR1, dok se SUR2A nalazi u srčanom mišiću, a SUR2B u glatkim mišićima. Gliklazid i tolbutamid su selektivni za sulfonilureja receptore u beta-stanicama, dok Glimepirid, glibenklamid, i repaglinid inhibiraju i receptore u srčanom mišiću i glatkim mišićima sa sporim reverzibilnim vezanjem. Da bi ovi lijekovi mogli djelovati navedenim mehanizmom potrebna je relativna očuvanost parenhima u gušterači. Drugi mogući mehanizam kojim derivati sulfonilureje postižu hipoglikemijski učinak je putem smanjivanje razine glukagona, koji vjerojatno nastupa zbog povećane sekrecije inzulina i somatostatina koji inhibiraju sekreciju iz alfa stanica u kojima se sintetizira glukagon. Prva generacija derivata sulfonilureje ( tolbutamid, klorpropamid, tolazamid ) se danas sve manje koristi zbog mogućih kardiovaskularnih komplikacija i jeftinijih lijekova iz druge generacije. Tolbutamid djeluje vrlo kratko s poluvijekom eleiminacije od 4-5 sati, te je stoga siguran za pacijente i produljena hipoglikemija je rijetkost i nastaje uglavnom u kombinaciji s drugim lijekovima koji inhibiraju metabolizam tolbutamida u jetri ( dikumarol, fenilbutazon, drugi sulfonamidi ). Za razliku od njega Klorpropamid ima poluvijek eliminacije od 32 sata i sporije se metabolizira u jetri. Hipoglikemija je češća u starijih bolesnika. Druga generacija derivata sulfonilureje se češće upotrjebljava zbog manje neželjenih učinaka i manje interakcija s drugim lijekovima. Tu spadaju glibenklamid ( gliburid ), glipizid i glimepirid. Moraju se rabiti s većim oprezom u ljudi s kardiovaskularnim bolestima ili u starijih bolesnika kod kojih bi hipoglikemija bila izrazito opasna. Glibenklamid se u jetri pretvara u metabolite male hipoglikemijske aktivnosti. Dostupan je i u obliku mikroniziranog glibenklamida. Apsorpcija je neovisna o hrani i intenzivno se metabolizira u jetri. Poluvijek eliminacije iznosi 7-10 sati. Štetni učinci uključuju hipoglikemiju, eritem kože, povećan klirens slobodne vode. Kontraindikacije za primjenu su bolesti jetre i bubrežna insuficijencija. Glipizid ima najkraći poluvijek eliminacije od 2-4 sata i zbog toga manju vjerojatnost nastanka hipoglikemije. Treba se uzimati pola sata prije obroka. Apsorpcija lijeka je odgođena kada se uzima zajedno s hranom. Metabolizira se u jetri i izlučuje urinom od čega 10% u nepromijenjenom obliku. Postoje formulacije s produženim otpuštanjem, ali tad postoji veći rizik za hipoglikemiju. Glimepirid ( amaril ), noviji derivat sulfonilureje, ima učinak snižavanje GUK-a jednak prijašnjim lijekovima, ali samo blago inducira izlučivanje inzulina. SUR1 ima slabiji afinitet za glimepirid nego za gilbenklamid, a vezanje i disocijacija sa sulfonilurejskog receptora glimepirida je brže od gilbenklamida. Glimepirid ima i važan učinak smanjivanja periferne tolerancije tkiva na inzulin. Meglitinidi Repaglidin ( Prandin ), oralni je inzulinski sekretagoz i bio je prvi meglitinidski analog koji je postao dostupan za liječenje dijabetesa tipa 2. Lijek smanjuje postprandijalni porast glukoze u krvi djelujući na rano oslobađanje inzulina , a učinak se smatra važnim za smanjenje dugoročnih kardiovaskularnih komplikacija dijabetesa. Repaglidin postiže sličnu kontrolu glikemije kao i ostali derivati sulfonilureje ( prema procjeni razine GUK-a i HbA1C ) i općenito se dobro podnosi. Njegov brz početak i relativno kratko trajanje učinka omogućuju fleksibilno planiranje obroka tijekom dana. Može se koristiti kao monoterapija ili u kombinaciji sa npr. metforminom. Teške epizode hipoglikemije su manje vjerojatne u odnosu na neke druge derivate sulfonilureje ( glibenklamid ). Događaju se ako se planirani obrok odgodi ili ako je unos ugljikohidrata nedovoljan u odnosu na jačinu hipoglikemijskog učinka lijeka. Ima tri vezna mjesta na ciljnim stanicama. Dva su ista kao i kod derivata sulfonilureje, a treće specifično za repaglinid. Ima vrlo brz početak djelovanja ( unutar jednog sata ) s trajanjem učinka 5 do 8 sati. Eliminira se putem CYP3A4. Uzima se neposredno prije obroka. Ne sadrži sumpor, te se stoga može rabiti kao alternativa kod osoba preosjetljivih na sumpor ili derivate sulfonilureje. Derivati D-Fenilalanina Nateglinid je fenilalaninski derivat koji blokira kalijeve kanale u beta - stanicama , olakšavajući izlučivanje inzulina. Nateglinid senzitizira beta stanice na glukozu , smanjujući time koncentraciju glukoze potrebnu da stimulira izlučivanje inzulina. Mogao bi imati važnu ulogu i liječenju osoba s izoliranim postprandijalnom hiperglikemijom, ali ima minimalan učinak na razinu glukoze tijekom noći ili natašte. Farmakokinetika nateglinida karakterizira brza apsorpcija i eliminacija, uz dobru ( 73 % ) bioraspoloživosti . Nateglinid se brže apsorbira kada se daje 0-30 minuta prije obroka per os nego kada se daje za vrijeme obroka. Opsežno se metabolizira , prvenstveno putem citokroma P450 2C9, 3A4, i eliminira se prvenstveno putem bubrega. Farmakokinetika je linearna u rasponu doza 60-240 mg. Nema značajnijih farmakokinetičkih promjene u pacijenata sa blaže oslabljenom funkcijom bubrega, jetre i kod starijih osoba. Nateglinid primijenjen prije jela potiče brzo i kratkotrajno izlučivanje inzulina koje je ovisno o dozi lijeka. S povećanjem doze nateglinida se povećava i rizik od hipoglikemije i povećava , ali je općenito incidincija hipoglikemijskih epizoda niska ( čak i ako se obrok preskoči ). Djelotvoran je kada se uzima sam ili u kombinaciji s drugim oralnim antidijabetičkim lijekovima koji svojim mehanizmom djelovanja ne utječu na otpuštanje inzulina ( npr. metformin ). Nateglinid potiče također i oslobađanje hormona rasta putem inhibicije kalijevih kanala, povećanjem citoplazmatskih razina cAMP-a i poticanjem egzocitoze ovisne o kalciju. Bigvanidi Metformin ( Glucophage ) je trenutno lijek prvog izbora za liječenje dijabetesa tip 2 i propisan je za najmanje 120 milijuna ljudi širom svijeta. Metformin se smatra antihiperglikemičnim sredstvom jer smanjuje koncentraciju glukoze u krvi bez uzrokovanja vidljive hipoglikemija. Također dovodi do smanjenja inzulinske rezistencije i značajnim smanjenjem plazmatske razine inzulina natašte. Poboljšanje inzulinske osjetljivosti nastaje zbog pozitivnim učinka na ekspresiju inzulinskih receptora i na aktivnost tirozin kinaze. Također modulira komponente inkretinske osi. Pokazano je da metformin akutno povećava razinu GLP - 1 u plazmi i inducira ekspresiju gena u langerhanosvim otočićima za inkretinske receptora preko mehanizma koji ovisi o PPAR - α. Primarna funkcija metformina je smanjiti proizvodnju glukoze u jetri putem inhibicije glukoneogeneze. Različiti mehanizmi dolaze u obzir, a uključuju promjene u aktivnosti enzima i smanjenje unosa glukoneogenih supstrata u jetru. Smatra se da na glukoneogenezu, uključujući i onu u bubregu, utječe aktivacijom enzima protein-kinaze koji aktivira AMP ( AMPK ). Vjerojatno ne djeluje izravno na AMPK, nego sekundarno, a kao glavni cilj lijeka navodi se mitohondrij ( respiratory-chain complex 1 ). Također smanjuje apsorpciju glukoze iz probavnog trakta, povećava pretvorbu glukoze u laktat u enterocitima i stimulira glikolizu u tkivima. Metformin se nakuplja puno više u jetri nego u drugim organima jer je na površini hepatocita veća ekspresija organskog kationskog transportera 1 ( OCT1 ) koji fascilitira stanični unos metformina. Poluvijek eliminacije iznosi 1,5 – 3 sata, a eliminira se bubregom u aktivnom obliku. Za metformin se može reći da ˝štedi inzulin˝( mehanizam djelovanje ne uključuje stimulaciju lučenja inzulina i izazivanje hiperinzulinemije ), ne povećava tjelesnu Peteru, niti potiče nastanak hipoglikemije. Neželjeni učinci uključuju najprije gastrointestinalne smetnje ( anoreksija, povraćanje, mučnina, abdominalna nelagoda i proljev ). Tijekom dugoročne terapije se smanjuje apsorpcija vitamina B12. U rjeđim slučajevima uzrokuje laktacidozu, za razliku od starijeg bigvandina fenformina gdje je ta nuspojava bila puno češća. Tiazolodindioni U ovu skupinu, koju skraćeno nazivamo glitazoni, spadaju pioglitazon i rosiglitazon. Oni su ligandi PPAR-ϒ ( receptor za aktivator proliferacije peroksisoma gama ) koji se nalazi u jetri, srcu, adipoznom tkivo, skeletnim i glatkih mišića, te na endotelnim stanicama krvnih žila bubrega i crijeva. Glavno mjesto djelovanja je Peterno tkivo, gdje potiču unos i iskorištavanje glukoze, moduliraju sintezu lipidnih hormona i citokina. Pospješuju djelovanje endogenog inzulina direktno preko adipocita i indirektno putem djelomične inhibicije otpuštanja adipokina ( adiponektin ). PPAR je superporodica transkripcijskih faktora koji reguliraju energetsku staničnu ravnotežu ili preko stvaranje ili gubitka energije. Pod normalnim fiziološkim uvjetima , PPAR-gamma je uglavnom izražen u Peternom tkivu i regulira različite funkcije kao što su razvoj Peternih stanica, diferencijaciju preadipocita u adipocite i njihovu sposobnost za pohranu lipida. Zbog povećane pretvorbe preadipocita razvija se sklonost povećanja količine Peterti i tjelesne Petere pacijenata. Vjerojatno igra važnu ulogu u povećanju oksidacije Peternih kiselina djelujući na mitohondrij tako što povećava njegov kapacitet i funkciju, te tako utječe na metabolizam glukoze i lipida. Pioglitazon djeluje na PPAR-alfa i PPAR-gama. Apsorbira se za 2 sata i hrana može odgoditi apsorpciju, ali ne utječe na bioraspoloživost. Metabolizira se putem CYP2C8 i CYP3A4 u aktivne metabolite. Uzima se jedanput na dan u dozama od 15 – 45 mg/dan. Smanjuje i razine triglicerida u krvi. Koristi se u monoterapiji ili u kombinaciji metforminom. Rosiglitazon se povezuje s povećanim rizikom od razvoja kardiovaskularnih bolesti, a učinak mu je sličan pioglitazonu. Štetni učinci uključuju retenciju tekućine i soli, porast tjelesne Petere, pojava makularnog edema, smanjeno nastajanje osteboalsta i povećan rizik od prijeloma kostiju. Pacijenti liječeni s pioglitazonom imaju blagi povećani rizik od raka mokraćnog mjehura u odnosu na opću populaciju. Bolesnici s dijabetesom tipa 2 s rizičnim faktorima, kao što su pozitivna obiteljska anamneza raka mokraćnog mjehura, pušenje ili izloženosti određenim oblicima kemoterapije ( alkilirajući lijekovi kao npr. ciklofosfamid ) trebali bi uzeti u obzir druge lijekove za liječenje dijabetesa. Pioglitazon treba prekinuti u bolesnika s nedavno dijagnosticiranim rakom mokraćnog mjehura. Inhibitori alfa – glukozidaza U ovu skupinu spadaju akarboza , miglitol i vogliboza koji komp etitivno inhibiraju crijevne alfa-glukozidaze čija je uloga razgradnja kompleksnih ugljikohidrata, oligosaharida i disaharida u jednostavne monosaharide. Jedino se monosaharidi ( glukoza i fruktoza ) mogu apsorbirati na crijevnoj stjenci u duodenumu i gornjem jejunumu, pa inhibiranjem alfa-glukozidaza sprječava se razgradnja ugljikohidrata i njihova apsorpcija. Glavni učinak je smanjenje porasta glukoze nakon obroka uz tzv. štednju inzulina. Lijekovi inhibiraju djelovanje sukraze, maltaze, glukoamilaze, dekstranaze i alfa-amilaze iz gušterače. Miglitol je potentniji u inhibiciji sukraze, izomalteze i beta-glukozidaze. Akarboza slabije djeluje na alfa-amilazu. Akarboza smanjuje postprandijalni porast triglicerida i kolesterola u serumu. Postoje čvrsti dokazi da svi inhibitori alfa-glukozidaze nakon obroka povećavaju razine aktivnog hormona GLP - 1 i da djeluju sinergistički sa DPP - 4 inhibitorima, a istovremeno smanjuju razine GIP-a u krvi ( glucose-dependent insulinotropic polypeptide ). Većina pacijenata s dijabetesom tipa 2 ima prekomjernu težinu ili je pretilo u trenutku postavljanja dijagnoze, a mogu dobiti dodatno na težini zbog liječenja lijekovima poput derivata sulfonilureje, glinida, tiazolidindionima ili inzulinom. Nasuprot tome, liječenje akarbozom se pokazalo da je povezano s umjerenim gubitkom težine od oko 1 kg u prosjeku. Inhibitori alfa-glukozidaze mogu potencijalno smanjiti rizik od nastanka cerebrovaskularnih bolesti u ljudi oboljelih od dijabetesa putem nekoliko mehanizama: smanjenje postprandijalne hiperglikemije. Povećana osjetljivost na inzulin. Poboljšano GLP-1 otpuštanje. Povećana postprandialna razina CCK i PYY, a smanjen postprandijalna razina grelina. Utjecaj na i sinergija s crijevnom mikrobiotima. Indukcija umjerenog mršavljenja. Slabljenje debljanja povezanog s inzulinskom terapijom. Smanjenje visceralnog Peternog tkiva. Smanjenje krvnog tlaka i povećanje razina HDL kolesterola Inhibicija aktivacije trombocita. Šteni učinci su nadimanje, proljev i abdominalni bolovi. Nastaju zbog neprobavljenih ugljikohidrata koji podliježu fermentiranju u kratkolančane Peterne kiseline, pri čemu otpuštaju plin. Kod dugotrajnog liječenje se ove nuspojave smanjuju zbog toga što ugljikohidrati induciraju ekspresiju alfa-glukozidaze, što povećava njihovu apsorpciju. Ne smije se koristiti kod upalnih bolesti crijeva niti kod osoba sa bubrežnom insuficijencijom. Lijekovi na bazi inkretina – DPP- inhibitori Poznato je da jedenje hrane dovodi do otpuštanja nekoliko hormona koji reguliraju motilitet probavnog trakt, izlučivanje želučanih i pankreasnih enzima, kontrakcije žučnog mjehura i apsorpciju različitih nutrienata. Nekoliko hormona olakšava proces uklanjanja glukoze iz krvotoka poticanjem oslobađanje inzulina iz gušterače. Dva glavna hormona koji su uključeni u ovaj sustav endokrine signalizacije iz crijeva su peptid sličan glukagonu ( GLP – 1, glucagon like peptid - 1 ) i inzulinotropni peptid ovisan o glukozi ( GIP, glucose-dependent insulinotropic polypeptide ) . Izlučivanje GLP - 1 nastaje iz enteroendokrinih L - stanica distalnog dijela tankog crijeva, dok se GIP uglavnom izlučuje iz K stanicama proksimalnog dijela tankog crijeva. Uloga GLP - 1 u snižavanju razine glukoze u krvi, osim djelovanjem na sekreciju inzulina, ide preko nekoliko mehanizama, uključujući smanjenje koncentracije glukagona, odgađanje želučanog pražnjenja i potencijalno putem indukcije osjećaja sitosti. GLP-1 također može igrati ulogu u proliferaciji beta stanica i smanjenju apoptoze beta stanica. Cirkulirajuće razine GLP - 1 u krvi su niske u stanju gladovanja i rastu brzo nakon obroka. Razina tog hormona u krvotoku se također smanjuju izrazito brzo ( poluživot iznosi manje od 2 minute ) zbog inaktivacije putem proteolitičkog enzima DPP- 4 ( dipeptidil – peptidaza 4 ). DPP - 4 inhibitori, kao što su sitagliptin i saksagliptin , usporavaju deaktivaciju i degradaciju GLP -1. Farmakokinetika Bioraspoloživost sitagliptina nakon oralne primjene iznosi 87%. Uzimanjem lijeka uz Peterni obrok ne mijenja značajno njegovu farmakokinetiku. Sitagliptin i saksagliptin mogu se uzimati sa ili bez hrane. Vršne razine u plazmi nakon oralne primjene 100 mg sitagliptina javljaju oko jedan do četiri sata. Vršne razine saksagliptin javljaju unutar dva sata nakon doze od 5 mg , a najveću koncentraciju aktivnih metabolita postiže se nakon 4 sata. Distribucija sitagliptina i saksagliptin općenito ovisi o različitim faktorima , kao što je npr. vezanje za proteine plazme. Oba lijeka pokazuju nisko vezanje za proteine u serumu. Stanja koja mijenjaju razine proteina u krvi ne bi trebala dovesti do značajnijih promjena u kinetici. Metabolizam sitagliptin i saksagliptin razlikuje se u transformaciji izvornih biokemijskih struktura. Oko 87% sitagliptina izlučuje se u nepromijenjenom obliku, dok saksagliptin ima metabolite koji imaju 50% aktivnosti izvnorne molekule. Metabolizam je posredovan prvenstveno preko CYP3A4/5 sustava. U eliminaciju lijekova uključen je i bubreg i jetra. Lijekovi na bazi inkretina – GLP-1 analozi GLP - 1 analozi je nova skupina oralnih lijekova za snižavanje glukoze koji oponašaju endogeni hormon GLP-1. GLP - 1 je inkretinski gastrointestinalni hormon koji se oslobađa u cirkulaciju kao odgovor na tvari iz hrane. Mehanizam kojim hrana stimulira GLP - 1 oslobađanje iz crijevnih endokrinih stanica nije poznat, ali je vjerojatno pod kontrolom neuroendokrinih putova. Endogenogi GLP - 1 ima niz učinaka, koji uključuju stimulaciju sekrecije inzulina koja je ovisna o glukozi, a učinak GLP-1 prestaje kada koncentracija glukoze u plazmi padne ispod 3 mmol/l. Drugi učinci uključuju smanjuje lučenje glukagona , usporavanje pražnjenje želuca smanjuje apetita . Za prirodni GLP - 1 je pokazano da utječe na razine glukoze u plazmi kada se daje supkutanom injekcijom. Brzo se razgrađuje zbog DPP-1, pa se mora davati kontinuiranom infuzijom, što je prilično nepraktično za liječenje. GLP - 1 analozi imaju istu aktivnosti kao GLP-1, ali su otporni na razgradnju putem DPP- 4. To im daje puno duži poluživot od endogenog GLP-1. Trenutno dostupni GLP-1 analozi : Eksenatid Liraglutid Eksenatid LAR ( formulacija s produljenim otpuštanjem ) Mogući budući GLP-1 analozi : Taspoglutid Liksisenatid Albiglutid Dulaglutid (LY2189265) Analozi amilina Pramlintid je sintetička verzija prirodnog pankreasnog peptida amilina. Amilin i pramlintide imaju sličan učinak na smanjenje postprandijalne glikemije, smanjenje postprandijalne razine glukagona i odgađanju pražnjenja želuca. Pramlintid se koristiti u tip 1 i tip 2 dijabetesu. Ima neutralan učinak na krvni tlak, ali se pokazalo da smanjuje razine LDL kolesterola i djeluje povoljno na razina HbA1C. SGLT2 inhibitori Bubrezi pridonose u regulaciji glikemije prvenstveno preko reapsorpcije glukoze. Glukoza se slobodno filtrira u bubrezima i u zdravih pojedinaca gotovo u potpunosti reapsorbira nazad u cirkulaciju preko transportera SGLT2 ( eng. renal sodium-glucose co-transporter 2 ). Inhibicijom navedenog transportera u proksimalnim tubulima postiže se smanjenje vraćanja glukoze u cirkulaciju i povećava urinarna ekskrecija glukoze. Osim smanjenja hiperglikemije, ovi lijekovi pridonose i gubitku kalorija tj. smanjenju tjelesne težine, smanjenju krvnog tlaka i kardiovaskularnog rizika. Primjeri lijekova ove skupine su Canagliflozin, empagliflozin i dapagliflozin. Prva dva navedena lijekova se povezuju s umjerenim smanjenjem kardiovaskularnog rizika. Nuspojave su genitourinarne infekcije, deplecija volumena, rizik od fraktura ( canagliglozin ) i povišenje razina LDL-a. Lijekovi dostupni u Hrvatskoj Glibenklamid : Glibenclamid Genericon, Formagliben i Glucovance ( fiksne kombinacije s metforminom ) Glimepirid: Amaryl, Betaglid, Diapirid, Dibiglim, Glimepirid PharPeter, Glirid, Limeral Meglimid. Tandemactostoji ( fiksna kombiancija s pioglitazonom ) Repaglidin: Enyglid, Novagid, NovoNorm, Prandin, Reglinid, Reodon, Repaglinid PharPeter, Repaglinide Accord, Repaglinide Krka Nateglinid: Starlex Metformin: Aglurab, Belformin, Glucophage, Gluformin, Meglucon, Siofor, Metformin ( fiksne kombiancije ): Competact ( pioglitazone / metformin hydrochloride ), Efficib ( sitagliptin / metformin hydrochloride ), Eucreas ( vildagliptin / metformin hydrochloride ), Formagliben ( Metformin/glibenklamid ), Glubrava ( pioglitazone / metformin hydrochloride ), Glucovance ( metformin/glubenklamid ), Icandra ( vildagliptin / metformin hydrochloride ), Janumet ( sitagliptin / metformin hydrochloride ), Jentadueto ( linagliptin / metformin ), Komboglyze ( metformin hydrochloride /saxagliptin hydrochloride ), Ristfor ( sitagliptin / metformin hydrochloride ), Velmetia ( sitagliptin / metformin hydrochloride ), Vipdomet ( alogliptin benzoate / metformin hydrochloride ), Xigduo ( dapagliflozin / metformin ), Zomarist ( vildagliptin / metformin hydrochloride). Pioglitazon: Competact Actos Glidipion Glustin MEDiGlitazon Paglitaz Pio Piogltiazon Pliva Piogltiazone Accord Pioglitazon Krka Incresync ( fiksna kombinacija s alogliptinom )
  14. Endometrioza

    Endometrioza je benigna ginekološka bolest koja se očituje prisutnošću ektopičnog endometrijskog tkiva koje ima histološke značajke normalnog endometrija ( žlijezde, stroma, makrofazi s hemosiderinom ). Gotovo se isključivo javlja u žena reproduktivne dobi, a vrlo rijetko u postmenopauzi. Uobičajeno se nalazi na peritonealnim površinama reproduktivnih organa i na priležečim strukturama zdjelice, ali se može javiti i na brojnim drugim organima. Veličina ektopičnog tkiva varira od mikroskopskih veličina, pa sve do velikih invazivnih Petera koje erodiraju u organ, uzrokuju stvaranje adhezija i ometaju fiziološku funkciju. Žene s endometriozom mogu biti asimptomatske, subfertilne ili imati različit intenzitet pelvialgije i drugih simptoma. Epidemiologija Endometrioza je česta bolest i važan zdravstveni problem u žena. Prava učestalost nije poznata jer je za dijagnozu bolesti potreban kirurški zahvat i jer su žene s tom bolešću često asimptomatske, ali se smatra da je prevalancije u žena reproduktivne dobi oko 6-10%. Kako promatramo različite skupine žena tako se i učestalost drastično mijenja, pa je tako učestalost bolesti u infertilnih žena 25-35%. U histerektomiranih žena je prevalencija 10%, a u adolescenata sa jakim pelvičnim bolovima čak 53% ( sidnrom zdjelične boli ). Etiologija Pravi razlog nastanka endometrioze nije poznat, ali postoji nekoliko teorija koje objašnjavaju nastanak ove bolesti, a to su retrogradna menstruacija, celomska metaplazija, limfatično i vaskualrno širenje, indukcijska teorija, genetski faktori i poremećaji imunološkog sustava. Opisani su i brojni faktori rizika koji su prikazani u tablici ( tablica 1 ). Retrogradna menstruacija ( Sampsonova teorija ) je najranija i široko prihvaćena teorija nastanka endometrioze. Prema toj teoriji postoji retrogradni ( prema nazad ) protok menstruacijske krvi kroz jajovod u peritonealnu šupljinu. Endometrijalni fragmenti adheriraju i invadiraju peritonealni mezotel i uspostavljaju vlastiti krvotok, što dovodi do preživljavanja i rasta tako implantiranog tkiva. U žena s endometriozom je uočena uterina hiperperistaltika i disperistatlika koje mogu dovesti do retrogradne menstruacije. Na eksperimentalnim modelima na majmunima kojima je podvezan cervikalni kanal je uočena nastanak endoemtrioze. Slično se događa i kod žena koje imaju opstrukciju cervikalnog kanala i normalnog protoka menstruacije. Kod njih je veća učestalost endometrioze. Smatra se da je češće u žena s produljenim trajanjem menstrualnog krvarenja i u onih s kraćim trajanjem menstruacijskog ciklusa. Iako vrlo jednostavna i na prvi pogled prihvatljiva teorija, ona ipak ne objašnjava nastanak endometrioze na udaljenim mjestima kao što su to pluća i mozak i u žena koje nemaju razvijen uterus ( npr. Turnerov sindrom ) Limfatično ili vaskularno širenje endometrijskog tkiva je također mogući put nastanka endometrioze, iako postoji tek nekolicina istraživanja koja se bave ovom teorijom. Nalaz endometrioze na neuobičajenim mjestima, poput perineuma i prepona, podupire ovu teoriju. Širenje adenokarcinoma endometrija putem limfatičnog puta pokazuje kojom bi lakoćom moglo nastati i širenje endometrija sličnim načinom. Celomična metaplazija epitela ( Mayerova teorija ). Prema toj teoriji dolazi do pretvorbe stanica parijetalnog peritoneuma, za koje se smatra da su pluripotentno tkivo, u tkivo koje histološki sliči normalnom endometriju. Jajnici i progenitorna tkiva endometrija ( Müllerov kanal ) razvijaju se iz celomičnog epitela, pa bi metaplazija mogla biti odgovorna i za razvoj endometrioze jajnika. Činjenice koje govore u prilog ove teorije su prisutnost endometrioze u žena koje nemaju menstruaciju i u muških osoba koji su liječeni estrogenima. Protiv teorije govori činjenica da nema razvoja endometrioze u svim tkivima deriviranih iz celomičnog epitela. Celomični epitel je jedan sloj stanica koji okružuje celomsku šupljinu uključujući gonadalni primordium. Indukcijska teorija govori o hormonalnim i biološkim faktorima koji mogu inducirati diferencijaciju nediferenciranog tkiva u tkivo endometrija. Faktori mogu biti egzogeni ili endogeni nastali direktno iz endometrija. Prema jednom istraživanju je dokazano da površinski epitel jajnika pod utjecajem estrogena može diferencirati u endometrijsko tkivo. Uloga genske predispozicije za razvoj endometrioze prisutna je u 7-9% oboljelih. Smatra se da je alel HLA-B7 odgovoran za poremećenu aktivnost citotoksičnih NK stanica, što je povezano s imunološkim sustavom. Tablica 1 - rizični faktori za razvoj bolesti Uloga imunološkog sustava Velika većina žena koja ima retrogradnu menstruaciju ne doživi razvoj endometrioze, a razlog tome je imunološki sustav. Menstrualni sadržaj koji dospije u peritoneum biva uklonjen od strane makrofaga, NK stanica i limfocita, pa je stoga disfunkcija imunološkog sustava ( stanična i humoralna imunost, citokini, čimbenici rasta ) vjerojatno važan korak u razvoju endometrioze. Pronađen je povećan broj makrofaga u žena oboljelih od endometrioze. Normalno bi oni trebali imati inhibitorni učinak na proliferaciju ektopičnog tkiva, ali u oboljelih ima suprotan učinak. Izolacija monocita u žena s endometriozom pokazuje da oni imaju proliferativni učinak na rast endometrijskih staničnih kultura in vitro, dok monociti iz zdravih žena anti-proliferativni učinak. Broj Nk stanica nije smanjen u peritonealnoj tekućini, ali je njihova citotoksična aktivnost suprimirana vjerojatno putem nekih topljivih čimbenika otpuštenih od strane ektopičnog endometrijskog tkiva. Povećan je broj limfocita u peritonealnoj tekućini i poremećena je njihova citotoksična funkcija. Postoje dokazi da bi endometrioza, barem djelomično, mogla biti autoimunosna bolest. Potvrđena su IgG i IgA protutijela u cervikalnim i vaginalnim sekretima i u krvi usmjerena na endometrijsko i ovarijsko tkivo. Pronađene su povišene razine brojnih citokina u peritonealnoj tekućini i endometrijskom tkivu ( IL-1β, IL-6, IL-8,VEGF, MCP-1 -monocyte chemoattractant protein-1 , RANTES - regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted ). Hormonska ovisnost Estrogen dokazano djeluje kao stimulans za razvoj endometrioze. Ektopično endometrijsko tkivo sadrži enzime aromatazu, za pretvorbu androgena u estrogene ( androstendion u estron ), i enzim 17β-hidroksisteroid-dehidrogenazu tip 1 za pretvorbu estrona u estradiol, ali nedostaje enzim 17β-hidroksisteroid-dehidrogenazu tip 2, koji je odgovoran za inaktivaciju estrogena. Takva kombinacija ekspresije enzima omogućuje stalnu stimulaciju estrogenima. Normalno endometrijsko tkivo nema enzim aromatazu, ali ima povećanu ekspresiju enzima 17β-hidroksisteroid-dehidrogenazu tip 2, kao odgovor na utjecaj progesterona. Tkivo endometrioze se nalazi u stanju rezistencije na progesteron, te se tako sprječava atenuacija stimulacije estrogena. Najvažniji induktor aktivnosti aromataze je prostaglandin E2 ( PGE2 ) koji djeluje preko prostaglandinskih EP2 receptora. Tako nastali estradiol, vjerojatno zajedno sa IL-1β i VEGF, djeluje na COX-2 enzim u maternici i povećava sintezu PGE2 . Stvara se krug pozitivne povratne sprege koji potencira estrogenski učinak na proliferaciju endometrijskog tkiva. Navedeni mehanizam je razlog za korištenje inhibitora aromataze u liječenju endometrioze. Patogeneza Inicijalni korak je stvaranje primarnog endometrijskog implantata iz čestica endometrija koje dospijevaju u peritoneum. U taj korak se upliće imunološki sustav koji je već ranije opisan. Dolazak endometrijskih fragmenata u peritoneum vjerojatno je uzrokovan retrogradnom menstruacijom ili drugim mehanizmima ( slika 1 ). Implantacija i razvoj tkiva ima nekoliko koraka: Adhezija stanica endometrija na peritonalne mezotelne stanice. Za taj prvi korak je važna ekspresija brojnih adhezijskih molekula poput integrina, kadherina, VCAM-1 i ICAM-1. Invazija ektopičnih stanica, pri čemu dolazi do promjena u mezotelu ( remodeliranje, promjena morfologije stanica, gubitak čvrstih spojeva među stanicama ). Za remodeliranje je važna ekspresija matriks metaloproteinaza. Razvoj upale koju posreduju makrofazi i druge upalne stanice. Dolazi do sekrecije citokina koji potiču proliferaciju i neoangiogenezu. Izbjegavanje imunološkog sustava. Najvažnije je poremećena funkcija NK stanica. Slika 1 - patogeneza bolesti. A - retrogradna menstruacija kroz jajovod dolazi u peritonealnu šupljinu. B - Fragmenti menstrualnog tkiva se implantiraju na peritonealnu površinu organa zdjelice i abdomena. Patofiziologija Ektopično tkivo endometrija je hormonski osjetljivo i može prolaziti cikličke promjene kao i normalno tkivo. Bol koja se pri tome javlja je uglavnom premenstrualna i smatra se da nastaje zbog stimulacije endometrioze estrogenima i progesteronima za vrijeme menstrualnog ciklusa. Tkivo se povećava, prolazi kroz sekretorne promjene i krvari. Fibrozno tkivo oko endometrioze onemogućuje pravu ekspanziju tkiva i širenje krvi. Bol nastaje zbog pritiska i upale unutar samog tkiva i u okolnim strukturama ( živčani završetci ). Može doći do trakcije priraslica koje se često javljaju. Mnoge žene s razvijenom endometriozom nemaju bolove i asimptomatske su. Veličina i lokalizacija endometrioze pokazuje slabu povezanost s jačinom u učestalosti bolova. Jaka bol je povezana s lezijama koje dublje infiltriraju okolne strukture. Razvoj adhezija i promijenjena anatomija zdjelice ( razaranje tkiva ovarija i jajovoda ) se povezuju s razvojem neplodnosti. Već i manje količine endometrioze mogu dovesti do neplodnosti. Utjecaj na ovulaciju ima i promijenjen sastav peritonealne tekućine. Oboljeli od endometrioze imaju i smanjene razine AMH ( anti-Müllerov hormon ). Patologija Makroskopski izgled endometrioze je dosta karakterističan, te iskusan kirurg već na prvi pogled može zaključiti o čemu se radi. Patohistološki najprije dolazi do intramezotelnog površinskog implantata iz kojeg nastaje submezotelni i potom tipična endometriotska lezija peritoneuma ( serozno-hemoragične vezikule ). Endometriotska cista jajnika nastaje invaginacijom njegova korteksa na mjestu prirastanja implantata peritoneuma. Uglavnom se nalaze multiple lezije, a rijetko jedna solidna lezija. S vremenom se broj lezija povećava i razvija se sve više okolnih priraslica. Pretežito se prvo javljaju nepigmentirane lezije koje su slabo vaskularizirane i niskog stupnja mitoze. Zatim se javljaju crvene lezije koje su jako vaskularizirane s visokim stupnjem mitoze i agresivnog ponašanje. S vremenom one prelaze u tamnoplave i crne tipične lezije okružene fibrozom. Kada je endometrioza prisutna na jajnika, cista se može povećati do nekoliko centimetara i tada se naziva endometriom ili ˝čokoladna cista˝. Nastaje spajanjem manjih čvorića u veću cistu koja se ispuni ustajalom, zgrušanoj ili polurazgrađenom krvlju. Mogu biti unilokularne ili multilokularne. Cista katkad u cijelosti zauzima jajnik. Veličina varira, a mogu biti i do 15 cm u promjeru. U 1/3 slučaja nastaje obostrano. Vrlo rijetko se endometrioza nalazi na udaljenim mjestima poput pluća, pleure, mozga i bubrega. Pleuralni implantati su povezani s nastankom rekurentnog desnostranog pneumotoraksa u vrijeme menstruacije ( katamenijski pneumotoraks ). Lezije u središnjem živčanom sustavu mogu dovesti do epilepsija ( katamenijske konvulzije ). Mikroskopski se endometrioza sastoji od tkiva koje nalikuje normalnom endometrijskom tkivu. Sadrži endometrijske žlijezde okružene stromom. U endometričnom žarištu može doči do razvoja hiperplazije i malignih tumora. Lokalizacija Endometrioza se može razviti u zdjelici i na ekstrapelvičnim površinama peritoneuma. Najčešće lokalizacije su jajnici ( oko 50% ), pelvični peritoneum, prednji i stražnji cul-de-sacs ( douglasov prostor ili rektouterini prostor ), uterosakralni ligament, rektovaginalni septum, apendiks, jajovod i ligamentum rotundum. Rjeđe je zahvaćen ureter, mokraćni mjehur, tanko crijevo, sigmoidni kolon, omentum, rodnica, perineum, prepona, postoperativni ožiljci, cekum, pupak itd. Od udaljenih lokalizacija moguća je prisutnost endometrioze u perikardu, pleuri, plućima, mozgu i bubregu. Prema jednom istraživanju endometrioza jedino nije dokazana u slezeni. Prisutnost endometrioze u miometrijumu nazivamo adenomioza. Zbog udaljenih lezija klinička slika bolesti može biti različita ( pneumotoraks, akutni apendicitis Klinička slika Simptomatologija endometrioze ovisi o lokalizaciji bolest, a najčešći simptomi su kronična zdjelična bol i smetnje reprodukcije. Dijagnozi bolesti često prethodi i anamneza dismenoreje, dispareunija i nastup menarha nakon 14. godine. Zdjelična bol je najčešći simptom, a može biti ciklička i kronična ( neciklička ). Jačina boli varira, a karakter može boli može također biti različit ( difuzna neodređena bol ). Uzrok boli nije poznat, ali moguće da mehanizam nastanka boli uključuje otpuštanje citokina i prostaglandina iz endometrioznog tkiva u peritonealnu tekućinu. Jačina boli vjerojatno korelira s dubinom invazije i neuronalnom invazijom koja dovodi do hiperekscitabilnosti i razvoju perzistentne boli. Bol je čest premenstruacijska i smanjuje se u intenzitetu nakon nastupa menstruacije. Može se javiti i niska sakralna bol na leđima ili se širiti u područje rektuma. Bol se može širiti i duž nogu ako je zahvaćen stražnji peritoneum. Dismenoreja se očituje kao ciklička bolnost povezana sa menstruacijom. Javlja se 24 do 48 sati prije menstruacije i slabo reagira na liječenje s nesteroidnim protuupalnim lijekovima i oralnom hormonskom kontracepcijom. Bol je jača od primarne dismenoreje i postoji pozitivna korelacija s jačinom dismenoreje i rizikom za razvoj endometrioze. Također je bitna dubina invazije endometrioze ( > 5 mm ). Dispareunija je povezana sa endometriozom rektovaginalnog septuma i uterosakralnog ligamenta, a manje je povezana s endometriozom jajnika. Pri spolnom odnosu ( posebno pri dubljoj penetraciji ) navedene strukture se rastežu ( pretežito uterosakralni ligament ), što izaziva bolnost. Na endometriozu može upućivati dispareunija koja se javlja nakon prethodno godinama bezbolnih spolnih odnosa. Disurija je rijedak simptom endometrioze. Očituje se kao bolno mokrenje i promjene u frekvenciji mokrenja. Pacijentice imaju negativnu urinokulturu, a moguća je pojava hematurije i drugih simptoma vezanih uz mokraćni sustav. Potrebno je učiniti cistoskopiju. Moguć je razvoj ureteralne opstrukcije. Bolna defekacija je također rijedak simptom, a može se pojaviti kada je endometrioza prisutna u rektosigmoidnom dijelu kolona. Bol je ciklička ili kronična i povezana sa konstipacijom, proljevom i cikličkom pojavom hematohezije. Moguć je razvoj gastrointestinalne opstrukcije Neplodnost je važna posljedica endometrioze. Može biti uzrokovana adhezijama u jajovodu ili poremećenom funkcijom jajnika i imunološkog sustava. Neplodnost se javlja već kod blažih oblika bolesti gdje nisu prisutne adhezije. U težim oblicima endometrioze sa promjenama u arhitekturi jajovoda i jajnika je očekivano da će oplodnja biti ne moguće, ali pokazano da je i u takvim slučajevima oplodnja i trudnoća ipak moguća. U žena s endometriozom je poremećena folikulogeneza ( pri IVF se dobivaju manje kvalitetni embriji ) i povećana je fagocitoza spermija, što sve pridonosi razvoju neplodnosti. U nekih žena je neplodnost jedini simptom endometrioze. Dijagnoza Anamneza i fizikalni pregled je nezaobilazni korak u dijagnozi endometrioze. Inspekcijom često nije moguće uočiti bilo kakve abnormalnosti, ali postoje iznimke. Primjerice, endometrioza na kirurškim ožiljcima ( epiziotomija ), perineumu, preponama ili trbušnom zidu. Također je moguće uočiti vidljiva krvarenja iz rektuma, uretre, vaginalna, uterina i druga. Kod pregleda spekulumom moguće je uočiti plave ili crvenkaste lezije cerviksa ili stražnjeg forniksa koje krvare na dodir. Bimanualnim pregledom moguće palpirati anatomske defekte i procijeniti fiksiranost organa. Nodularnost ili bolnost uterosakralnog ligamenta može biti znak endometrioze ili ožiljkavanje ligamenta. Palpacija adneksa može otkriti veliku pomičnu ili fiksiranu palpabilnu Peteru koja odgovara ovarijskom endometriomu. Može se javiti bolnost maternice pri pomicanju, a može biti čvrsta i fiksirana za rektouterini prostor. Treba svakako obaviti i digitorektalni pregled. Laboratorijske pretrage služe za isključivanje drugih bolesti zdjelice. Treba odrediti kompletnu krvnu sliku, serumski i urinarni hCG, analiza urina, urinokultura, vaginalne kulture i cervikalni bris. Istraživani su brojni potencijalni serumski markeri za dijagnozu endometrioze, a kao najvažniji se pokazao glikoprotein CA125 ( cancer antigen 125 ) čije razine koreliraju s težinom bolesti. Također je marker za karcinom jajnika, a povišen je i u upalnim stanjima. Pokazao se kao dobar za dijagnozi endoemtrioze III. i IV. stupnja. Jednom određen CA125 može poslužiti za praćenje i procjenu uspješnosti terapije. Fiziološki je CA125 povišen u perimenstruacijskom razdoblju. Za glikoprotein CA 19-9 se također pokazalo da pozitivno korelira s težinom endometrioze. Određivanje serumskog interleukina-6 i TNF-α iz peritonealne tekućine može poslužiti u nekim slučajevima za diskriminaciju žena sa ili bez endometrioze. Za serumski placentarni protein 14 ( PP14 ) se inicijalno pokazalo da ima dobru osjetljivost, ali su potrebna daljnja istraživanja i potvrde navedenog. Ultrazvučni pregled je od ograničene vrijednosti, ali je koristan za detekciju endometrioma jajnika i za isključivanje drugih uzroka pelvične boli. Transvaginalnim ultrazvukom moguće je vidjeti endometriome veličine od 20 mm i više. Prikazuju se kao cistične strukture sa hipoehogenim središtem, ali su mogući i drugi nalazi ovisno o stanju endometrioma ( deblja stjenka, septacije isl. ). Sonovaginografija je dobra metoda za detekciju vaginalne endometrioze, a transrektalni ultrazvuk za endometriozu gastrointestinalnog sustava ( rektum, sigma, kolon ). Transvaginalni i transrektalni ultrazvuk su podjednako učinkoviti u otkrivanju stražnje pelvične endometrioze. Može se u dijagnostici koristi CT ( MSCT ) i MR. Indikacija za te pretrage je uglavnom proširena bolest. Na MR-u lezije u T1 vremenu izgledaju kao hiperintenzivne, a u T2 kao hipointenzivne. Dijagnostička laparoskopija je primarna metoda za dijagnozu endometrioze putem izravne vizualizacije lezija. Izvodi se u perimenstruacijskom razdoblju, a vidljive lezije mogu imati raznoliku morfologiju. Tamne lezije sadrže hemosiderin nastao zarobljavanjem menstruacijske krvi, dok bijele i crvene lezije najviše koreliraju s nalazom endometrioze. Bijele lezije često imaju veći udio fibroze, dok su crvene dobro vaskularizirane. Mogu imati izgled polipa, vezikule ili defekta u peritoneumu poput rupe. Može se učiniti i biopsija u koliko lezije imaju nekarakterističan i dvojben izgled. Patohistološki je potrebno dokazati prisutnost endometrijalnih žlijezda i strome. Klasifikacija Revidirani sustav klasifikacije od AFS-a ( American Fertility Society ) na snazi je još od 1985. i do danas je najčešće klasifikacijski sustav za endometriozu. Nedavno je razvijen ENZIAN klasifikacijski sustav kao dodatak AFS-u za opis težih stupnjeva endometrioze, ali se rijetko koristi. Postoji i novija klasifikacija ( endometriosis fertiltiy indeks, EFI ) za predviđanje broja trudnoća u neplodnih žena nakon kirurške dijagnostike i liječenja. U razvoju je i nova kategorizacija koja će biti više usmjerena na bol. Prema AFS-u se endometrioza dijeli u stupnja s obzirom na zahvaćenost peritoneuma, oba jajnika i ova jajovoda, veličinu lezije (< 1 cm, 1-3 cm, > 3 cm ), dubini prodora ( površinske ili dubinske lezije ), gustoći priraslica i obliteraciji Douglasovog prostora. Ovisno o promjena se dodjeljuju bodovi: Minimalna endometrioza ( 1 – 5 bodova ) Blaga endometrioza ( 6 do 15 bodova ) Umjerena endometrioza ( 16 do 40 bodova ) Teška endometrioza ( > 40 bodova ) Liječenje Izbor i način liječenja endometrioze ovisi o željama pacijentice, simptomima, lokalizaciji i ciljevima, a usmjereno je na smanjenje topografske proširenosti bolesti, smanjivanjem ili otklanjanje boli i poboljšanje reprodukcijskih svojstava žene. Liječenje može biti medikamentozno, kirurško i kombinirano ili odabir samog praćenja bolesti. Praćenje bolesti Praćenje bi mogao biti izbor za žene koje su asimptomatske ili imaju blage simptome. Iako se smatra da je endometrioza progresivna bolest, nema dokaza da bi kod oboljelih koji odaberu praćenje kasnije došlo do pogoršanja bolesti. Pojedina istraživanja su pokazala da je plodnost kod žena na praćenju kasnije slabije, dok druga istraživanja nisu pokazala iste rezultate. Analgetska terapija Dokazano je da endometrijsko tkivo ima povećanu ekspresiju za COX-2 enzime, pa bi stoga inhibicija stvaranje prostaglandima mogla umanjiti bol. Nesteroidni protuupalni lijekovi su često prva linija liječenja za žene s dismenorejom i pelvialgijom, dok se ne potvrdi da je riječ o endometriozi. COX-2 selektivni lijekovi trebaju se rabiti kratko i u najmanjoj mogućoj dozi zbog povećanog kardiovaskularnog rizika. Neki od često korištenih lijekova su ibuprofen ( 400 mg svaka 4-6 sata ), naproksen ( 500 mg inicijalno, te 250 mg svakih 6-8 sati ), mefanemična kiselina ( 500 mg inicijalno, te kada započne menstruacija 250 mg svakih 6-8 sati kroz tri dana ) i ketoprofen (50 mg svakih 6-8 sati). Hormonsko liječenje Svrha ovog oblika liječenja je prekid cikličke stimulacije i krvarenja ektopičnog endometrijskog tkiva, a u tu svrhu se koriste oralni hormonski kontraceptivi, gestageni ( progestini ), danazol, GnRH analoge i inhibitore aromataze. Gestageni ( progestini ) se već duže vrijeme rabe za liječenje endometrioze. Djeluju antiestrogeno dovodeći inicijalno do decidualizacije i zatim do atrofije endometrija. Pokazano je da smanjuju rast i gustoću živčanog tkiva u endometriotičnim lezijama. Inhibiraju ponovno stvaranje estrogenskih receptora u endometriju. Kao nuspojava ili sekundarni učinak mogu se javiti neredovita krvarenja, mučnina, osjetljivost dojki, retencija tekućine, edemi, porast tjelesne Petere, nadutost, depresija i negativne promjene u lipidogramu. Mogu se primjenjivati na više načina, a najčešće je per os medroksiprogesteron acetat ( MPA ) 10-30 mg dnevno, noretindron acetat 5 mg dnevno ili megestrol acetat 40 mg dnevno. Dienogest ( Vissane ) se pokazao također kao učinkovit lijek za liječenje endometrioze ( 2 mg dnevno ). MPA se može davati intramuskularno ( Depo-Provera ) 150 mg kao jedna injekcija svaka tri mjeseca. Mogu se rabiti i intrauterini ulošci koji otpuštaju levonorgestrel, a mogu trajati i do pet godina. Oko 80% oboljelih koji su liječeni progestinima imaju poboljšanje simptoma ili nestanak boli. Korištenje kombiniranih oralnih hormonskih kontraceptiva ima sličan učinak kao progestini. Najčešće se rabe monofazični pripravci, a pogodni su za žene s blagim ili umjerenom bolešću. Djeluju inhibirajući otpuštanje gonadotropina, smanjujući gustoću i rast živčanog tkiva i decidualiziraju implantate. Ultra niskodozažni preparati ( 20 μg etinil estradiola ) se nisu pokazali učinkovitiji od normalnih doza. Mogu se koristiti ciklički ili kontinuirano kroz 6 do 12 mjeseci. Smanjuju simptome dismenoreje i moguće da zaustavljaju progresiju bolesti. Androgeni Prije nego što su bili dostupni noviji lijekovi, androgeni su igrali veliku ulogu u liječenju endometrioze, ali danas je njihovo korištenje postalo rijetko. Prvi androgen odobren za ovu svrhu bio je danazol. Danazol je izoksazolilni derivat etisterona ( 17α-etinil-testosteron ) sa slabim gestagenim, androgenim i glukokortikoidnim učincima. Koristi se za supresiju funkcije jajnika. Inhibira nagli skok LH i FSH u sredini ciklusa, ali ne smanjuje značajno bazalnu vrijednost LH i FSH u zdravih žena. Veže se za androgene, progesteronske i glukokortikoidne receptore, te može potaknuti premještaj androgenih receptora u jezgru i početak prijepisa gena reaktivnih na androgene. Ne veže se za estrogenske receptore, ali se veže za plazmatske globuline koji prenose spolne hormone ( SHBG ) i tako povećava slobodnu frakciju testosterona. Inhibira P450scc, 3β-hidroksisteroid-dehidrogenazu, 17α-hidroksisteroid-dehidrogenazu i druge enzime. Povećava klirens progesterona vjerojatno istiskujući ga s veznih mjesta na plazmatskim proteinima. Koristi se za liječenje endometrioze, fibrocističkih bolesti dojke i za hematološke i alergijske poremećaje. Preporučena doza je 600 do 800 mg dnevno. Danazol ima puno nuspojava koje uključuju porast tjelesne težine, edeme, smanjenje dojki, akne, Peterna koža, hirzutizam, produbljen glas, glavobolja, napadaji vrućine, promjene libida i grčevi u mišićima. Ponekad može uzokovati supresiju nadbubrežne žlijezde zbog svog glukokortikoidnog djelovanja. Dio nuspojava se može ublažiti tjelovježbom. Moguće da danazol ima teratogeni učinak. Gestrinon je 19-norsteroid s blagim androgenim učinkom, te s antiestrogenim, antiprogesteronskim i antigonadotropnim djelovanjem. Najizraženjija su antiprogesteronska djelovanja koja se očituju kao nastup krvarenja i smanjenje estrogenskih i progesteronskih receptora. Daje se u dozi od 2,5 do 10 mg tjedno. GnRH analozi GnRH analozi mogu biti antagonisti ili agonisti. Sintetski analozi GnRh su gonadorelin, goserelin, histrelin, leuprolid, nafarelin i triptorelin. Davanje oralnih GnRh je neučinkovito, te se daju intramuskularno, subkutano ili intranazalno. Bitno je da se daju kontinuirano, što dovodi do inhibicije lučenja gonadotropina ( hipofizna desensitizacija ) i smanjene steroidogeneze u jajnicima. Posljedica je stvaranje hipoestrogenog okruženja kao u postmenopauzi. Na početku liječenja dolazi najrpije do porasta lučenje gonadotropina ( flare ). GnRH agonisti smanjuju razine COX-2 enzima. Leuprolid acetat daje se intramuskularno u dozi od 3,75 mg mjesečno ili kao 11,25 mg tromjesečno. GnRH agonisti ne bi se trebali rabiti duže od 6 mjeseci zbog nuspojava ( gubitak gustoće kostiju ), a u terapiju se može dodati noretindron, konjugirani estrogen, bisfosfonati, PTH ili kalcitonin, kako bi se umanjio učinak na kost. Od GnRH antagonista postoje ganireliks, cetoreliks, abareliks i degareliks koji kompetitivno inhibiraju GnRH receptore. Selektivno inhibiraju FSH i LH ovisno o dozi. Osim za endometriozu koriste se za kontroliranu stimulaciju jajnika i za liječenje karcinoma prostate. Potentnije inhibiraju gonadotropine od GnRH agonista ( nema početnog povećanja lučenja gonadotropina ) i manja je učestalost sindroma hiperstimulacije jajnika. Smatra se da mogu inhibirati steroidogenezu do te mjere da zaustave razvoj folikula. Pokazalo se da mogu u 60% slučaja dovesti do regresije endometrioze i da se bolje podnose. Inhibitori aromataze Inhibitori aromataze inhibiraju enzim koji je potreban za pretvorbu androgena u estrogene, a to su anastrozol, letrozol, eksemestan ( ima steroidnu građu i ireverzibilno inhibira aromatazu ) i fadrazol. Mogu se koristiti kao adjuvantna terapija zajedno sa GnRh analozima. Letrozol i anastrozol se koriste u dozi od 2,5 mg dnevno. Endometriotično tkivo ima povećanu ekspresiju enzima aromataze koja stvara estrogene, a oni pak povećavaju stvaranje PGE2 koji je induktor enzima aromataze. Tako nastaje začarani krug pozitivne povratne sprege u ektopičnom tkivu endometrija, te primjena inhibitora aromataze potencijalno zaustavlja proliferaciju takvog tkiva. Istražuje se primjena ove skupine lijekova u liječenju boli i neplodnosti uzrokovane endometriozom. Kirurško liječenje Pošto je laparoskopija primarna metoda dijagnoze endometrioze, može se već tad učiniti i kirurški zahvat odstranjivanja ektopičnog tkiva i priraslica ( adhezioliza ). Laparotomija ima prednost kod težih oblika, kod čvrstih priraslica i ako je prisutan endometriom. Poštedni zahvat se preporučuje ženama u reproduktivnoj dobi koje planiraju imati djecu. Ako je bolest proširena, žena starija od 40 godina i ako su simptomi bolesti teški, može se učiniti radikalni zahvat ( histerektomija, bilateralna salpingo-ophorektomija ). U odabranim slučajevima može se učiniti presakralna neurektomija ili LUNA ( laparoskopska ablacija živaca maternice ).
  15. Imunobiologija tumora

    Uvod Smrtnost od tumora neprestano rasla, no u zadnje vrijeme smanjivanjem smrtnost od raka debelog crijeva, pluća, dojke i prostate, došlo je do stagnacije. Svaki 3. oboli, a svaki 5. umre od tumora. Stanice tumora izbjegnu mehanizme kontrola rasta, pojavljuju se antigeni na staničnoj površini, koji teoretski mogu poslužiti kao cilj antitumorske terapije. Na temelju eksperimentalnih i kliničkih podataka da organizam može odbaciti tumor postavljena je teorija imunosnog nadzora. Nastanak i razvoj Vaskularizacija predstavlja granicu između nastanka i razvoja tumora. Normalno se u organizmu održava ravnoteža između umiranja i obnavljanja stanica, tako da se broj i arhitektura u nekom organu ostaje ista. Stanica koja izbjegne mehanizme regulacija počinje se autonomno i nesvrhovito dijeliti, te nastaje neoplazma ili tumor. Benigni tumori rastu dobro ograničeni od okolnog tkiva, dok se maligni infiltriraju u zdravo tkivu, šire se limfom i krvlju. Promijenjena stanica prolazi kroz nekoliko faza prije nego što postane metastazirajući karcinom: Genetički promjenjena stanica --> hiperplazija --> displzija --> carcinom in situ --> invazivni karcinom Genska podloga Nagomilane mutacije gena bitnih za proliferaciju i kontrolu staničnog rasta dovode do stvaranja defektnih proteina. 1. ONKOGENI Mutirani oblici normalnih gena ( protoonkogena ) čiji produkti potiču stanični rast. Protoonkogeni kodiraju proteina, koji u unutrašnjost stanice dovode signale rasta, a njihova mutacija može dovesti do pretjerane proliferacije tj. pretjerane proizvodnji tih proteina. - - Sarkomi i glijomi proizvode trombocitne čimbenike rasta - - Stvaranje promijenjenih stimulatora rasta - - Stvaranje aberantnih receptora koji preplavljuju stanice signalima za rast i kada nisu aktivirani. Najpoznatiji onkogen je ras, a protein ras je zaglavljen u uključenom stanju. 2. TUMORSKI SUPRESIJSKI GENI Ovi geni koče diobu stanice preko signala koji se prosljeđuju u jezgru, a njihova mutacija mogu dovesti do zloćudnosti. Najpoznatiji primjer je gen RB ( tumor retinoblastom ), koji kodira protein pRB ( kočnicu udvostručenja DNA ). Njegovom mutacijom proizvodi ne neaktivni protein, pa se stanica može neprestano umnažati. Gen p53 sa svojim proteinom preko vezanja za DNA i sinteze proteina p21 zaustavlja diobu oštećene DNA. 3. GEN ZA PROVJERU I POPRAVAK DNA Obavljaju nadzor nad genskim materijalom i preko svoji proteina zaustavljaju ulazak u slijedeću fazu dijeljenja u koliko se Dna nije pravilno udvostručila. Mogu spriječiti ili potaknuti apoptozu, a njihovom mutacijom stanica može izbjeći apoptozu. Izražaj gena u tumorskoj stanici je poremećen kvantitativno i kvalitativno. Rast tumora Uspavane tumorske stanice mogu desetljećima opstati u tijelu prije nego što uspostave prokrvljenost i svoj maligni fenotip Angiogeneza Da bi tumor rastao mora uspostaviti svoju vlastitu prokrvljenost. Stanice na površini tumora neprestano rastu i putuju u sredinu čvora gdje nekrotiziraju. Iako imaju zajedničkog pretka, stanice su genski nestabilni, te se vremenom one sve više međusobno razlikuju po veličini, obliku, brzini rasta, antigenskim svojstvima, osjetljivosti na vanjske čimbenike i metastatskim potencijalom. Neke stanice luče faktor TAF ( tumor angiogenesis factor, luče ga i makrofagi ), koji stimulira urastanje novih krvnih žila i infiltraciju u okolno tkivo. Metastaziranje Metastaze su sa biološkog aspekta rijetke, ali klinički česte. Stanica se najprije otkine sa primarnog tumora, infiltrira okolno tkivo, ulazi u krvnu ili limfnu žili ( ili šuplji organ ), putuje njima, prihvaća za stjenku, implantira, proliferira i uspostavlja novi krvni optok. U svaki korak upliće se obrambeni sustav organizma. Tumorski antigeni Tumorski antigeni su peptidi nastali preradbom tumorskih bjelančevina limfocitima T predočenim sa MHC I ili MHC II molekulama. 1. DOKAZIVANJE Metode in vivo a) Metode imunizacije b) adoptivan prijenos imunosti c) pasivan prijenos imunosti d) neutralizacijski test e) kožni test odgođene preosjetljivosto - Metode in vitro a) međudjelovanje limfocita i tumora b) dokazicanje antigena pomoću protutijela - Genetički pristup In vivo metode a) Metoda imunizacije Najbolja i najstarija metoda za dokazivanje tumorskih transplantacijskih antigena. Imunizira li se neki pripadnik čistoga soja tumorom izazvanim u tome soj, sekundarni tranplantat tumora se može odbaciti, ako sadrži tumorske transplantacijske antigene. Imunizacija se postiže podvezivanjem ili kirurškim odstranjivanjem tumora, ili davanjem malih količina živih ili mrtvih tumorskih stanica. Virulentnost tumorskih stanica se može smanjiti uz očuvanje antigeničnosti ionizirajućim zračenjem, uzastopnim smrzavanjem i odmrzavanjem, citostticima, jodacetatom. Primjer: u mišu je tumor izazvan kemijskim sredstvima, imuniziran je kirurškim putem i nakon tranplantacije dolazi do odbacivanje tumora, čime je dokazana prisutnost TSTA. b) Adoptivan prijenos imunosti Imunost se prenosi uštrcavanjem senzibiliziranih limfocita u singeničnog organizma, a imunizacija je uspješna, ako tumor ima transplantacijske tumor antigene. c) Pasivan prijenos imunosti Imunizacija putem seruma najčešće nije uspješna, nego uz rijetku inhibiciju ( RNA virusi, leukemije ), češće dolazi do pospješenja rasta ( tumori izazvani virusima DNA, kemijskim ili fizičkim sredstvima ) d) Neutralizacijski test Utvrdđuje se protutumorsko djelovanje senzibiliziranih limfocita. Limfociti se u određenom omjeru miješaju sa živim tumorskim stanicama, injiciraju se singeničnom domaćinu i prati se dinamika tumorskog rasta. Mijenjanjem omjera može se odrediti imunost i približno kvantitativno. e) Kožni test odgođene preosjetljivosti Inicira se u kožu različiti ekstrakti živih ili mrtvih tumorskih stanica i prati se pojava crvenila ili otekline karakterizirana obilnom infiltracijom upalnih stanica, poglavito limfocita i makrofaga. Metoda može poslužiti za procjenu specifične senzibiliziranosti na tumor, kod bolesnika i kod imuniziranog organizma. Sinonim je za staničnu preosjetljivost i testom se otkriva imunost posredovana stanicama. In vitro metode Brža, jednostavnija metoda, koja se provodi u definiranim uvjetima, bolje se određuju kvantitativni odnosi, a prikladna je za proučavanje ljudskih tumora zbog nepostojanosti etičkih barijera, ali za dokazane antigene nije sigurno jesu li transplantacijski i koja je njihova važnost. Metoda se temelji na proučavanju interakcija tumorskih stanica sa senzibiliziranim limfocitima i/ili sa specifičnim protutijelima. a) Međudjelovanje limfocita i tumora ( antigena ) Pomiješaju se limfociti i tumorske stanice, te se prati proliferacija limfocita ( 3H-timidinom ) i sekrecija citokina. Promatra se izravni učinak citotoksičnih limfocita T CD8+ bojenjem tripanskim modrilom i mjerenjem mrtvih tumorskih stnica, mjerenjem radioaktivnosti oslobođene nakon oštećenja membrane nakndadno označenih stanica, brojenjem živih tumorskih stanica koje adheriraju na podlogu i određivanjem sposobnosti tumorskih stanica da stvaraju kolonije. b) Dokazivanje tumorskih antigena s pomoću protutijela Promatra se citotoksični učinak protutijela na tumor ili vezanjem istih na tumor. Genetički pristup U bakterija umnaža cDNA nastala kalupom mRNA izolirane iz tumora. Izolirana DNA prenosi se na eukariotsku stanicu koja izražava visoku koncentraciju molekula MHC-I, što omogućuje pripravu većih količina proteina za analizu. Svojstva tumorskih antigena Većina je slična normalnim stanicama od kojih je tumor nastao ( antigeni tkivne podudarnosti specifični za vrstu ) i uglavnom su glikoproteini. U spontanih tumora, za razliku od onih eksperimentalno izazvanih, antigeni se teže otkrivaju, nisu tako učestali, i ne izazivaju transplantacijsku reakciju odbacivanja. Razlikuju se dvije vrste anitgena: - Tumor specifični antigeni, TSA – ne nalaze se ni na kojoj normalnoj stanici i doista su specifični - Tumoru pridruženi antigeni, TAA – nisu novi za domaćina jer se nalaze na stanicama embrionalnog tkiva, na stanicama za vrijeme virusne infekcije i na normalnim stanicama u manjim koncentracijama - Transplatntacijski tumorski antigeni, TATA – spadaju TSA ili TAA Mogu biti smješteni: a) na površini – nalik na antigene tkivne podudarnosti, služe kao teorijski cilj protutijela ili senzibiliziranih limfocita, koji mogu izazvati lizu stanice b) u unutrašnjosti – zanimljivi zbog proučavanja zloćudne preobrazbe i kao biljezi tumora c) u okolini – nakon nekroze ili spontanim otpuštanjem, odgovorni za produkciju blokadnih čimbenika, koji uzrokuju imunološko pospješenje rasta. Također služe pri postavljanju dijagnoze i u procjeni tumorske Petere ( afp kod hepatoma ). Većina istraživanja je vršena na animalnim eksperimentalnim modelima, poglavito miševi, dok ej manji dio na spontano nastalim tumorima. TSA ( tumor specifični antigeni ) Pripadaju najčešće obitelji Heat-shock-proteina ( HSP ), a to je veliki broj topljivih staničnih proteina, koji se razvrstavaju na temelji molekularne Petere. Nalaze se i u normalnome tkivu i nisu imunološki aktivne, ali HSP tumora izazivaju specifičnu tumorsku imunoreakciju jer je u nju uložen peptid, koji se veže za predočne stanice ( makrofag ili dendritička stanica ), ulaze u proces pregradnje za endogene i egzogene antigene, te biva predložen na površini predočne stanice u sklopu MHC-I ili MHC-II. 1. Izazvani kemijskim sredstvima Imaju jedinstvene i neponovljive antigene. Unošenjem u organizam ili utrljavanjem u kožu karcinogena ( policiklički ugljikovodici, aromatski amini, azo-boje i nitrozo spojevi ). Imaju jake individualne antigene koje se ponašaju kao transplantacijski i specifični su za jedan određeni solidni tumor. 2. Izazvani fizičkim sredstvima Imaju jedinstvene i neponovljive antigene . Nastaju nakon djelovanja ionizirajućeg zračenja, kroničnih mehaničkih ili toplinskih podražaja ili nakon implantacije u tkivo inertnih listića celofana ili metala, koji prekidaju međustaničnu komunikaciju. Antigeni su slabije imunogenični. 3. Izazvani virusima Izražavaju se tumorski antigeni karakteristične zbog virusa uz koje, osima onkogeničnog DNA ili RNA virusa, mogu biti izraženi i antigeni nekog usputnog virusa. Virusi uzrokuju lizu stanice domaćina i u produktivnoj infekciji virusni genom preuzima gensku kontrolu nad metobolizmom i stvara vlastite sastojke, koji se međusobno spajaju u viruse. Kod integrirane infekcije može doći do maligne preobrazbe stanice. Provirusi se ponašaju kao dio autohtonog genskog materijala i može proći mnogo vremena prije nego što se nromalna stanica preobrazi. Proteini virusa ( antigeni ) reagiraju sa proteinima bitnih za staničnu regulaciju ( proizvodi supresijskih gena ) i uklanjaju ih. Neki od DNA virusa su: papovirus, adenovirus i herepsvirus. RNA virusi ( retrovirusi ) ugrađuju svoj genom u stanicu i tako dolazi do komplementarne sinteze DNA prema RNA virusa uz enzim reverzibilna transkriptaza ( polimeraza DNA ovisna o RNA ) koidirana virusnom RNA. Primjeri RNA virusa su HIV i HTLV ( virus ljudske leukemije stanica T ). Budući da su antigeni određeni virusnim genomom, oni su jednaki za sve antigene izazvane istim virusom. TAA Prisutni i u normalnim stanicama u manjim količinama. 1. Onkofetalni tumorski antigeni Makromolekule u visokim koncentracijama prisutne u embrionalnom razdoblju, dok u odraslom čovjeku samo u tragovima. Slabo su imunogenične i njihova ponovna pojava može, ali ne mora biti vezana uz tumore. Ponovno pojavljivanje uzrokuje aktivacija embrionalnih gena ( dediferencijacija uzrokovana neoplastičtom transformacijom ). Najpoznatiji su karcinoembrijski antigen i alfa-fetoprotein i antigen TL, diferencijacijski timusni antigen prisutan na stanicama u mišje leukemije. 2. Onkogenični proteini Antigeni kodirani staničnim onkogenima. Normalno se nalaze u malim količinama kodirani protoonkogenima. Receptor za čimbenik rasta Neu nalazi se u vrlo malim količinama, a kod tumora dojke u velikim količinama i može potaknuti imunoreakciju. Neki se onkogenični proteini razliku od noramlnih i mogu funkcionirati kao TAA. 3. Tumorski antigeni histološke vrste Antigeni zajednički za većinu tumora iste histološke vrste i karakteristika su ljudskih tumora. Podjela antigena na temelju građe i genskog podrijetla 1. Proizvodi mutiranih onogogena i supresijskih gena Iz citoplazme tumora predočuju se na površini sa MHC-I i MHC-II, ali nisu cilj protutomorskih limfocita u bolesnika. 2. proizvodi ostalih mutiranih gena Prije se ubrajali u TSTA, a prisutni su u tomora izazvanih kemijskim ili fizičkim sredstvima jer izazivaju nasumičnu mutaciju bilo kojeg gena. 3. pretjerano izražavanje proizvoda normalnih gena Normalni proteini koji su prisutni u malim koncentracijama, a kod tumora u visokoj. - - Tirozinaza – enzim prisutan samo u melanocitima, a veća količina pobuđuje imunoreakciju . 4. Izražavanje potisnutih proizvoda normalnih gena Proteini prisutni samo u određenom periodu embrionalnom razvoju, a ponovno se pojavljuju kod maligne transformacije, a u pogrješnom tkivu i u pogrješno vrijeme izaziva imunoreakciju. a) MAGE – melanomski antigeni b) CT- skupina antigena cancer-testis 5. Promijenjeni glikolipidni i glikoproteinski antigeni Prisutni u ljudskim i eksperimentalnim tumorima i ciljevi su imunoterapije tumora i dijagnostički biljezi. Ti tumori izražavaju promijenjene gangliozide, antigene krvnih grupa i mucine. 6. Tkivno specifični diferencijacijski antigeni Posljedica deregulacije ekspresije gena ( antigen TL ) 7. Antigeni kodireni onkogeičnim virusima 8. Onkofetalni antigeni Humani tumorski antigeni Proučavani su in vitro i in vivo a) In vitro - ne dopušta zaključivanje sposobnosti da izazovu imunosno odbacivanje tumora. b) In vivo - kožni test kasne preosjetljivosti na ekstrakte vlastitih tumorskih stanica. Stvaranje tumorskog čvora je smanjeno ako se uštrcanim stanicam doadju i limfociti. Antigeni nađeni u čovjeka svrstavaju se u tri skupine: 1. Antigeni karakteristični za histološko podrijetlo - debelo crijevo, pluća, koža, štitnjača - Bolesnici s malignim melanonom pokazuju reaktivnost i protiv melanoma drugih bolesnika, ali nu nereaktivni prema drugim tumorima 2. Virusni antigeni - Epstein-Barrov virus --> Burkitov limfom, nazofaringealni karcinom, infektivna mononukleoza - Virus hrpes simplex tip 2 --> karcinom vrata maternice - tip C --> leukemijom - Heliobacter pylori ( bac. ) --> rak želudca 3. Onkofetalni antigeni - glikoproteini, koji su sekrecijski produkti i koriste se u dijagnostici i prognozi bolesti, ali nisu uključeni u odbacivanje tumora - alfa – fetoprotein – glavni serumski protein embrionalnog doba prisutan kod blackyze jetre, hepatitisa, tumora jetre, kroničnog hepatitisa, ulceorznog kolitisa - karcinoembrijski antigen – rak debelog crijeva i rektuma Prikaz tumorskih markera i povezanosti s organima: Imunoreakcija na tumor Tumorske stanice su genski nestabilne i podliježu apoptozi, a apoptotički mjehurići sadržavaju antigene, koji preko predočnih stanica aktiviraju limfocite. Imunosna otpornost na tumor Imunosni sustav domaćina igra bitnu ulogu u nastanku tumora. Kod životinja sa oslabljenim imunosnim sustavom zračenjem, imunosupresijskim sredstvima, antilimfocitnim serumom ili neonatalnom timektomijom, češće se pojavljuju tumori, posebice hematopoeznog sustava. Obilna infiltracija tumora limfocitima, makrofagima i plazma-stanicama dokaz je imunoreakcije na tumor. Čovjek razvije popratnu imunost na tumor jer ubrizgavanje stanica tog tumora na drugo mjesto tijelo pokazuje otpornost. U reakciju na tumore uključena je nespecifična i specifična imunoreakcija ( stanična i humoralna ). U staničnu reakciju uključeni su limfociti, stanice NK, makrofagi, monociti, Petertociti, eozinofili i drugi polimorfonuklearni leukociti. U humoralnoj sudjeluju različita protutijela. 1. STANIČNA IMUNOST Glavna uloga u imunosnoj obrani od tumora, a imunoreakcija je slična na presatke tuđeg normalnog tkiva. a) citotoksični limfociti T Pri izravnom dodiru mogu uništiti stanicu mehanizmom preko antigena predloženog u sklopu MHC-I, ali brojni tumori slabo izražavaju MHC-I molekule, pa to ograničava citotoksični učinak limfocita CD8+. Sposobnost ubijanja imaju i senzibilizirani limfociti iz imuniziranog davatelja ili osobe s progresivnim tumorom, koji otpuštaju citokine u dodiru s antigenom, ali tumori, za razliku od bakterija i virusa, ne izazivaju pojavu citokina i kemokina potrebnih za surdnju predočnih stanica i limfocita T specifičnih za antigen. b) Stanice NK Mogu ubiti stanice tumora bez prethodne senzibilizacije, au proces prepoznavanja uključene su ugljikohidratne komponente glikoproteina ugrađenih u membrani ciljnih stanica. Nakon vezanja za stanicu otpušta topljive čimbenike, koji uzrokuju lizu stanice. Potom se odvaja i veže za drugu stanicu. Njihovu aktivnost potiču interferoni, a inhibiciju kompleksi antigena i tumora. c) Makrofagi i Monociti Sudionici aferentnog i eferentnog dijela imunoreakcije. Imunost se može pasivno prenjeti putem peritonealnih makrofaga, kao i njihova sposobnost in vivo ubijanja tumorskih stanica ubacivajući sadržaj svojih lizosoma. Njihovo protuutomorsko djelovanje temelji se na litičkim enzimima i metabolitima reaktivnog puta kisika i dupikovog dioksida. Njihova toksičnost može biti specifična i nespecifična. Također nose receptore za fc-protutijela. Postaju nespecifično citotoksični nakon obrade životinja nespecifičnim retikuloendtotelom ( BCG ) i oni selektivno prepoznaju i uništavaju stanice sa značajkama zloćudnosti, a mogu se izolirati iz tumora. 2. HUMORALNA IMUNOST Osjetljivost na protutijela je slaba i različita. U nekim slučajevima se imunost može prenijeti serumom imuniziranih životinja pasivno protutijelima, no češće dolazi do pospješenja rasta, nakon pospješenj. a) Stanična citotoksičnost ovisna o protutijelima Protutijela nakon verzanja s tumorom učine ga podložnoj lizi posredovanoj makrofagima i stanicama NK. b) Citotoksičnost protutijela ovisna o komplementu Nije prisutna, osim u leukemijama i to posebno u onima urokovanim virusima RNA. Takva se protutijela nekad pojavljuju u ranoj fazi bolesti ( melanom ) ili nakon kirurške ekscizije. c) Blokadni čimbenici Često nađeni u serumu domaćina s progresivno rastućim tumorom, koji obuzdavaju specifične citotoksične limfocite T u protutumorskoj aktivnosti, a to su protutijela, imunokompleksi, ali i sami tumorski antigeni. Pasivan prijenos seruma in vivo izaziva imunološko pospješenje rasta tumora. Imunosni nadzor nad stanicama tumroa Imunosni sustav neprestano nadzire tijelo i uništava zloćudne stanice radi očuvanja antigenskog i genskog integriteta. Glavni smisao transplantacijske reakcije bio bi čuvanje organizma od tumora. Po nekim mišljenjima taj sustav ima ulogu u eliminacija tumorskih stanica u samom početku, a ne kada je tumor već klinički zamjetljiv. Izbjegavanje tumora imunosnoj obrani 1. Slaba imunogeničnost / nedostatak MHC-1 Nedostatak MHC-I, beta2 – mikroglobulina i ostalih dijela mehanizma za preradbu antigena ( proteazome ) onemogučuju aktivnost citotoksičnih limfocita CD8+. Oboljeli sa tumorom koji ne izražava MHC-I imaju slabiju prognozu. Slaba imunosna reakcija može stimulirati rst tumora jer mala količina senzibiliziranih splenocita ili protutijela tumorskom inokulumu ubrzava njegov rast. 2. Imunoselekcija Stanice tumora osjetljive na imunosni napad propadaju, a opstaju otporne stanice, koje su se fenotipski modificirale inducirane imunoreakcijom ( ispravljnje tumora ). 3. Antigenska modulacija Reverzibilan nestanak antigena s površine dok postoje protutijela ( antigen TL u leukemiji ) ili Peterkiranje antigena glikokaliksom. 4. Nedostatak kostimulatora / MHC-II Jedan signal za aktivaciju limfocita TH dolazi od antigenskog receptora spojenog sa antigenom izloženog sa MHC-II, a drugi signal preko interakcije CD80 ( B7 ) na predočnoj stanici i molekule CD28 na limfocitu T, što potiče stvaranje IL-2 i proliferaciju limfocita T. Aktivnost stanica T može biti inhibirana preko CTLA-4, koji kao i CD28 pripada istoj molekularnoj obitelji i izraženi su na limfocitima CD8+. Slaba aktivacija može dovesti do anergije klona. Tumor može izgubiti i ostale stanice bitne za adheziju limfocita i dovesti do skretanja TH1 à TH2. Citokinski mikrookoliš može stvarati neprijateljsko okruženje limfocitima i onemogućiti njihovu diobu ( TGF-beta ). 5. Otpuštanje antigena / dimna zavjesa ZA djelovanje citotoksičnih stanica i protutijela potrebna je određena lokalna gustoća antigena, no ako se oni neprestano otpuštaju stvara se tzv ˝dimna zavjesa˝. 6. Teorija prošuljavanja Tumorske stanice su u početku premale, a kasnije prevelike. Tumor je brži od efektorskog luka imunosnog sustava. 7. Imunosna nereaktivnost a) tolerancija prema vertikalno prenešenim onkogeničnim virusima ( specifično stečena imunotoleracija ) b) Tolerancija zbo g neprimijerenog preodočenja tumorskog antigena c) Nespecifična prirodna, ijatrogena ili tumorskim izlučevinama izazvana tolerancija (VEGF – vascular endothelial growth factor ili TGF-beta koji obuzdava poticanje limfocita T s IL-2). Tumori su češći u djece zbog njegove nerazvijenosti i u starijih osoba zbog iscrpljenosti. Supresijski mehanizmi su također uključeni u imunoreakciju, te povećanjem broja CD25+ limfocita dovodi do potiskivanja protutumorske reakcije. 8. Teorija blokadnih čimbenika Serum nosioca tumora progresivnog tumora može in vitro blokirati staničnu citotoksičnost, dok serum organizma s regresivnim tumorom nema to djelovanje. Imunoterapija tumroa Temelji se na poticanju bolesnikove imunoreakcije na tumor, no nije uspješna u terapije, ali u profilaksi jest. 1. PASIVNA IMUNOTERAPIJA Prijenos specifičnih protutijela priređenih u drugom organizmu iste ili različite vrste. Postoji opasnost od pospješenja rasta, oskudnog ulaska protutijela u tumorski čvor i njihovo vezanje za normalne stanice ( isti antigen, vezanje za fc-receptor ), a mogu biti i antigenična. Protitijelima se može u tumorsku stanicu vest i neki toksin ( ricin ), citostatik ili radioaktivni izotop. Postignuti su uspjesi u liječenju B-limfoma monoklinskim protutijelima protiv protiv antigena CD20/22/52, u raka dojke protiv HER2/Neu ( herceptin ) i u leukemiji B i T antiidiotipskim protutijelima, te se može provesti i aktivno cijepljenje protiv idiotipova limfoma B. Monoklinska protutijela neutraliziraju čimbenike rasta i angiogenze, blokiraju receptore za čimbenik rasta. 2. ADOPTIVNA IMIUNOTERAPIJA Prijenos senzibiliziranih limfocita može zaštititi, izazvati regresiju ili usporiti rast tumora. a) transfuzija limfocita križno imuniziranih bolesnika - prolazne regresije b) izolacija limfocita koji okružuju tumor à in vitro umnažanje à bolesnik c) senzibilizacija bolesnikovih limfocita in vitro s antigenima vlastitog tumora i vratiti u organizam d) poticanje aktivnosti stanica NK IL-2 inkubacijom stanica in vitro i vlastite aktivirane limfokine stanice vraćaju ( limfociti s periferne krvi ili limfociti koji imfiltriraju tumor ) à neugodne nuspojave e) vračanje dendritičnih autolognih stanica potaknute antigenom in vitro 3. SPECIFIČNA AKTIVNA IMUNOTERAPIJA – temelji na aktivnoj imunizacij Vlastite tumorske stanice se ubiju zračenjem, toplinom, uzastopnim smrzavanjem i odmrzavanjem i zajedno s adjuvansom uštrcaju pod kožu ( kod melanoma zbog zajedničkoh antigena ). Obečavajući pristup je manipulacija kostimulacijskim signalom uporabom transfekcije s genomom koji određuje ligand B7. Moguće je stvoriti spektar melanomskih staničnih linija ransficiranih s B7. U pokusnoj fazi su stanična cijepiva, koje dijelimo u 3 vrste: a) dendritične stanice b) atologne tumorske stanice c) hibridomi tumorskih stanica i predočnih stanica Pokušava se prirediti antigenični peptid koji bi se primjenjivao kao cijepivo. Uspješno je cijepljenje protiv idiotipova non-Hodgkivnovog limfoma i multiplog mijeloma. 4. NESPECIFIČNA AKTIVNA IMUNOTERAPIJA Primjena nespecifičnih stimulatora i uspješna je. ZA stimulaciju nespecifičnog retikuloendotelnog sustava ko što je zimozan, glukan, levamisol, BCG, Corynebacterium parvum, Bordotella pertussis. Povećava se broj i aktivnost imunokompetentih stanica, koje aktiviraju makrofage koji luče citokine i izražavaju molekule MHC-II i kostimulacijske molekule B7. To sve dovodi do aktiviranja pomagačkih limfocita TH i povećava se stanična i humoralna imunost. Uštrcavanjem lokalno BCG u tumor postiže se njegova regresija i metastaza u limfne čvorove. Imunosni status je narušen zbog citostatika i rezultati nisu zadovoljavajući, osim u liječenju melanoma. 5. RESTORATIVNA IMUNOTERAPIJA – oporavak i poticanje imunoreakcije Upotrijebljavaju se antogonisti supresijskih utjecaja ( ciklofosfamid, indometacin – inhibitor prostaglandin-sintetaze ). Izoloacija i kloniranje gena za različite citokine dovela je do mogućnosti lake proizvodnje.U terapiji se koriste interferoni, alfa,beta i gama,IL-1/2/4/5/12, GM-CSF i TNF-alfa, ali bez većeg uspjeha. Koriste se i protutijela protiv ]CTLA-4.Moguće je cijepljenje proteinima toplinskog šoka, koji se oslobađaju pri oštećenju stanica i dovode do predočenje peptida HSP u sklopu MHC-I na profesionalnim predočnim stanicama. 6. IMUNOPROFILAKSA TUMORA - Cijepljenje protiv onkogenični virusa uspješna u pokusnim životinjama, ali se primjenjuje i kod ljudi. - Klinorani antigenični peptidi produkti tumorskih antigena, a neki proizvodi onogena ili virusa. - Eksperimenti sa antiidiotopskim protutijelima, koji oponašaju svojstva antigena. - Cijepivo protiv HPV-a, cijepivo protiv hepatitisa B Imunodijagnostika tumroa 1. Detekcija produkata tumora u tjelesnim tekućinama - afp --> hepatom - reganov izoenzim --> karcinom bronha - CEA --> Ca debelog crijeva - korionski gonadotropin --> koriokarcinom - CA 125 --> Ca jajnika 2. Detekcija imunoreakcije na tumor - slabo uspješna - dokazuju se antigeni, limfociti, blokadni čimbenici u serumu ------------------------------------------------------------------------- Objašnjenje pojmova koji se spominju u tekstu: Limfociti – središnje stanice u specifičnoj imunoreakciji Stanice NK – podvrsta limfocita koje se svrstavaju u velike granulirane limfocite i nije klonski organizam. Petertociti – velike stanice u vezivnom tkivu, posebice pod kožom i sluznicom. Vežu IgE , što nakon vezanja s alergenom urokuje degranulaciju. Posreduju u anafilaktičkoj reakciji preosjetljivosti. Makrofagi – profesionalni fagociti iz koštane srži , putuju krvlju kao monociti i lutaju tkivima kao zreli makrofagi. Sudionici u u specifičnoj i nespecifičnoj imunoreakciji. Nespecifična imunost – je prirođena, prva crta obrane obrane koja postojii i bez prethodnog susreta sa antigenom, a usmejrena je protiv svih antigena. Temelji se na anatomskim, fiziološkim, fagocitnim zaprjekama i na upali. Molekula B7 – izražena na predočnim stanicama i pribavlja kostimulacijski signal za limfocite T, vezući se s molekulom CD28, a također se nalazi na makrofagima i limfocitima B. BCG – Bacillle Calmette Guerin, atenuirani je soj Myobacterium tuberculosis koji se rabi za cijepljenje i kao adjuvans za nespecifičnu imunostimulaciju. Beta2 – mikroglobulin – polipeptid koji sudjeluje u građi MHC-I Anergija – nesposobnost odgovaranja na antigene imunoreakcijom, a može nastati ako izostane drugi signal. Limfociti TH1 – protuupalne stanice koje posreduju u reakciji kasne preosjetljivosti. Izlučuju citokine, aktiviraju makrofage, a mogu i lizirati ciljne stanice. Limfociti TH2 – izlučuju citokine IL-4/5, te potiču humoralnu imunost. CTLA-4 – negativan signal i prigušuje proliferaciju limfocita ( antagonist CD28 ). Tumor transplantacijski antigeni – antigeni koji mogu izazvati transplantacijsku reakciju odbacivanja tumora Tranplantacijska reakcija – reakcija imunosnog odbacivanja transplantata Transplantacija – postupak presadbe tkiva i organa s jednog mjesta na drugo unutar istog organizma ( autotranplantacija ) ili sa jedne na drugu jedinku ( alotransplantacija, na nesrodnu jedinku unutar iste vrste, ksenotransplantacija, s druge vrste ) Čisti sojevi životinja – su singenične životinje nastale parenjem brata i sestre kroz najmanje 20 godina Singeničan – označuje da su dva tkiva ili organizma genski istovjetni npr. jednojajčani blizanci ili čisti sojevi životinja Upala – stereotipna, standardna reakcija organizma na bilo kakvo oštećenje i početak je svake specifične imunoreakcije. Citotoksični limfociti T izvršni su efektorski limfociti koji u izravnom dodiru mogu ubiti ciljne stanice bez posredovanja protutijela i koplemenata. Prepoznaju antigene predočene MHC-I molekulama. Glavni su posrednici stanične imunosti, kasne preosjetljivosti, odbacivanja transplantata i tumora, te ubijanju vlastitih zaraženih stanica. CD8 – heterodimerna molekula na citotoksičnim limfocitima, koja djeluje poput receptora koji se veže za alfa3 – domenu MHC-I i sudjeluje u prijenosu signala tijekom aktivacije limfocita T.
  16. Antikoagulansi

    Antikoagulansi su lijekovi koji se koriste u liječenju i prevenciji razvoja tromboze i tromboembolije. Spadaju među najčešće korištene lijekove u medicinskoj praksi jer veliki broj bolesti uzrokuje sklonost razvoju trombozi, među kojima spadaju kardiovaskularne bolesti, koje su općenito najčešće bolesti u populaciji. U fiziološkim uvjetima je hematopoetski sustav čovjeka u homeostazi između antikoagualcijskih i prokoagulacijskih čimbenika. Poremećaj jednog čimbenika može dovesti do stvaranja tromba, ali i do sklonosti krvarenju. Normalno je tok strujanja krvi laminaran sa paraboličnim rasporedom brzine. Oštećenje endotela, ateroskleroza, aritmije, umjetni srčani zalisci, varikoziteti, vaskulitisi, infekcije ( sepsa ), lijekovi ( oralni kontraceptivi ) i druga stanja ( npr. dugotrajna imobilizacija, diseminirani rak, sprasta anemija, neftorički sindrom, kardiomiopatije ) mogu pokrenuti razvoj tromboze zbog nastupa turbulentnog strujanja, hemostaze, upale, direktnog oštećenja endotela ( citostatici, antifosfolipidni sindrom ). Postoji i nasljedna sklonost za razvoj tromboze kao što su manjak proteina C, proteina S i antitrombina III ili mutacije gena za faktor V ( Leiden ) i protrombin. U antikoagulantnoj terapiji koriste se neizravni inhibitori trombina ( heparin ), izravni inhibitori trombina , varfarin i kumarinski antikoagulansi. Osim ove skupine lijekova koriste se još i fibrinolitički lijekovi ( streptokinaza ) i antiagregacijski lijekovi ( acetilsalicilna kiselina, klopidogrel ). Koagulacijski sustav Hemostaza je normalan proces u organizmu koji zaustavlja krvarenje iz oštećene krvne žile putem složenog sustava koji uključuje međusobnu interakciju između endotela, sustava zgrušavanja, trombocita, sustava fibrinolize i cirkulirajućih antikoagulansa ( antitrombin, protein C, protein S ). Tromboza je patološki proces stvaranja i širenja ugruška u cirkulaciji. Postoje dva puta aktivacije koagulacijskog sustava, a to su vanjski i unutarnji put. Oba se puta sastaju na razini faktora X, pri čemu započinje zajednički put aktivacije. Vanjski put započinje aktivacijom faktora VII, a unutarnji aktivacijom faktora XII. Glavni kaskadni događaj nakon aktivacije faktora X je pretvorba protrombina ( faktor II ) u trombin, a trombin je odgovoran za pretvorbu fibrinogena ( faktor I ) u fibrin, koji polimerizira i stvara ugrušak. Svi se faktori koagulacije sintetiziraju u jetri kao inaktivni proenzim, osim faktora VIII ( von wilebrandov faktor ) koji nastaje u endotelu i megakariocitima. Laboratorijska pretraga aPTV ( aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme ) ovisi o unutarnjem čimbeniku, dok vanjski put o PV-u ( protrombinsko vrijeme ). Laboratorijsko praćenje hemostaze Protrombinsko vrijeme ( PV ili PTV ) mjeri vrijeme zgrušavanja plazme uz optimalne koncentracije tkivnog tromboplastina i održava aktivnost čimbenika zgrušavanja ovisnih o vitaminu K, koji su u funkciji vanjskog i zajedničkog puta koagulacije ( fibrinogen, faktori II, V, VII ). Izražava se u sekundama i iznosi obično oko 12 sekundi ili u postotcima ( veći ili jednak 70% ). Izražava se najčešći kao INR ( internacionalni normalizirani omjer ) i iznosi normalno 1,0. Stanja koja dovode do produljenja PV-a su brojni stečeni koagulacijski poremećaji, hipofibrinogenemija zbog DIK-a ili disfunkcije jetre, primjena lijekova s djelovanjem na koagulacijski sustav i nasljedni koagulacijski poremećaji. Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme ( aPTV ) mjeri funkciju unutarnjeg i zajedničkog puta zgrušavanja, posebice faktora VIII i IX. Mjeri vrijeme zgrušavanja nakon dodavanja kaolina koji aktivira faktor XII i unutarnji put zgrušavanja. Referentni interval je za muškarce i žene od 23 do 32 sekunde. Produljen aPTV uz normalan PV upućuje na nasljedne poremećaje faktora VIII ( hemofilija A ), faktora IX ( hemofilija B ), faktora XI ( hemofilija C ), faktora XII, a nastupa i kod primjene heparina. Produljen aPTV i PV upućuju na nasljedne poremećaje faktora X, V, II ili fibrinogena, bolesti jetre, DIK i nastaje kod primjene varfarina ili heparina. Također se može mjeriti i vrijeme krvarenja ( VK, do 0,180 ks ), koncentracija fibrinogena ( 1,8 do 3,5 g/L ) i odrediti broj trombocita ( 150 000 do 450 000 /μL ). Neizravni inhibitori trombina Antitrombin je endogena antikoagulantna tvar, član porodice inhibitora serinske proteaze koji se sintetizira u jetri. On inaktivira serinske proteaze IIa, IXa, Xa, XIa i XIIa, dok protein C i protein S inhibiraju proteolizom faktore Va i VIIIa. Trombin ima središnja ulogu u koagulacijskoj kaskadi koji proteolizom odstranjuje male peptide s fibrinogena i tako omogućuje njegovu polimerizaciju i stvaranje fibrinskog ugruška. Također potiče stvaranje novog trombina i aktivira faktor XII, aktivira trombocite, te ima mitogeno djelovanje. Neizravni inhibitori trombina nemaju intrinzička antikoagulacijska svojstva, nego svoj učinak postižu potenciranjem aktivnosti antitrombina III koji razgrađuje trombin, faktor X i nekoliko drugih faktora. U ovu skupinu lijekova spada nefrakcionirani heparin ( unfractionated heparin, UFH ), heparin male molekularne Petere ( low molecular weight heparin, LMWH ), fondaparinuks i idraparinuks. Navedeni lijekovi imaju različite veličine molekule, što je važno za njihov mehanizam djelovanja. Nefrakcionirani heparin je najveća molekula koja veže pentasaharidnom sekvencom antitrombin, dovodi do konformacijskih promjena u antitrombinu i ubrzava njegovu interakciju s faktorom Xa. Jedino je UFH dovoljno velika molekula da potencira inhibiciju trombina jer je zato potrebno simultano vezanje za trombin i antritrombin. Za taj učinak je potrebno da molekula sadrži 18 ili više saharidnih jedinica. Niskomolekularni heparin je prekratka molekula da bi mogla simultano vezati trombin i antitrombin, te zbog toga svoj učinak postiže potenciranjem inhibicije faktora Xa preko vezanja za antitrombin. Pentasaharidi poput fondaparinuksa su također kratke molekule ( fragmenti heparina ) i djeluju samo na antitrombin. Heparin Heparin je heterogena smjesa sulfatnih mukopolisaharida koji se veže za površinu endotelnih stanica i plazmatskih proteina. Inhibira koagulacijske kaskade IIa ( trombin ), IXa i Xa tvoreći s njima ekvimolarne stabilne komplekse. Biološki učinak mu je ovisan o prisutnosti endogenog antikoagulansa antritrombina. Čvrstim vezanjem za antitrombin dovodi do njegove konformacijske promjene, što otkriva aktivna vezna mjesta i ubrzava interakciju antitrombina s proteazama. Heparin djeluje kao kofaktor u reakciji između antitrombina i proteaza, te disocijacije s antitrombina može vezati na novu molekulu. Farmakokinetika Ne apsorbira se iz gastrointestinalnog sustava zbog svog naboja i veličine molekule. Mora se davati intravenski ili subkutano, dok se intramuskularna primjena treba izbjegavati zbog razvoja hematoma. Nakon IV primjene Heparina najprije slijedi razdoblje brze eliminacije, a zatim faza postepene eliminacije zbog vezanja za endotelne stanice i makrofage. U eliminaciju je uključena i spora nesaturabilna eliminacija putem bubrega. Povećanjem doze se povećava vrijeme polu-eliminacije ( saturacijska kinetika ). Djeluje odmah nakon intravenske primjene, a nakon subkutane nakon 60 minuta. Poluvijek eliminacije iznosi oko 40-90 minuta Kao heparin-litij se koristi in vitro za uzorkovanje krvi. Niskomolekularni heparin se daje subkutano. Ima poluvijek eliminacije duži od UFH-a i ide kinetikom prvog reda, zbog čega je doziranje lakše. Za razliku od UFH, LMWH ne produljuje APTV. Eliminacije ide poglavito putem renalne ekskrecije, pa je u renalnoj insuficijenciji poželjnije davati UFH. Praćenje terapije Ako je pacijent na terapiji UFH-om potrebno je strogo kontrolirati aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme ( aPTT ili PTT ). Može se mjeriti koncentracija UFH-a titracijom protaminom ili mjerenjem aktivnosti inhibicije faktora Xa. Kod davanja LMWH se mogu mjeriti razine LMWH u krvi, ali se ne izvodi rutinski, osim kod bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, pretilih osoba i u trudnicu. Rutinski se LMWH ne mora pratiti zbog predvidljivog antikoagulantnog odgovora. Štetni učinci i nuspojave Najvažnija i najčešća komplikacija primjene heparina je krvarenje, te je s toga potreban dobar probir bolesnika i aktivno praćenje liječenja. Moguć je razvoj alergija jer je heparin životinjskog podrijetla. Kod nekih bolesnika se javlja reverzibilna alopecija, a kod dugotrajno liječenja postoji povećan rizik od razvoja osteoporoze i nastanka spontanih ( patoloških ) fraktura ( npr. spontane frakture vertebralnih kralježaka ). Također je dugotrajna primjena povezana s majkom mineralokortikoida jer inhibira sintezu aldosterona u nadbubrežnoj žlijezdi ( nastaje i hiperkalijemija ). Rijetko može poremetiti funkcijske testove jetre, što se vidi uglavnom kod LMWH. Najčešće kao povišenje transaminaza ( ALT, AST ) uz uredan nalaz bilirubina i alkalne fosfataze. Za antagoniziranje učinka heparina koristi se protamin sulfat, bazični peptid koji se spaja s heparinomu stabilni kompleks bez antikoagulantnih svojstava. Samo djelomično antagonizira LMWH, a na fondaparinuks nema učinka. Paradoksalno heparin može inducirati sklonost zgrušavanja krvi zbog nastanka heparinom inducirane trombocitopenije ( HIT ). Rani pad trombocita nakon početka terapije nije klinički važan ( HIT tip 1 ). Mnogo ozbiljnija pojave je trombocitopenija koja nastupa 5-14 dana nakon terapije ( HIT tip 2 ), koja vjerojatno nastaje zbog IgM i IgG protutijela na sastavnice heparina i trombocitni faktor 4 ( PF4 ). Protutijela se vežu na cirkulirajuće trombocite, aktiviraju ih i otpuštaju se dodatne količine trombocitnog faktora 4. Protutijela se vežu i za trombocitni faktor 4 kompleks sa glikozaminoglikanima na površini endotelnih stanica. To dovodi do oštećenja endotela, razvoja tromboze i diseminirane intravaskularne koagulacije ( DIK ). HIT se najčešće se manifestira kao duboka venska tromboza, ali je moguće i nastanak tromboze centralnih ili perifernih arterija. Moguća je pojava svrbeža ili boli na mjestu davanaj injekcije. Bolesnike treba redovito kontrolirati, paziti na broj trombocita ( pad od 30% ispod normalnog raspona ) i pojavu novih tromba usred terapije heparinom, a nastup heparinom inducirane trombocitopenije može se liječiti danaparoidom ( LMWH ) ili direktnim inhibitorima trombina ( argatroban ). Svaka pojava trombocitopenije nejasne etiologije kod bolesnika na terapiji heparinom treba probuditi sumnju na HIT i odmah prekinuti terapiju. Kontraindikacije za primjenu heparina: bolesnici osjetljivi na heparin hemofiličari akutna krvarenja trombocitopenija, purpura teška hipertenzija intrakranijalna krvarenja infektivni endokarditis aktivna tuberkuloza ulceracije u probavnom traktu prijeteći abortus solidni maligni tumori uznapredovale bolesti jetre ili bubrega Sažetak: LMWH ima bioraspoloživost 100% i zbog toga predvidljiv farmakološki učinak LMWH ne zahtjeva monitoring antikoagulantnog učinka, osim u bolesnika s glomerularnom filtarcijom manjom od 30 mL/min i u onih s izrazito malom tjelesnom težinom Rizik od osteoporoze i heparinom inducirane trombocitopenije je manji kod LMWH nego kod UFH. UFH komplikacije se lakše liječe s protamin sulfatom od LMWH Izravni inhibitori trombina Direktni inhibitori trombina svoj antikoagulantni učinak postižu izravnim vezanjem na aktivno mjesto trombina, te im nije potrebna interakcija sa antitrombinom kao kod indirektnih inhibitora. Postoje određene razlike u veznom mjesto, pa se tako Hirudin i Bivalirudin vežu na katalitičko ( aktivno ) vezno mjesto trombina i na mjesto kontakta sa supstratom, a Argatroban i Melagatran samo na aktivno mjesto na trombinu. Možemo ih podijeliti na parenteralne ( Hirudin, Lepirudin,Bivalirudin i Argatroban ) i oralne ( Ksimelagatran, Dabigatran ) izravne inhibitore trombina. Parenteralni izravni inhibitori trombina Hirudin je peptid koji specifično ireverzibilno inhibira trombin. Dobiven je iz sline pijavica ( Hirudo medicinalis ) gdje se prirodno stvara u žlijezdama slinovnicama. Danas je u kliničkoj uporabi derivat hirudina rekombinatni protein Lepirudin. Djeluje neovisno o antitrombinu i može inaktivirati trombin vezan za fibrin u ugrušku. Mora se kontrolirati aPTV . Odobren je za liječenje heparinom inducirane trombocitopenije. Izlučuje se bubrezima i zbog toga treba biti oprezan kod davanja lepirudina bolesnicima sa bubrežnom insuficijencijom jer ne postoji antidot. Kod dugoročnog liječenja se u 40% bolesnika javljaju protutijela na kompleks trombin-lepirudin, koja vezanjem za kompleks onemogućuju normalno odstranjivanje putem bubrega i dolazi do povećanog antikoagulantnog učinka. Zabilježene su i anafilaktičke reakcije. Desirudin je rekombinatni lijek hirudina od kojeg se razlikuje po manjku sulfatne grupe. Daje se za profilaksu duboke venske tromboze u pacijenata koji idu na operativni zahvat zamjene kuka. Bivalirudin ima brz nastup učinka sa kratkim poluvijekom eliminacije ( oko 20 minuta ), a odstranjuje se metabolizmom i 20% se izlučuje u nepromijenjenom obliku bubrezima. Inhibira i aktivaciju trombocita, pa se primjenjuje u prevenciji trombotskih incidenata pri perkutanoj koronarnoj angioplastici. Argatroban je odobren za liječenje heparinom inducirana trombocitopenije. Ima kratko poluvrijeme eliminacije i izlučuje se uglavnom putem jetre, gdje se metabolizira putem CYP enzima i izlučuje u žuč. Produljuje aPTV i PV, što otežava prelazak na varfarin. Oralni izravni inhibitori trombina Prednost ovih lijekova je predvidljiva farmakokinetika i bioraspoloživost koja omogućuje fiksno doziranje i predvidljiv antikoagulantni odgovor bez potrebe za rutinskim nadzorom. Ulaze u manji broj interakcija s drugim lijekovima na razini CYP enzima. Imaju brz nastup i prestanak antikoagulantnog učinka. Za bolesnike su bolje podnošljivi jer se zahtijevaju manji broj venopunkcija i subkutanih injekcija. Ksimelagatran je prvi odobreni oralni izravni inhibitor trombina koji je povučen zbog hepatotoksičnosti. Dabigatran je sintetički inhibitor serinskih proteaza. Dabigatran eteksilat je predlijek sa hidrofobnim repom koji se daje per os i direktno inhibira trombin nakon brze hidrolize u aktivni oblik dabigatran. Daje se za prevenciju venske tromboembolije kod ortopedskih zahvata na koljenu i kuku. Bioraspoloživost iznosi 6%, učinak anstupa za 2 sata, a poluvrijeme eliminacije iznosi 12 – 14 sati. Rivaroksaban je također sintetski inhibitor koji selektivnije inhibira faktor Xa nego trombin. Oko jedne trećine lijeka se izlučuje u nepromijenjenom obliku urinom, dok veći dio također urinom, ali i stolicom, nakon metaboliziranja u inaktivne metabolite u jetri. Apiksaban je lijek sličan rivaroksabanu koji također direktno inhibira faktor Xa. Nuspojave su predvidljive ( krvarenje i anemija ). Rivaroksaban može izazvati mučninu. Varfarin i kumarinski antikoagulansi Otkriće kumarinskih antikoagulanata prethodilo je otrovanje goveda biljkom Meliotus officinalis ( žuti kokotac ) koja je u njih izazvala hemoragijsku bolest. Naknadnim istraživanjem identificirana je tvar bishidroksikumarin, a kasnije sintetizirani dikumarinski derivati. Naziv varfarina ( warfarin ) potječe od Wisconsin Alumni Research Foundation, a nastavak ˝-arin˝ onzačuje da je riječ o kumarinskom derivatu. Farmakokinetika Kada se daje oralno, njegova apsorpcija je brza i gotovo potpuna od strane gastrointestinalnog trakta, ali se smanjuje uz prisustvo hrane. Maksimalna koncentracija u krvi javlja se unutar jednog sata nakon uzimanja lijeka. Zbog mehanizma djelovanja, ova vršna koncentracija se ne podudara s maksimalnim farmakološkim učinkom koji se javlja približno 48 sati kasnije. U krvi se čvrsto veže za plazmatski albumin ( 99% ) zbog čega ima mali volumen distribucije. Varfarin se rabi u obliku natrijeve soli koja je racemična smjesa enantiomera R i S ( 1:1 ), u kojoj je S-enantiomer 4 do 5 puta potentniji od R-enantiomera. S-varfarin se pretvara u neaktivne metabolite izoenzimom CYP2C9, dok je R-varfarin supstrat CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4. Njegovi se neaktivni metaboliti izlučuju mokraćom i stolicom. Poluživot varira od 25 do 60 sata, sa srednjom vrijednosti od oko 40 sati. Trajanje učinka varfarina je 2 do 5 dana. Farmakodinamika Kumarinski oralni antikoagulansi su antagonisti vitamina K. Faktori zgrušavanja II, VII, IX i X i antikoagulacijski proteini C i S se sintetiziraju uglavnom u jetri kao prvotno biološki neaktivne molekule ( nefunkcionalni prozimogeni ) dok se glutamatni aminokiselinski ostatci na tim molekulama ne karboksiliraju putem enzima ϒ-glutamil karboksilaze, tvoreći tako funkcionalne molekule ( funkcionalni zimogeni ) koje su sposobne vezati kalcij i stupiti u interakciju s površinskim anionskim fosfolipidima. Da bi uspjela reakcija karboksilaze potreban je reducirani oblik vitamina K ( Vitamin KH2, hidrokinonski oblik ), koje se pretvara u oksidirani oblik ( vitamin K epoksid ). Vitamin K epoksid se mora ponovno pretvoriti u hidrokinon putem enzima vitamin K epoksid reduktaza, kojeg kodira gen VKORC1. Enzim također koristi NADH kojeg pretvara u NAD. Varfarin blokira upravo navedeni enzim i sprječava pretvorbu oksidiranog vitamina K u reducirani oblik. Mutacija u podjedicnici C1 odgovoran je za genetski utemeljenu rezistenciju na varfarin, dok je polimorfizam CYP enzima u jetri odgovoran za brze i spore metabolizatore varfarina. Vitamin K može putem druge reduktaze ( DT-diaforaza ) prijeći u hidrokinon, ali taj enzim zahtjeva visoku koncentraciju vitamina K. Upravo se na tome temelji liječenje predoziranja varfarinom kada se daju visoke koncentracije vitamina K s čime se nadvsenty antikoagulantni učinak varfarina. Štetni učinci Krvarenje je glavna nuspojava varfarina. Rizik od krvarenja se povećava s intenzitetom i trajanju terapije, korištenje drugih lijekova koji ometaju hemostaze i prisutnost potencialnog anatomskog mjesta krvarenja ( trauma, post-operativni ožiljci ). Iako incidencija velikih epizode krvarenja znatno varira, općenito se javlja u manje od 3% pacijenata godišnje kod kojih je INR 2-3. Rizik od intrakranijski krvarenje dramatično se povećava s INR> 4, pogotovo kod starijih pacijenata. Bolesnici moraju biti informirani o znakovima i simptomima krvarenja, a laboratorijski nadzor treba biti redovit. Davanje varfarina tijekom trudnoće uzrokuje oštećenja ploda i pobačaj. Sindrom karakterizira nazalna hipoplazije i epifizne kalcifikacije koje nalikuju hondrodisplaziji punctata. Varfarin prolazi placentarnu barijeru i oštećenje ploda najčešće nasupta kada se varfarin uzim u prvom tromjesečju. Abnormalnosti CNS-a zabilježene su kod uzimanja varfarina tijekom drugog i trećeg trimestra. Fetalna i neonatalna krvarenje i intrauterina smrt mogu nastupiti čak i kada majčini PT u terapijskom rasponu. Vitamin K antagonisti se ne smiju koristiti tijekom trudnoće, ali može se davati heparin, LMWH ili fondaparinuks. Varfarinom inducirana nekroza kože je rijetka komplikacija karakterizirana pojavom kožnih lezija 3-10 dan nakon što je pokrenuto liječenje. Lezije su obično na udovima, ali mogu zahvatiti Peterno tkivo, penis, a u žena dojke. Smatra se da je uzrok ovoj nuspojavi kratko poluvrijeme života proteina C, te zbog toga kumarinski antagonisti prvo djeluju na njega, što uzrokuje neravnotežu između proteina C i drugih prokoagulacijskih faktora. Češće se javlja u bolesnika koji imaju deficit proteina C ili S. Reverzibilno, ponekad bolno, plavo obojenje plantarnih i lateralnih površina prstiju ( uglavnom palca, purple toe syndrom ) koji jače poplave na dodir i pritisak, a gube diskoloraciju kada se noge podignu uvis. Mogu se razviti 3-8 tjedan nakon početka terapije varfarinom, a kao uzrok navodi se oslobađanje kolesterolskih embola iz ateromatoznih plakova. Ostale rjeđi reakcije uključuju alopeciju, urtikariju, dermatitis, groznica, mučnina, proljev, grčevi u trbuhu i anoreksiju. Tri glavna problema kod primjene varfarina su: Uski terapisjki prozor Metabolizam lijeka koji je podložan promjenea pod utjecajem raznih čimbenika Brojne interakcije lijekova Način primjene i doziranja Liječenje započinje standardnom dozom od 5-10 mg/dan, a ne udarnom dozom. U hrvatskoj je varfarin dostupan u obliku tablete od 3 i 5 mg. Početna prilagodba protrombinskog vremena traje oko tjedan dana, nakon čega se uvodi doza održavanja od 5-7 mg/dan. PTV se održava na 25% normalnih vrijednosti. Ako PTV padne na manje od 20% potrebna je smanjiti dozu lijeka. Vrijednosti PTV ( ili samo PV ) se izražava u postotcima. Raspon terapijskih doza oralnih antikoagulansa definiran je vrijednostima internacionalnog normaliziranog omjera ( INR, eng. international normalized ratio ), a to je omjer bolesnikovog PT i srednje vriejdnosti normalnih protrombinskih vremena u laboratoriju. U profilaksi i liječenju trombotskih bolesti INR bi trebao biti između 2-3, a za bolesnike s umjetnim zaliscima ili s drugim bolestima koje drastično povećavaju rizik od trombotskih događaja između 2,5 – 3,5. Antidot za varfarin je vitamin K, svježe smrznuta plazma i aktivirani rekombinantni faktor VII, Varfarin dostupan u Hrvatskoj: Martefarin - varfarin u obliku tableta od 3mg i 5mg Varfarin PharPeter - Varfarin u obliku tableta od 3mg Liječenje predoziranja ili preoperacijska priprema Antidot za varfarin je vitamin K, svježe smrznuta plazma i aktivirani rekombinantni faktor VII. Vitamin K se daje polako i to 5 do 10 mg u 100 mL 5% glukozne ili fiziološke otopine u infuziji u trajanju 30 – 60 minuta, a 2,5 do 5 mg se može dati subkutano ili intramuskularno. Prebrzo davanje vitamina K može izazvati hipotenziju, hipertermiju, znojenje, bronhospazam i anafilaktičku reakciju. Ako jetra ima normalnu funkciju PV se normalizira za 18 do 24 sata. Brža reverzija učinka varfarina može se postignuti davanjem 4 do 6 jedinica svježe smrznute plazme ili koncentrata protrombinskog kompleksa. U koliko je potrebna izrazito brza reverzija učinka može se dati i koncentrat rekombiniranog faktora VII ( najčešće 90 μg/kg ). Klinička farmakologija Liječenje duboke venske tromboze ( DVT ) započinje davanjem parenteralno heparina i uvođenjem varfarina unutar 24 do 48 sati. Heparin ima ulogu sprječavanja nastanka plućne embolije u razdoblju od kliničke sumnje na DVT i postavljanja dijagnoze do uvođenja varfarina tj. dok varfarin ne postigne svoj učinak unutar 5 dana. Prednost ima niskomolekularni heparin koji se primjenjuje subkutano dva puta dnevno u fiksnoj dozi prema tjelesnoj težini. Paralelno se uvodu varfarin uz praćenje INR-a. Nakon 5 dana se u pravilu postiže terapijski raspon INR-a ( 2.0 – 3.0 ) ili PV-a ( 20 – 30% ), te se primjena heparina može obustaviti. Najčešće se heparin daje u dozi od 5 do 10 mg, ali dozu treba modificirati, ako je prisutna disfunkcija jetre ili u bolesnika s manjkom proteina C. Koagulogram treba pratiti jednom tjedno u prvih jedan do dva mjeseca, a zatim jednom mjesečno ili češće ako se uoče znakovi predoziranja varfarinom. Trajanje terapije je za potkoljeničnu trombozu 3 mjeseca, za femoralnu 6 do 12 mjeseci, a za iliofemoralnu najmanje 12 mjeseci. Potkoljenična tromboza se može liječiti ambulantno, dok femoralna i iliofermoralna hospitalno. Plućna embolija se liječi slično kao DVT. Većina autora preporučuje primjenu niskomolekularnog heparina u hemodinamski stabilnih bolesnika, dok nefrakcionirani heparin ima prednost kod masivne plućne embolije i kod bubrežne insuficijencije. Unutar 24 do 48 sati uvodi se varfarin i paralelno primjenjuje s heparinom kroz 5 dana. Moguća je i paralelna primjena i do 10 dana, ako je prisutna masivna plućna embolija, hipotenzija i u bolesnika s velikom iliofemoralnom trombozom. Plućnu emboliju smatramo masivnom ako uzrokuje hipotenziju sa sistoličkim tlakom manjim od 90 mm/Hg. Trajanje liječenja je 3 do 6 mjeseci u većini slučaja. Doživotno liječenje varfarinom preporučuje se kod osoba s rekurentnim plućnim embolijama ( 2 do 3 epizode ). Profilaktički se enoksaparin daje 20 mg sc. 2 sati prije kirurškog zahvata i 24 sata nakon, te se nastavlja primjena kroz 7 do 10 dana. Kod visokorizičnih osoba daje se 40 mg sc. 12 sati prije kirurškog zahvata. Nefrakcionirani heparin se primjenjuje kao udarna doza iv. 80 j./kg i nastavlja se kontinuiranom infuzijom 18 j./kg na sat, te se dalje prilagođava prema aPTV-u koji se određuje nakon 6 sati. Može se davati i početnom bolus dozom iv. 5000 j. i nastaviti iv. primjenu 1280 j./h. Također se aPTV određuje nakon 6 sati i doza prilagođava prema rezultatima. YQrR9cdG N21gxC7o wXlgkNl7 jLdhpq2J nzEz2xuz HOqeAan3 aHbNjmRM GYYxttJn Zgseh539 CmdmxIeZ 95d3EcvQ oQYgkp8l mCAnwiky n1gDuz4M ku7yOW0I LRyQyILY k2O7IFbc zm3phlgK 23q9HJHI
  17. Aminosalicilati ( 5-ASA )

    Upalne bolesti crijeva su idiopatske bolesti nepoznatog uzroka koje se javljaju u svim dobnim skupinama. Obuhvaćaju dva različita poremećaja, Crohnova bolest i ulcerozni kolitis, koji se djelomično preklapaju u patogenezi i kliničkoj slici. Liječenje ovih bolesti je primarno medikamentozno, dok je kirurško liječenje uglavnom rezervirano za pacijente za težim komplikacijama koje se ne mogu tretirati lijekovima kao npr. strikture koje uzrokuju crijevnu opstrukciju, fistule, perforacija crijeva i postojanje sumnjivih potencijalno malignih lezija. Ciljevi farmakoterapije su indukcija remisije ( liječenje akutne bolesti ), održavanje remisije ( prevencija relapsa ), prevencijs oštećenja gastrointestinalnog sustava, detekcija displazije i prevencija razvoja karcinoma. Bitno je provoditi i selekciju pacijenata za kirurški zahvat. Kemijska struktura i farmakokinetika Lijekovi koji sadrže 5-aminosalicilnu kiselinu ( 5-ASA ) se razlikuju od salicline kiseline samo po dodatku aminoskupine na meta položaju benzenskoj prstena. Smatra se da djeluju lokalno u području zahvaćene sluznice. Zbog činjenice da se 80% 5-ASA apsorbira u proksimalnim dijelovima tankog crijeva, te da zbog toga manje od 20% dospije do distalnih dijelova tankog crijeva, a do kolona još manja količina, razvijene su formulacije koje omogućuju isporuku 5-ASA i u distalnije dijelove tankog crijeva. Azo spojevi, sulfasalazin, balsalazid i olsalazin, sadržavaju 5-ASA vezanu azo vezom ( N=N ) za inertni spoj ili za drugu molekulu 5-ASA. Sulfasalazin sadrži 5-ASA vezanu za sulfapiridn, balsalazid za 4-aminobenzoil-β-alanin, a olsalazin za dodatnu molekulu 5-ASA. Azo strukture smanjuju apsorpciju i veza se cijepa tek u završnom ileumu i u kolonu putem bakterijskih azoreduktaza, pri čemu se oslobađa aktivni spoj 5-ASA. Mesalazin je kao formulacija u obliku mikrogranula s odgođenim otpuštanjem ( Pentasa ) ili u obliku želučanootpornih tableta ( Salofalk ). Postoji i prirpavci presvučeni sa pH osjetljivom smolom ( Asacol, Lialda ) koja se otapa pri pH od 7 ( disalni ileum i proksimalni dijelovi kolona ) Mehanizme dopreme lijeka do ciljnog mjesta možemo podijeliti u tri skupine: pH-ovisni mehanizam ( Asacol, Salofalk ) Vremenski ovisan mehanizam ( Pentasa ) Mehanizam ovisan o bakterijskoj razgradnji ( Sulfasalazin, balsalazid ) putem azoreduktaza. 5-ASA postoji u obliku klizme ( Rowasa ) ili čepića ( Canasa ) za liječenje proktitisa. Aminosalicilati se dobro apsorbiraju u tankom crijevu, a gotovo uopće ne u kolonu. Podliježu N-acetilaciji i izlučuju se bubrezima. Azo spojevi se cijepaju azoreduktazama, apsorbiraju u crijevima i prenose u jetru gdje se metaboliziraju ( uključujući acetilaciju ) i izlučuju bubrezima. Donja slika pokazuje mjesta u probavnom sustavu na kojima djeluju pojedini pripravci. Farmakodinamika Primarni učinak je inhibicija sinteze prostaglandina i leukotriena putem inhibicije COX enzima i lipooksigenaze. Također inhibiraju NF-кB koji je važan za ekspresiju prouplanih citokina. Smanjuju kemotaksiju neutrofila. Mogu inhibirati i funkciju stanica prirodnih ubojica, makrofaga, limfocita. Također djeluju kao hvatači slobodnih radikala smanjuju produkciju superoksida. Štetni učinci Štetni učinci sulfasalazina su česti, a većina nastaje zbog sistemnih učinaka ( pogotovo u ljudi koji su spori acetilatori ). Dio bolesnika uopće ne podnosi terapijske doze zbog mučnine, probavnih smetnji, glavobolje, artralgije, mijalgije, supresije koštene srži ( leukopenija ) i salbost. Opisane su i rekacje preosjetljivost koje se očituju kao povišena temperatura, eksfolijativni dermatitis, pankreatitis, pneumonitis, hemolitička anemija, perikarditis i hepatitis. Moguća je i pojava reverzibilne oligospermije. Ostali pripravci aminosalicilata se razmjerno dobro podnose i učestalost nuspojava je manja. Može nastati proljev u 10% bolesnika. Rekacije preosjetljivost su rijetke. U nekih bolesnika nastaje oštećenje bubrežnih tubula i intersticijski nefritis i to uglavnom kod visokih doza. Kod primjene mesalazina mogu nastati bubrežni kamenci. Kod nekih lijekova može doći do indukcije upale zbog reakcije preosjetljivosti ( Mesalazin ). Klinička primjena 5-ASA lijekovi induciraju i održavaju remisiju i smatraju se lijekovi prvog izbora u liječenju aktivnog ulceroznog kolitisa. njihova djelotvornost ovisi o postizanju visokih doza na mjestu atkvine bolesti. U obliku klizme ili čepića korisni su za liječenje ulceroznog kolitisa ili Crohnove bolesti ograničene na distalne dijelove debelog crijeva ( proktitis ili proktosigmoiditis ). 39zvnAOK VD2RxoFL Iu4DctRR 5bCbjug1 yg7AdiNs znnS18di fwbcSt8Z 7m9o2ynt fhZ0kbm0 ypP37lf2 XT6d5JOj Lj3hSxcD 63l50DjF bgBJhWUo qvKQ1A10 cMq2OIJl baMYrlMr VJVUfn7i
  18. Sindrom policističnih jajnika ( polycystic ovary syndrom, PCOS ) je najčešća endokrinopatija u žena i najčešći uzrok anovulacija. Naziva se još i Stein-Leventhal sindrom. Karakterizirana je brojnim hormonskim i metaboličkim abnormalnostima,a znakovi i simptomi bolesti su varijabilni. Žene s tim poremećajem se često javljaju doktorima raznih specijalizacija poput ginekologu, endokrinologu, internistu ili dermatologu. Trijas simptoma koji vežemo uz bolest je hiperandrogenizam ( hirzutizam i hiperandrogenemija ), oligo/anovulacija i policistični jajnici. Naziv bolesti je uveden još prije 60 godina na temelju morfologije jajnika. Učestalost bolesti iznosi oko 6-10% žena u fertilnoj dobi. Hirzutizam ( povećana dlakavost ) ima 50% oboljelih, a pretilost 30-75%. Policistični izgled jajnika mogu imati i žene bez ikakvih simptoma ( jajnik nalik na policistične, NPO izgled ). Žene s PCOS imaju i povećan rizika za brojne druge bolesti kao npr. disfunkcijska krvarenja, češći spontani pobačaji, anemija, pretilost, dislipidemije, kardiovaskularne bolesti, dijabetes, hipertenzija i veći rizika za rak endometrija i jajnika. Etiologija Uzrok bolesti je nepoznat, ali se smatra da je genetička sklonost važna ( multifaktorska i poligenska ) jer je uočena agregacija sindroma u pojedinim obiteljima. Pojedina istraživanja upućuju na autosomno dominantan način nasljeđivanja u žena i muškaraca. U muških osoba čije sestra imaju PCOS potvrđene su značajno više razine dehidroepiandrosterona ( DHEAS ), raniji nastup muškog tipa ćelavosti i veća učestalost inzulinske rezistencije. Moguće da je u teka stanicama jajnika poremećen gen CYP11a koji kodira enzim za skidanje bočnih lanaca ( Cholesterol side-chain cleavage enzyme, P450scc ) koji predstavlja važan korak u biosintezi steroida. Također u obzir dolazi podešavanje enzima odgovornih za sintezu androgena na više ( ˝up-regulation˝ ) ili povećanje njihovog broja. Pošto se u sklopu bolesti javlja i inzulinska rezistencija vjerojatno je zahvaćen i gen za inzulinski receptor na 19. kromosomu. Patofiziologija Žene sa PCOS imaju kombinaciju hiperandrogenizma s kroničnim anovulacijama i povišenim LH/FSH omjerom. Poremećena je sekrecija gonadotropina ( FSH i LH ) uzrokovana gubitkom normalnog pulsativnog lučenje GnRH. Nije poznato da li se radi primarnoj disfunkciji hipotalamusa ili o sekundarnom poremećaju zbog gubitka negativne povratne sprege steroidnim hormonima. Rezultat poremećaja su povišene razine LH u 50% oboljelih i povećan omjer LH/FSH na 2:1 u 60% oboljelih. Povišen LH i ponekad pojačana pulsativnost/amplituda stimuliraju teka stanice jajnika ( veća produkcija androstendiona, testosterona i 17-hidroksiprogesterona. Niži FSH je odgovoran za slabiju aktivnost aromataze i manju produkciju estradiola. U mršavih žena s PCOS ( BMI manji od 18,5 ) imaju izraženiji porast LH i povećane razine hormona rasta ( GH ), dok je u pretilih žena ( BMI iznad 28 ) izraženija hiperinzulinemij i prisutan je pad GH za 40-50%, dok LH može biti normalan. Veća je učestalost inzulinske rezistencije i hiperinzulinemije zbog poremećaja u postreceptorskim mehanizmima, što se dodatno povezuje s razvojem šećerne bolesti tip 2, hipertenzije, dislipidemije i kardiovaskularnih bolesti. Inzulin djeluje na jetru, pa uzrokuje smanjenu sintezu proteina koji veže IGF ( IGFBP ), što dovodi do više razine slobodnog IGF-1. IGF vjerojatno stimulira jajnik na proizvodnju steroida. Ostali učinci hiperinzulinemije su pojačana pulsativnost LH i stimulacija enzima P450 c17 u jajniku .Povišene razine inzulina i LH stimuliraju produkciju androgenih hormona u teka stanicama jajnika, a rezultat je veća sekrecija testosterona i androstendiona. Androstendion je odgovoran za povećane razine estrona zbog periferne konverzije androgena u estrogene. Povećane razine androgena mijenjaju sastav lipida u krvi, što dugoročno povisuje kardiovaskularni rizik .Prisutna je smanjena razina glikoproteina koji veže spolne hormone ( seks hormon binding protein, SHBP ). Normalno se stvara u jetri, veže većinu spolnih hormona tako da slobodna frakcija spolnih hormona iznosi samo 1-2%. Sintezu i izlučivanje SHBG inhibira inzulin, glukokortikoidi, progestini i androgeni. Zbog manje SHBG je povećana frakcija slobodnih androgena u krvi, a upravo je slobodna frakcija nekog hormona biološki aktivna i može se vezati za receptore. U nekih žena laboratorijski nalazi mogu pokazivati razine testosterona u granicama normale, pa se treba odrediti uvijek slobodni testosteron. Smanjene razine SHBG-a se povezuju sa razvojem inzulinske rezistencije i dijabetes melitusa tip 2. Razine progesterona su uglavnom smanjene u žene oboljelih od PCOS, a razlog tome je upravo anovulacija. Uzrok anovulacije nije jasan, ali u patogenezi sudjeluje LH i inzulinska rezistencija. Davanje metformina ( lijek za liječenje dijabetesa tip 2 ) se može ponovno uspostaviti normalna menstruacija u nekih oboljelih. Inhibini su gonadalni peptidni hormoni koji reguliraju sekreciju FSH putem negativne povratne sprege. Razine inhibina A su smanjen jer je taj hormon produkt viših stadija folikulogeneze ( grafov folikul ) i žutog tijela, a u žena s PCOS je folikulogeneza poremećena i dolazi do anovualcijskih ciklusa. Razine inhibina B su povećane ( produkt antralnog folikula ) koji suprimira lučenje FSH. Antimüllerov hormon ( AMH ) je pokazatelj potentnosti jajnika ( ˝starosti˝) i njegove razine nakon 35. godine drastično padaju. U PCOS su njegove razine povišene. AMH ima važnu ulogu kod indukcije ovulacije jer određuje rizik za razvoj ovarijskog hiperstimulacijskog sindroma. Više o fiziologiu, mehanizam djelovanja, regulacija lučenje ženskih spolnih hormona: Ženski spolni hormoni Estrogeni Gestageni ( progesteron ) Patologija Folikularne ciste su najčešće, a nastaju zbog izostanka prsnuća folikula ili se neposredno nakon psrnuća zatvori otvor, a šupljina se ispuni bistrom seroznom tekućinom. Mogu nastati i zbog povećanog lučenja gonadotropina. Unutrašnjost je obložena s nekoliko granuloza stanica i mogu pokazivati znakove proliferacije. Luteinske ciste mogu biti luteinizirane folikularne ciste ( nastale luteiniziranjem granuloza stanica najčešće zbog povećane stimulacije gonadotropinima ) i cistično proširena žuta tijela zbog neuspjele inovulacije žutog tijela, a mogu biti ispunjene krvlju i prsnućem uzrokovat hematoperitonej. Policistični jajnici makroskopski izgledaju povećano, obično do dvostruke veličine, iako rijetko, mogu biti i normalne veličine. Vanjska površina je glatka i napeta, a ispod nje prosijavaju male ciste, veličine 1,5 cm u promjeru. Mikroskopski su obložene granuloza stanicama, a između folikula su stromalne stanice koje, osim hiperplazije, mogu pokazivati i znakove luteinizacije. Klinička slika Bolest se uglavnom javlja perimenarhalno ( peripubertalno ) i uključuje simptome povezane sa neplodnošću, poremećenim menstrualnim ciklusom, hiperandrogenizmom, te brojnim drugim endokrinološim i metaboličkim poremećajima. Poremećaji menstruacijskog ciklusa mogu se očitovati kao oligomenoreja, amenoreja ili rjeđe kao metroragija sa anemijom. Uzrok amenoreji i oligomenoreji je anovulacija i nedovoljno stvaranje progesterona, a moguće da i androgeni mogu uzrokovati navedene simptome jer djeluju anti-estrogeno dovodeći do atrofije endometrija. Metroragija je uzrokovana zbog nerazmjera između estrogena i progesterona tj. smanjeno je stvaranje progesterona zbog anovulacije, a kronična izloženost endometrija samo estrogenima dovodi do njegove hiperplazije zbog stalnog mitogene stimulacije. Rezultat su nepredvidljiva endometrijska krvarenja. Hiperandrogenizam je važna značajka bolesti obilježena hirzutizmom, aknama i alopecijom, dok virilizacija, povećanje mišićne Petere, smanjen razvoj dojki, produbljen glas i klitoromegalija nisu obilježja sindroma policističnih jajnika i trebaju usmjeriti dijagnozu prema drugim bolestima ( npr. tumor koji stvara androgene ). Hirzutizam treba razlikovati od hipertrihoze ( povećan broj lanugo dlačica koje su nježne, blago pigmentirane, neovisne o androgenima i raspodjela nije muškog tipa ) koja može biti uzrokovana malignim bolestima ( paraneoplastični sindrom ) i lijekovima. Hirzutizam se najčešće pojavljuje na mjestima koja su prirodno osjetljiva na djelovanje testosterona i dihidrotestosterona ( DHT ), a to su gornja usnica, brada, prsa i linea alba donjeg dijela abdomena ( escutcheon je pojam koji opisuje muški tip dlakavosti abdomena ). Za procjenu dlakavosti koristi se Ferriman-Gallwey bodovni sustav u kojem se ocjenjuje devet područja tijela s bodovima od 0 do 4, ovisno o stupnju dlakavosti. Gledaju se gore navedena područja zajedno sa leđima ( gornji torakalni dio i lumbalno ), nadlakticom i natkoljenicom ( bedra ). Ako žena ima broj bodova veći od 8 smatra se da ima hirzutizam. Akne ( acne vulgaris ) su česta pojava u adolescenata, ali kasnija pojava akni u žena može sugerirati na PCOS. Androgeni stimuliraju receptore u pilosebacealnu jedinicu ( pilosebaceous unit ) uzrokujući povećano stvaranje sebuma, što će u konačnici dovesti do upale, stvaranje komedona i ožiljkavanja. Prisutna je i hiperkeratoza i proliferacija Propionibacterium acnes. Inzulinska rezistencija i hiperinzulinemija su češće prisutne u pretilih žena s PCOS. Veći je rizik za razvoj dijabetes melitusa tip 2. Prisutna dislipidemija koja se očituje kao povećana razina LDL-a, triglicerida, povećan omjer ukupni kolesterol:HDL i smanjene su razine HDL. Iz navedenog se lako zaključi da žene s PCOS i navedenim obilježjima imaju povećan kardiovaskularni rizik. Žene s PCOS su češće pretile ( veći BMI i veći WHR – waist-hip ratio ) i češće imaju opstruktivnu noćnu apneju ( opstructive sleep apnea ). Također je veća učestalost metaboličkog sindroma, karcinoma endometrija, neplodnosti, spontanih pobačaja i psihijatrijskih bolesti ( anksioznost, depresija ). Moguća je i pojava acanthosis nigricans. To je dermatološka bolest obilježena zadebljanjem kože, sivo-smeđim plakovima u fleksornim regijama kao npr. aksile, stražnji dio vrata, ispod dojki ili ingvinalno. Smatra se da može biti znak hiperinzulinemije jer inzulin stimulira keratinocite i dermalne fibroblaste. Češće se vidi u pretilih žena, a može biti u sklopu paraneoplastičnog sindroma ( adenokarcinom gušterače ili želudca ). Dijagnoza Za dijagnozu sindroma policističnih jajnika potrebo je isključiti sve ostale bolesti. Prvi korak je svakako anamneza i fizikalni pregled pacijentice iz kojeg bi se trebalo dobiti saznanja o početku bolesti ( peripubertalni početak ), poremećajima menstruacijskog ciklusa ( oligomenoreja, amenoreja, metroragija ), hiperandrogenzimu ( akne, hirzutizam, Peterna koža, alopecija ), adipoznost, acanthosis nigricans, porođajna težina, brz prirast tjelesne težine u dojenačkoj dobi, brz rast, prijevremena adrenarha, debljina u djetinjstvu i adolescenciji, neplodnost i spontani pobačaji. Svakako je važna anamneza o komorbiditetima jer niz bolesti može uzrokovati poremećaje menstruacijskog ciklusa. Pozornost treba obratiti i na obiteljsku anamnezu ( dijabetes, subfertilitet, hiperandrogenizam, PCOS u obitelji ). Fizikalni pregled treba obuhvatiti mjerenje BMI, WHR, krvnog tlaka i procjena hiperandrogenizma. Obavezno treba obaviti ginekološki pregled i isključiti virilizaciju koja može biti znak drugih bolesti ( kongenitalna adrenalna hiperplazija, KAH ). Pri tome treba odrediti DHEAS, testosteron i 17-hidroksiprogesteron ( 17-OHP ). Ako nema virilizacije treba odrediti TSH ( eventualno i hormone štitnjače ), prolaktin, 17-OHP i testosteron. Normalni testovi štitnjače i prolaktina isključuju hipotireozu, hipertireozu, i hiperprolaktinemiju kao moguće uzroke poremećaja menstruacijskog ciklusa. 17-OHP manji od 200 ng/dL isključuje postojanje KAH-a, a kod većeg od 200 ng/dL treba provesti daljnje testove za KAH ( npr. ACTH stimulacijski test ). Određivanje testosterona važan je korak u dijagnozi tumora jajnika koji stvara pretjerano androgene hormone, a određivanje DHEAS za adrenalne tumore. Određivanje gonadotropina je važnosti da bi se isključilo prerano zatajivanje funkcije jajnika i hipogonadotropni hipogonadizam. Za samu dijagnozu PCOS razine LH i FSH nisu od iznimne važnosti jer samo 1/3 žena ima razine LH povišene i omjer LH/FSH veći od 2:1. Treba uzeti u obzir da su razine LH pod utjecajem faze menstruacijskog ciklusa, oralnih kontraceptiva i BMI-a. Određivanje kortizola nije indicirano kod svih žena s PCOS, nego samo kod onih s karakterističnim znakovima Cushingovog sindroma ( lice poput mjeseca, tijelo poput bizona, abdominalne ljubičaste strije, proksimalna slabost mišića, modrice itd. ). Može se mjeriti slobodni kortizol u 24 satnom urinu ili deksametazonski test. Dokazivanje inzulinske rezistencije sa hiperinzulinskim euglikemijskim clamp testom i intravenskim testom tolerancije na glukozu je dobar način, ali zahtjevan, vremenski dugotrajan i nije praktična. Najčešće se koristi dvosatni test tolerancije na glukozu, mjerenje inzulina nakon gladovanja, mjerenje omjera glukoza:inzulin i drugi. Biopsija endometrija indicirana je u žena starijih od 35 godina i u onih s jakim krvarenjima. Ultrazvuk jajnika je nezaobilazni korak u dijagnosticiranju PCOS-a. Najbolje je koristiti transvaginalni ultrazvuk, iako se kod adolescenata može koristiti i transabdominalni način. Mora biti prisutno 12 ili više manjih cisti promjera 2 do 9 mm ili volumen jajnika veći od 10 mL ili oboje. Dovoljno je dokazati promjene samo u jednom jajniku. Kriteriji nisu primjenjivi za žena na hormonalnim kontraceptivima. Ostale značajke PCOS su subkortikalno raspoređeni folikuli, debela i ehogena stroma, stroma koja zauzima više od 30% jajnika i tunika deblja za 50%. Ultrazvuk jajnika može biti i uredan , što nazivamo atipični PCOS. U pubertetu i adolescenciji ultrazvučni nalaz nije siguran. Također ultrazvučni nalaz može ukazivati i na druga stanja jajnika ( tumori jajnika ). Dijagnostički kriteriji Prema Rotterdamskim kriterijima iz 2004. godine potrebno je isključiti bilo koju drugu bolest koja može dovesti do hiperandrogenzima i sličnih poremećaja, te pacijentica mora imati dva od slijedeća tri nalaza: Klinički ili biokemijski dokazan hiperandrogenizam, oligo-ovulacija ili amenoreja i policistične jajnike. Prema iz 2006. godine donesenih od strane društva za suvišak androgen ( Androgen Excess Society ) potrebno je također isključiti druge bolesti koje mogu dovesti do hiperandrogenzima i sličnih simptoma, te pacijentica mora imati klinički ili biokemijski dokazan hiperandrogenzima i ovarijsku disfunkciju i/ili policistične jajnike. Liječenje Liječenje ovisi o željama pacijentice i o težini endokrine disfunkcije. Primjerice, žena s anovulacijom koja želi trudnoću će dobiti potpuno različitu terapiju od žena s anovulacijom kojoj više smetaju akne ili hirzutizam. Liječenje oligoovulacije i amenoreje ( kontrola menstruacijskog ciklusa ) Prva linija terapije je davanje kombiniranih oralnih kontraceptiva koji mogu dovesti do uspostavljanja normalnih menstruacijskih ciklusa. Smanjuju stvaranje androgena putem supresije lučenje gonadotropina ( manja stimulacija jajnika na stvaranje androgena ). Estrogenska komponenta povećava razine SHBP, a progestinska komponenta antagonizira proliferacijski učinak estrogena na endometrij. Preporučuje se davanje progestina s manjim androgenim učinkom ( noretindron, norgestimat, drospirenon. Više o hormonskoj kontracepciji Kao inicijalna terapija daje se progesteron radi postizanja krvarenja. Ako je zadnja menstruacija bila prije više od 4 tjedna, potrebno je učiniti test na trudnoću. Najčešće se daje medroksiprogesteron acetat ( Provera, 10 mg/dan kroz 10 dana ), mikronizirani progesteron ( Prometrium, 200 mg/dan kroz 10 dana ). Krvarenje nastupa nakon završene terapija ( 10. dan ). Kod žena koje nisu pogodne za kombiniranje oralne kontraceptive daje se ciklički progesteron svaka 1-3 mjeseca i to 5-10 mg dnevno medroksiprogesterona kroz 12 dana ili mikronizirani progesteron 200 mg navečer kroz 12 dana. Davanje metformina ima dobre učinke na metaboličke i ginekološke poremećaje, a posebno je korisno za žene s inzulinskom tolerancijom i hiperinzulinemijom. Smanjuje razinu androgena i može dovesti do spontane ovulacije. Mogu se koristiti i tiazolidindioni. Liječenje neplodnosti Klomifen je stariji parcijalni agonist estrogenskih receptora sa slabim estrogenim djelovanjem i lijek prvog izbora za indukciju ovulacije. Djeluje i kao kompetitivni inhibitor estrogenskih receptora. U ljudi potiče lučenje gonadotropina inhibicijom estradiolske negativne povratne sprege, što uzrokuje nagli skok gonadotropina. Raste amplituda lučenja FSH i LH, ali ne njihova frekvencija. Stimulira ovulaciju u žena s oligomenorejom ili amenorejom i poremećenom funkcijom jajnika. Obično se jednim terapijskim ciklusom potakne ovulacija i nastavlja se dok ne nastupi trudnoća. Primjenjuje se 100 mg/dan kroz pet dana. Primjenjuje se kao klomifen citrat i to često u kombinaciji sa hCG-om, humanim gonadotropinima, deksametazonom i bromokriptinom. Ako žena nema ovulaciju nakon 6 mjeseci terapija, postaje rezistentna na klomifen. Pretile žene slabije reagiraju na liječenje klomifenom, te je kod njih potrebno primijeniti veću dozu. Dolazi kao tableta od 50 mg klomifen citrata, a maksimalna dnevna doza je 200 do 250 mg. Liječenje se započinje 5. dana menstruacijskog ciklusa ili bilo kojeg dana, ako se radi o amenoreji. Negativni učinci klomifena na oplodnju su mijenjanje cervikalne sluzi koja postaje neprikladna za normalnu oplodnju, mijenjanje trofike endometrija ( veći rizik za spontani pobačaj – 5 do 15% ) i inhibira 3β-hidroksisteroid-dehidrogenazu u granuloza stanicama. Humani gonadotropini se rabe za indukciju ovulacije u žena s PCOS i drugim bolestima koje uzrokuju anovualciju. Zbog visoke cijene i potrebe za strogim praćenjem se ne koriste često i rezervirani su za žene koje ne odgovaraju na druge, manje složene oblike liječenja. Često se primjenjuju zajedno sa analozima GnRH. Zbog opasnosti od razvoja sindroma hiperstimulacije jajnika se na početku primjenjuju vrlo male doze. Cilj takvog liječenja je smanjiti razine LH. Prvi ekstrakt gonadotropina je dobiven iz urina žena u postmenopauzi i nazvan je menotropin. Danas su dostupna tri oblika FSH, a to su urofilotropin, filotropin alfa i filotropin beta. Inhibitori aromataze inhibiraju enzim koji je potreban za pretvorbu androgena u estrogene, a to su anastrozol, letrozol, eksemestan ( ima steroidnu građu i ireverzibilno inhibira aromatazu ) i fadrazol. Inhibiranjem stvaranja estrogena nestaje negativna povratna sprega i potiče se lučenje FSH. Najčešće se koristi letrozol ( femara, avomit, lametta ) u dozi od 2,5 do 7,5 mg dnevno kroz 5 dana. Započinje se petog dana ciklusa. Može se rabiti metformin za indukciju ovulacije. Liječenje hirzutizma Cilj liječenja je smanjiti razine androgena. Treba napomenuti da terapija neće imati velikog utjecaja na već nastale dlake, nego najvećim dijelom sprječava nastanak novih i pogoršanje hirzutizma. Za postizanje učinka potrebno je 6 do 12 mjeseci. Kombinirani oralni kontraceptivi povećavaju razinu SHBG i smanjuju slobodnu frakciju testosterona. Agonsiti GnRH su također opcija jer smanjuju razine gonadotropina i njihov utjecaj na jajnika, ali nikako nisu dugoročno rješenje zbog nuspojava povezanih s gubitkom koštane Petere, visoke cijene i menopauzalnih nuspojava. Antiandrogeni ( spironolakton, ciproteron acetat, flutamid ) su ulinkoviti u liječenju hirzutizma, ali mogu imati brojne nuspojave ( metroragija, rizik za pseuohermafrodizam ). Topikalna primjena antimetabolita Eflornitin hidroklorida dva puta dnevno može biti dobre učinke na smanjenje hirzutizma već nakon 24 sata. Ireverzibilno inhibira ornitin dekarboksilazu. Mogu se koristiti i inhibitori 5α-reduktaze ( finasterid ). Liječenje akni Liječenje akni se u pravilu ne razlikuje od liječenja akni koje se normalno javljaju u adolescenata i drugim bolestima. Koriste se topikalni retinoidi, benzoil peroksid, topikalni ili oralni antibiotici i razni drugi pripravci. Korištenje oralnih kontraceptiva i antiandrogenih lijekova će također povoljno utjecati na smanjenje akni. Kirurško liječenje Koristi se klinasta resekcija jajnika i elektrokauterizacija jajnika ( laparoscopic ovarian drilling, LOD ). Prva metoda se danas rijetko koristi zbog opasnosti od nastanka postoperativnih priraslica. Drugom metodom se elektrokauterizacijom ili laserom postiže fokalno termalno oštećenje u kori i stromi jajnika. Najčešće je potrebno 6 ˝uboda˝ veličine 2-4 mm. Mehanizam djelovanja nije jasan, a moguće da uključuje razaranje stanica koje stvaraju androgene.
  19. Dojmovi sa staža

    Staž i čekanje istog treba iskoristi da se ponove hitna stanja i što više mogućih smjernica. To je po meni glavna korsit tih 5 mjeseci. Pokušati uhvatiti neke korisne vještine koje bi mogle koristiti u samostalnom radu ( za to se treba posebno potruditi i žicati da vam netko pokaže ).
  20. Imao sam zanimljivu raspravu s kolegama prije nekoliko dana u vezi najgorih i najboljih udžbenika na studiju medicine, te koje udžbenike znamo i sada za vrijeme posla povremeno otvoriti i nešto korisno pročitati. Čisto me zanima mišljenje ostalih studenata i doktora, pa kome se da može napisati svoj popis/ mišljenje. Najbolje: 1. Infektologija od J.Begovac i sur. ( odlično napisane kliničke slike ) 2. Interna medicina od B. Vrhovac ( zastarjela, ali i dalje povremeno zna poslužiti ) 3. Fiziologija Guyton ( dobro pisana ) 4. Patologija od I.Damjanov ( dobro pisana ) Najgore: 1. Psihološka medicina od R. Gregurek 2. Imunologija od I. Andreis 3. Fetalna medicina i opstetricija od J.Đelmiš 4. Kirurgija od T.Šoša
  21. Staž u inozemstvu

    Nulta godina specijalizacije = staž koji nije plaćen. Vjerojanto će to biti stvarno neplaćen staž od godinu dana ili će se raditi po bolnicama kao ispomoć / sekundarac s nekom mizernom plaćom. Sumjam da će mijenjati pravilnik o program specijalizacija i uvest na svaku od njih dodatnu godinu. I dalje će specka biti odvojena od tog nultog koraka unazad.
  22. Zovi Mama Doktora!

    Možeš, mogu te primiti kao ˝hitnog˝, pregledati i eventualno uputiti dalje Jedini problem je što će te većina odbiti iako ne bi smjeli po pravilima.
  23. Zovi Mama Doktora!

    Nisam siguran da liječnik školske medicine ne može dati uputnice ... Ja mislim da može. U krajnem slučaju uvijek se može nalaz liječnika školske medicine poslati izabranom liječniku pa on prema tome napiše ili pošalje uputnice. Jedna opcija je i javiti se bilo kojem liječniku obiteljske medicine jer svi oni mogu obavljati preglede tzv. ˝migrirajućih osoba˝ i napisati uputnicu. Svakako ne bi bilo loše promjeniti liječnika obiteljske prema mjestu studiranja, ipak medicina traje 6 godina.
  24. Najbolje i najgore knjige na studiju medicinu

    Zaboravih skroz na temelje neuroznanosti ... također užasna knjiga. Mikrobiologije se slabo sjećam, ali predmet je sam po sebi vrlo beskoristan. Patofiziologija nije toliko loša koliko je preopširna i pre znanstveno orjentirana. Farmakologija od Katzunga definitivno nije za 3. godinu medicine, nego više za specijalističko usavršavanje. Meni osobno kod Kirurgije od T. Šoša smeta što je previše nedorečena. Nije dovoljno dobro pisano da bi poslužila za ponavljanje internističkog dijela, ali takđer nije niti dovoljno dobro, praktično ili opširno pisana da bi poslužila za kirurški dio. Nekako je izgubljena između dvije grane, ali i zastarjela. Tako da kada me zanima nešto iz interne otvorim drugi udžbenik ( Vrhovec, smjernice ili stranu knjigu ) ili ako me zanima nešto kirurško, opet ću rađe otvoriti drugi strani kirurški udžbenik ( ili ponovno smjernice i sl. ) koji će mi detaljno i ciljano opisati što me zanima. Sjećam se da neke stvari interništičke koje se često pitaju na usmenm iz kirurgije ne pišu u Šoši, ali isto tako i kirurška pitanja se ne mogu odgovoriti u potpunosti s tom knjigom.
  25. Maturanti generacije 2017/2018

    Ja bi svima preporučio da si za prijemni nabave ˝udžbenike˝/skripte iz biologe, fizike i kemije koji se korsite na prvoj godini medicine u Zagrebu. Barem ih prolistati, vidjeti kako to izgleda na prvoj godini, o čemu nastavnici ( koji i sastavljaju pitanja za prijemni ) govore studentima i prokužiti primjenu fizike, kemije i biologe u medicini ( o kojoj se donekle govori na prvoj godini ). Ne može škoditi, gradivo je slično onom u srednjoj školi, ali može učiniti razliku u 1 - 2 - 3 boda na prijemnom, a to može biti odlučujuće.