Runichoue

Stručni suradnici
  • Content count

    540
  • Pridružen

  • Zadnje posjećeno

 Tip sadržaja 

Profili

Forum

Patološki pojmovnik

Medicinski eponimi

Patologija - odgovori na pitanja s usmenog ispita

Anatomski termini i njihove derivacije

Wiki

Flashcards

Klinièki sluèajevi

Legal

Sve što je poslao Runichoue

  1. Staž u inozemstvu

    Nulta godina specijalizacije = staž koji nije plaćen. Vjerojanto će to biti stvarno neplaćen staž od godinu dana ili će se raditi po bolnicama kao ispomoć / sekundarac s nekom mizernom plaćom. Sumjam da će mijenjati pravilnik o program specijalizacija i uvest na svaku od njih dodatnu godinu. I dalje će specka biti odvojena od tog nultog koraka unazad.
  2. Zovi Mama Doktora!

    Možeš, mogu te primiti kao ˝hitnog˝, pregledati i eventualno uputiti dalje Jedini problem je što će te većina odbiti iako ne bi smjeli po pravilima.
  3. Zovi Mama Doktora!

    Nisam siguran da liječnik školske medicine ne može dati uputnice ... Ja mislim da može. U krajnem slučaju uvijek se može nalaz liječnika školske medicine poslati izabranom liječniku pa on prema tome napiše ili pošalje uputnice. Jedna opcija je i javiti se bilo kojem liječniku obiteljske medicine jer svi oni mogu obavljati preglede tzv. ˝migrirajućih osoba˝ i napisati uputnicu. Svakako ne bi bilo loše promjeniti liječnika obiteljske prema mjestu studiranja, ipak medicina traje 6 godina.
  4. Imao sam zanimljivu raspravu s kolegama prije nekoliko dana u vezi najgorih i najboljih udžbenika na studiju medicine, te koje udžbenike znamo i sada za vrijeme posla povremeno otvoriti i nešto korisno pročitati. Čisto me zanima mišljenje ostalih studenata i doktora, pa kome se da može napisati svoj popis/ mišljenje. Najbolje: 1. Infektologija od J.Begovac i sur. ( odlično napisane kliničke slike ) 2. Interna medicina od B. Vrhovac ( zastarjela, ali i dalje povremeno zna poslužiti ) 3. Fiziologija Guyton ( dobro pisana ) 4. Patologija od I.Damjanov ( dobro pisana ) Najgore: 1. Psihološka medicina od R. Gregurek 2. Imunologija od I. Andreis 3. Fetalna medicina i opstetricija od J.Đelmiš 4. Kirurgija od T.Šoša
  5. Najbolje i najgore knjige na studiju medicinu

    Zaboravih skroz na temelje neuroznanosti ... također užasna knjiga. Mikrobiologije se slabo sjećam, ali predmet je sam po sebi vrlo beskoristan. Patofiziologija nije toliko loša koliko je preopširna i pre znanstveno orjentirana. Farmakologija od Katzunga definitivno nije za 3. godinu medicine, nego više za specijalističko usavršavanje. Meni osobno kod Kirurgije od T. Šoša smeta što je previše nedorečena. Nije dovoljno dobro pisano da bi poslužila za ponavljanje internističkog dijela, ali takđer nije niti dovoljno dobro, praktično ili opširno pisana da bi poslužila za kirurški dio. Nekako je izgubljena između dvije grane, ali i zastarjela. Tako da kada me zanima nešto iz interne otvorim drugi udžbenik ( Vrhovec, smjernice ili stranu knjigu ) ili ako me zanima nešto kirurško, opet ću rađe otvoriti drugi strani kirurški udžbenik ( ili ponovno smjernice i sl. ) koji će mi detaljno i ciljano opisati što me zanima. Sjećam se da neke stvari interništičke koje se često pitaju na usmenm iz kirurgije ne pišu u Šoši, ali isto tako i kirurška pitanja se ne mogu odgovoriti u potpunosti s tom knjigom.
  6. Maturanti generacije 2017/2018

    Ja bi svima preporučio da si za prijemni nabave ˝udžbenike˝/skripte iz biologe, fizike i kemije koji se korsite na prvoj godini medicine u Zagrebu. Barem ih prolistati, vidjeti kako to izgleda na prvoj godini, o čemu nastavnici ( koji i sastavljaju pitanja za prijemni ) govore studentima i prokužiti primjenu fizike, kemije i biologe u medicini ( o kojoj se donekle govori na prvoj godini ). Ne može škoditi, gradivo je slično onom u srednjoj školi, ali može učiniti razliku u 1 - 2 - 3 boda na prijemnom, a to može biti odlučujuće.
  7. Maturanti generacije 2017/2018

    Tek si upisao fakultet a djeliš savjete kao da si doktor s 40 godina staža.
  8. Novi sustav bodovanja za specijalizaciju

    Ne treba ništa vjerovati dok ne bude službeno. Pogotovo ovo za staž. Ne propušta se puno ukidanjem petomjesečnog staža, ali ipak donosi nekoliko dobrih iskustava, prvenstveno u obiteljskoj medicini. Stvarno ne znam kako TLU može biti zamjena za staž ? To se ne može niti uspoređivati. Dovoljno je samo pogledati program tog predemta. Ako bi uveli da se na hitnoj i obiteljskoj može raditi samo sa specijalizacijom, ne znam gjde bi mladi liječnici trebali raditi onda ? Čekati specku godinama bez ikakve mogućnosti zapošljavanja ? Sve mi se ovo čini kao dodatno uvođenje kaosa u ionako loš sustav.
  9. Novi sustav bodovanja za specijalizaciju

    Zato sam i napisao ˝neka budu hrabri˝ s mijenjanjem šeste godine. Na petoj se mogu osloboditi 3 tjedna nastave micanjem informatike, statistike i uvoda u znanstveni rad 2, a na šestoj mogu maknuti module, skratiti ili maknuti nepotrebne štamparije i eto 5 mjeseci staža integriranog u šestu godinu. Bez problema. A ovo s hitnom da rade specijalizanti ili specijalisti je neizvedivo. Kao prvo, ne znam od kud im u Hrvatskoj tako veliki broj specijalizanata da popune ta silna mjesta, a kao drugo, niti sada kada rade mladi dr.med, ne mogu popuniti sva mjesta izvan velikih gradova, ali niti i u velikim gradovima.
  10. Novi sustav bodovanja za specijalizaciju

    Mislim da će takvim potezima samo još više mladih otjerati van na specijalizaciju, a ne postići obratan učinak. Temeljna godina zarpavo i postoji u sadašnjem specijalističkom programu, a to je npr. zajedničko internističko deblo. Možda se žele ugledati na Austrijski model gdje imaju 9 mjeseci nekakvog zajedničkog plana, pa se nakon toga bira smjer za specijalizaciju. Nek budu hrabri i neka uvedu staž u šestu godinu ili neka naprave reda u sadašnjem specijalističkom usavršavanju. Sumnjam da će to biti ˝garancija˝ za specku. Vjerojanto nekakva glupost koja će trajati godinu dana, gdje će mladi doktori biti na ignoru i samo skupljati poptise po bolnicama. BTW. Mislio sam da je Čikeš u mirovini.
  11. Novi sustav bodovanja za specijalizaciju

    Pojam ˝temeljna godina˝ je ustvari nulta godina ? Umjesto da se bavi bitnim stvarima vezanih uz studij i specijalističko usavršavanje, oni bi produljivali trajanje specijalizacija :/
  12. Upis na medicinu

    Očito je što želiš pitati. Klasične stvari koje pita svaka osoba prije upisa medicine ( težina studija, društveni život, kasnije zaposlenje ). Skupi hrabrosti i postavi pitanje u forumu.
  13. Znanstvene publikacije

    Nisam znao da tako za objavu i slike/grafikone uzimaju novce :/
  14. Znanstvene publikacije

    U kojem smislu 2 godine ? Od kada se pošalje pa do objave ili ?
  15. Savršeno za ponoviti sve u jednom danu pred kolokvij ili usmeni Ili kad ponestane vremena za učiti iz Guytona. F - 1 ~ 59 str. F - 2 ~ 54 str. F - 3 ~ 76 str.   Verzija 3.0   Medicinska_Fiziologija_Skripta.pdf       Prethodni broj downloada: 1858 V 1.0: 992, V 2.0: 866    
  16. MEF Zagreb Fiziologija - skripta za F-1, F-2 i F-3

    Hvala na uočenom ! Ima nekih pravopisnih grešaka koje sam vidio ... trebat će to malo ispraviti. Kad bi barem više ljudi javilo grepke bilo bi super
  17. MEF Zagreb Interna Medicina - Pitanja S Pismenog Ispita

    Legenda rebra ( aka. ˝cro-dr.house˝)
  18. Maturanti generacije 2016/2017

    Postoji svake godine određena kvota. U zadnjih godina je taj broj vrlo mali ( za MefZg ).
  19. Novi sustav bodovanja za specijalizaciju

    Ova rečenica mi se jako sviđa i potpuno je istinita. Treba od temelja sve mijenjati, počevši s fakultetom i studijem medicine, pa sve do programa specijalističkog i subspecijalističkog usavršavanja. Nije jedini problem dobivanje specijalizacije, što nikada neće biti transparantno i skroz pošteno/ objektivno.
  20. Novi sustav bodovanja za specijalizaciju

    Čini mi se samo kao dodatno kompliciranje stvari ako je to istina. Ne razumijem taj princip centralnog sustava za specke ... hoće li intervju provoditi ljudi iz HLK ? Ako će samo prijavljivanje biti preko HLK, a intervju u bolnici, onda je sve to besmisleno. I zašto bi Relić provodio specijalizacije ( ako mislimo na istog ) ? Ne znam po čemu bi on bio pravi izbor. Trebalo bi najviše bodova nositi prosjek i trajanje studija. I ne vidim zašto bi se prosjek kategorizirao da 4,5 bude isto što i 5,0. Čiste gluposti, samo se namješta kako kome paše. Da znanstveni radovi nose najviše bodova opet nije pošteno iz razloga koje si navela, ali i zbog činjenice da za znanstveni rad tijekom studija i kasnije isto može prevagnuti veza ili krvno srodstvo. Ako će dodjeljivati bodove za veslanje, plivanje, kondome i sve te paramedicinske stvari selim se iz Hrvatske. To se stavi u životopis, pa se na razovoru eventualno dobije više bodova. Automatsko bodovanje takvih stvari nije primjereno. Vidim da je bitno samo da se marginalizira prosjek i trajanje studija, što bi po meni trebalo biti najbitnije.
  21. Možeš probati dešifrirati slovenski pomoći google transaltora http://www.mf.uni-lj.si/vsebina/menu1/195
  22. Iskustva sa staža

    Može li netko napisati iskustva sa staža tj. kako mu je bilo u pojedinoj bolnici ? Prvenstveno me zanima Zagreb ( Dubrava, rebro, vinogradska, sveti duh ... ). U nedoumici sam gdje odabrati staž, pa bi savjeti i iskustva dobro došla. Gdje se moralo dolaziti, gdje su gnjavili, kako uopće izgleda radni dan ...
  23. Ginekologija - skripte

    Možeš preko torrenta ili 4shared skinuti hrpu medicinskih knjiga. Potraži ovo: https://www.amazon.com/Williams-Gynecology-Second-Schorge/dp/0071716726 Ima jedno cijelo veliko pogalvlje o ginekološkoj kirurgiji + atlas s opisom samih postupaka.
  24. Farmakokinetika

    Farmakodinamika bavi se odnosom koncentracija – učinak, a farmakokinetika odnosom doza – koncentracija, a poveznicu im čini upravo koncentracija. Parametri apsorpcija, distribucija i eliminacija ( metaboliziran ili izlučen lijek ) određuju kako će brzo i koliko dugo lijek biti prisutan u ciljnom organu i dio su farmakokinetike, a koncentracija ( zajednička poveznica ) lijeka na mjestu djelovanja, farmakološki učinak i klinički odgovor, koji može biti djelotvoran ili toksičan, spadaju pod farmakodinamiku. Temeljna hipoteza farmakologije je postojanje međuodnosa između povoljnog ili štetnog učinka lijeka i koncentracije lijeka. U farmakokinetici doza lijeka se definira kliničkim ispitivanjima ( nakon prethodno provedenih pretkliničkih ispitivanja ) i to uglavnom na zdravim mlađim osobama, te zbog toga nisu pogodne za svakog bolesnika, a pogotovo ne za djecu i starije osobe s mnoštvom komorbiditeta. Kada pratimo lijek, od npr. uzimanja tablete, on prolazi kroz nekoliko farmakokinetičkih faza. Najprije slijedi apsorpcija iz probavnog sustava u portalnu cirkulaciju i metabolizam u jetri, koji se djelomično može odvijat već i u crijevima. Zatim slijedi distribucija lijeka po organizmu koja je ovisna o svojstvima lijeka i stanju organizma. Moguća je i pojave redistribucije kada se lijek iz jednog tkiva ponovno distribuira u drugo tkivo ( anestetici se redistribuiraju u masno tkivo ). U distribuciju lijeka upliće se njegova eliminacija putem bubrega u urin, jetrom u žuč, plućima u atmosferski zrak, kožom putem znoja, slinom, majčinim mlijekom itd. Sve ove faze u ˝životu˝ lijeka su vrlo složene i moguće su brojne interakcije. Apsorpcija Za spojeve koje ne dajemo direktno u krvotok intravenskom primjenom trebaju se transportirati od mjesta primjene do sistemske cirkulacije. Za lijek smatramo da se apsorbirao kada je ušao u krvne kapilare. Transport lijeka preko membrane uključuje jedno ili više slijedećih postupaka :pasivna difuzija, filtriranje, aktivni transport , olakšani transport, ionski transport u paru ( kotransport ), endocitoza i egzocitoza . Apsorpcija lijeka ovisi o nizu fizikalno-kemijskih čimbenika, dva najznačajnija su zasigurno lipofilnost i solubilnost. Gastrointestinalna membrana građena je od epitelnih stanica koje se sastoje od čvrsto spojenih fosfolipida koji su mjestimice prožeti s proteinima. Prema tome, transcelularni prolaz lijekova kroz epitelne stanice crijeva ovisi o njihovoj sposobnosti prolaska kroz lipidni dvosloj tj. o njihovoj liposolubilnosti. Iako je korelacija između permeabilnosti lijeka i njegovoj liposolubilnosti jasna, ponekad se iz lipofilnosti ne može predvidjeti permeabilnost lijeka. Drugi putovi apsorpcije lijeka su pluća, koža, mišići, sluznica usne šupljine i sublingvalno, pri čemu se kod svih navedenih mjesta apsorpcije izbjegava metabolizam prvog prolaska, dok apsorpcijom iz želudca, tankog i debelog crijeva metabolizam prvog prolaska može biti izražen i tako smanjiti bioraspoloživost lijeka. Jednostavna mjera apsorpcije je omjer koncentracije spoja u krvi nakon intravenske i ne intravenske primjene ( npr. oralno ). Ova vrijednost se naziva se bioraspoloživost i obično se izražava kao postotak , a definirana je kao frakcija oralne doze koja nakon primjene doseže u sistemski krvotok: U formuli je Doralna distribucija spoja nakon oralnog davanja lijeka i Di je raspodjela nakon intravenske primjene. Lijek s visokim metaboličkim klirensom je uvijek supstrat opsežnog prvog prolaza kroz jetru, što rezultiralo niskom bioraspoloživošću. Osim prolaska kroz membrane, lipofilnost lijeka je važna i zbog afiniteta za enzime. Spojevi s većom lipofilnošću imaju ujedno i veću sklonost vezanja za metaboličke enzime. Distribucija i klirens Pouzdano predviđanje dvaju temeljnih ljudskih farmakokinetičkih parametara, sustavni klirens lijeka i prividni volumen distribucije , potrebno je za određivanje veličine doze i učestalosti doziranje. Tradicionalno se ta dva parametra izvode iz pretkliničkih in vitro i in vivo istraživanja na temelju dobivenih podataka o apsorpciji , distribuciji , metabolizmu i izlučivanju ispitivanog lijeka. Volumen raspodjele ( ili volumen distribucije, Vd ) povezuje količinu lijeka u tijela ( D ) s koncentracijom lijeka u krvi ( Cb ), plazmi ( Cp ) ili vodi ( Cu – nevezani lijek ): Taj volumen je samo prividan ili teoretski i što je on veći lijek je više razrijeđen u plazmi tj. više se lijeka raspodjeljuje u okolnom tkivu ( ekstravaskularno ), te njegova raspodjela nije homogena. Volumen raspodjele pokazuje distribuciju lijeka između plazme i drugih tkiva nakon oralne ili parenteralne primjene. Ako je lijek izrazito liposolubilan ( nepolaran i neioniziran ), slabo vezan za plazmatske proteine i ako se raspoređuje u masnom tkivu njegov volumen raspodjele drastično raste (klorokin). U koliko je lijek slabo topljiv u lipidima ( polaran, ioniziran ) i vezan u visokom postotku za plazmatske proteine, neće moći prolaziti kroz sve fiziološke barijere u tijelu, te će imati nizak volumen raspodjele. Klirens je mjera koja stavlja u odnos brzinu eliminacije lijeka i koncentraciju lijeka, te se može definirati u odnosu na krv ( CLb ), plazmu ( CLp ) ili tjelesnu vodu ( CLu, nevezani lijek ). Pošto se klirens odvija u bubregu, plućima, jetri, mišićima i drugim organima ( npr. krv ), potrebno je odrediti klirens za svaki pojedini organ i njihovom sumacijom dobiti sistemni klirens. U jetri se zbiva biotransformacija lijeka ili njegovo nepromijenjeno izlučivanje u žuč, a u bubrezima se također vrši nepromijenjeno izlučivanje urinom. Eliminacija plućima karakteristična je za plinovite anestetike. U distribuciji lijeka bitne su još dvije vrlo važne fiziološke barijere, a to su hemato-encefalična barijera i placentarna barijera. Hemato-encefalična barijera Jedna od najvažnijih značajki mozga i leđne moždine je da su potpuno odvojeni od krvi putem krvno-moždane barijere. Ta barijera se pruža preko 400 kilometara kapilara koji prolaze kroz mozak i kralježničku moždinu , a ima vrlo složenu građu koja se sastoji od mreže endotelnih stanica , astroglije, pericita , perivaskularnih makrofaga i bazilarne lamine Jasan dokaz za postojanje nepropusne barijere postavio je u 1909 Edwin Goldman ubrizgavajući boju u krvotok štakora, pri čemu je došlo do obojenosti čitavog tijela štakora, osim mozga i kralježničke moždine. Injekcijom boje u moždane komore dobio je obojenost mozga i leđne moždine, ali ne i ostatka tijela. Endotelne stanice u kapilarama većine organa u tijelu sadrže sitne pore koje omogućuju nesmetan prolazak manjim molekulama, dok kapilare u mozgu nemaju te pore jer su im endotelne spojene kontinuiranim čvrstim vezama koje proizvode transmembranski proteini. Interakcijom tih proteina uspješno se blokira slobodna difuzija polarnih topljivih molekula. Hemato-encefalična barijera značajno otežava ulazak gotovo svim molekulama iz krvi u mozak, osim malim i lipofilnim molekulama ili onim molekulama koje ulaze u mozak aktivnim transportom, osobito esencijalni nutrijenti, prekursori i kofaktori. Za lijekovi koji trebaju djelovati u središnjem živčanom sustavu nije dovoljno samo da prođu preko barijere, nego da se zadrže i dovoljno dugo kako bi mogli postići svoj učinak . To znači da ne želimo da lijek postane supstratom za transportere koji izbacuju lijekove iz mozga. Ima najmanje šest takvih usmjerenih transportera koji su zaslužni za izbacivanje tvari. Najistaknutiji od njih je fosforilirani glikoprotein ili p-glikoprotein ( p-gp ), član obitelji membranskih transportera nazvanih ATP binding cassette ( ABC ), koji je u ljudi kodiran genom rezistencije na lijekove 1 ( MDR1, multidrug resistance gene 1 .) P - glikoprotein nalazi se na apikalnoj površini endotelnih stanica kapilara u mozgu okrenutih prema vaskularnog lumenu i doprinosi slaboj propusnosti za velik broj visoko lipofilnih lijekova. Mehanizmi kojim tvari mogu ulaziti u središnji živčani sustav uključuje nosačima posredovan influks (npr. glukoza, amini, amino kiseline, monokarboksilatei, nukleozidi i mali peptidi), receptorom-posredovana transcitoza (npr., inzulin i prijenosa), apsorpcijom posredovana transcitoza (npr. histoni), čvrstim spojevima posredovana modulacija (npr. polarna otopljene tvari) i pasivna difuzija. Hemato-placentarna barijera Prijenos spojeva posredovan je, kao i u krvno-moždanoj barijeri, proteinskim prijenosnicima smještenih na membranama posteljice. Prijenosnici većim dijelom spadaju u porodici ABC ( ATP binding cassette ) sa identificirana 52 člana, a od tih članova pet proteina ima veću ulogu u transportu od ostalih ( p-gp, ABCG2/breast cancer resistance protein, MRP1-3 ). Ostali prijenosnici uključeni u transport lijekova su SLC ( solute carrier protein ), organski anionski i kationski transporter ( OCT, OAT ), ekstraneuronalni monoaminski transporter, transporteri za monoamine, monokarboksilne kiseline i nukleozide. Otrovna sredstva iz okoliša mogu biti supstrati tim istim transporterima i utjecati na njihovu indukciju. Na primjer, aflatoksin B1, toksični spoj koji se povezuje s tumorima jetre, supstrat je ABCG2/BCRP, ali ne p-glikoproteina. U posteljici, sinciciotrofoblast i fetalni kapilarni endotel izražavaju na svojoj površini transportere. Apikalna i bazalna membrana sinciciotrofoblasta izražavaju različite prijenosnike, što dovodi do polarizacije prijenosa. Nosači mogu ili povećavati ( apsorpcijski prijenos, ˝uptake transport˝) ili smanjivati ( efluks transporter ) koncentraciju sastojaka u stanici. Ekspresija transportera na apikalnoj površini sinciciotrofoblasta može zaštititi fetus od izlaganja različitim spojevima, dok efluks transporteri na bazolateralnoj membrani mogu imati suprotan učinak. Nosači lokalizirani na različitim stranama membrane vjerojatno djeluju sinergistički. Metabolizam Svrha metabolizma lijeka je da se poveća njihova topljivost u vodi, tako da bi se poboljšao njihovo izlučivanje iz tijela. Postoje tri vrste biotransformacijskih reakcija uključenih u metabolizam lijekova i drugih egzogenih spojeva ( ksenobiotici ), a to su oksidacijsko-redukcijske reakcije, hidrolize i konjugacija. Većina tih enzima koji sudjeluju u pretvorbi lijekova su smješteni u jetri, te je zbog toga jetra iznimno važna u metabolizmu velike većine lijekova i potrebno je uvijek procijeniti funkciju jetre prije davanja nekog lijeka koji se opsežno metabolizira. Osim jetre biotransformacija lijekova odvija se na drugim lokacijama u tijelu ( crijeva, pluća, plazma ). Oksidativni metabolizam putem citokrom P450 enzima je primarna metoda metaboliziranja lijeka. Ovi enzimi monooksigenaze obuhvaćaju vrlo raznoliku obiteljlji hemoproteina i uglavnom se nalaze u endoplazmatski retikulum i mitohondrijima, osobito u jetri i tankom crijevu. Identificirano je više od 60 ključnih izoformi citokroma P450 enzima sa stotinama genetskih varijacija. Biotransformacija može neku tvar učiniti manje aktivnom ili ju inaktivirati, ali isto tako može doći do preobrazbe u aktivni ili toksični spoj. Zbiva se u vremenu između apsorpcije i eliminacija, a ponekad već i u crijevima. Biotransformacija je podijeljena u dvije faze. U fazi I lijek se pretvara u polarniji oblik adicijom ili otkrivanjem funkcionalnih skupina ( -OH, -NH2, -SH ). Takav polarniji oblik ili se izlučuje ili ulazi u fazu II gdje se zbiva konjugacija ili sintetske reakcije s glukuronskom, sulfornom, octenom kiselinom ili aminokiselinama. Izoniazid stupa najprije u acetilaciju stvarajući N-acetil konjugat ( 2. faza ), a tek onda ide u 1. fazu gdje se hidrolizira u izonikotinsku kiselinu. Glatka endoplazmatska mrežica u svojoj lipofilnoj membrani sadrži oksidaze mješovite funkcije ( MFO ) ili monooksigenaze, koje koriste reducirajuće agense poput NADPH i molekularni kisik, pri čemu se jedna molekula kisika pojavljuje u produktu, a jedna u molekuli vode. Jaka oksidacijska svojstva kisika omogućuju oksidaciju velikog broja lijekova zajedno s niskom specifičnošću za supstrate enzima i topljivošću u mastima. Flavoprotein NADPH – citokrom P450 – reduktaza ( sastoji se od 1 mol FMN + 1 mol FAD ) i hemoprotein citokrom 450 ( terminalna oksidaza; CYP ) imaju ključnu ulogu u oksido-redukcijskim reakcijama. U usporedbi s enzimima II. faze CYP je trom katalizator i njegove reakcije su spore. CYP se pojavljuje u višestrukim oblicima i raznolikost se povećava uzimanjem ili izlaganjem egzogenim kemikalijama. U fero-obliku maksimalno apsorbira svjetlo pri valnoj duljini od 450 nm. Za mikrosomsku oksidaciju potrebno je CYP, CYP – reduktaza, NADPH i molekularni kisik, a proces teče u nekoliko faza: udruživanje oksidiranog ( ) P450 s lijekom ( RH ) à binarni kompleksNADPH doniranjem elektrona reducira flavoprotein P450-reduktazuFlavoprotein reducira P450-Lijek kompleksa à ( )P450-RHNADPH donira elektron flavoproteinu za redukciju molekularnog kisikastvaranje kompleksa aktivirani kisik – P450-lijek à –O2-( )P450 – RHPrijenos kisika unutar kompleksa do lijeka ( RH + O à ROH ), stvaranje molekule vode i novi kompleks à ( P450 – ROHDisocijacija oksidiranog lijeka ROH od ( ) P450 Ponovljena uzastopna primjena lijeka dovodi do indukcije ekspresije određenog CYP-a pospješujući njegovu sintezu i inhibirajuću njegovu razgradnju. Tako dolazi do smanjene učinkovitosti nekog lijeka zbog njegove pretjerane inaktivacije zbog povećanog broja CYP-ova, a isto tako može doći i do pretjerane ˝djelotvornosti˝ ( toksičnosti ) nekog lijeka u koliko je taj CYP lijek zapravo aktivirao, a ne inaktivirao. Lijek može inducirati i stvaranje različitih izoformi CYP-a. Kinetika apsorpcije i eliminacije Eliminacijom prvog reda smatra se brzina eliminacije koja nema prag zasićenja i brzina eliminacije lijeka proporcionalna je umnošku klirensa i koncentracije. Kod eliminacije koja se obavlja kinetikom prvog reda, klirens može dobiti površinom ispod krivulje u grafu ˝koncentracija – vrijeme˝( AUC – area under curve ). Karakteristike lijekova koji imaju eliminaciju prvog reda su neovisnost poluvijeka eliminacije o dozi i neovisnost klirensa o dozi. Kod eliminacije ograničenog kapaciteta ( = zasitljiva; =saturabilna; =eliminacija ovisna o dozi; =nelinearna eliminacija ) određene doze lijeka dovode do zasićenja metaboličkih putova i njegove eliminacije. To ima za posljedicu smanjenje klirensa pri višim dozama. AUC će se također povećavati, ako skraćujemo trajanje infuzije lijeka , zbog sporijeg klirensa pri višim plazmatskim koncentracijama . Primjer za nelinearnu kinetiku eliminacije je antimetabolit 5 - FU , vjerojatno zbog zasićenosti pretvorbe u dihidrofluorouracil enzimom dihidropirimidinskom dehidrogenazom. Paklitaksel je također pokazao da imaju nelinearnu farmakokinetiku. Suprotna je situacija kada se apsorpcija lijeka iz probavnog sustava može zasititi . U ovom slučaju povećanje doze ima za posljedicu neproporcionalno povećanja AUC . Gastrointestinalna apsorpcija lijekova koji nalikuju prirodnim spojevima često je posredovana aktivnim transportnim procesima u stjenci crijeva koji pokazuju saturabilnu kinetiku. Analozi folne kiseline ( metotreksat ili leukovorin ) i analozi aminokiselina ( melfalan ) su primjeri lijekova sa saturabilnom apsorpcijom. Eliminacija acetilsalicilne kiseline pri nižim dozama ide kinetikom prvog reda, dok pri višim dozama saturacijskom kinetikom. Pri koncentracijama većima od Km brzina eliminacije je gotovo neovisna o koncentraciji i to se naziva eliminacija pseudonultog reda. Kada doza prelazi kapacitet eliminacije, koncentracija raste sve dok i doza raste, a do ravnotežnog stanja ne dolazi. Etanol, ASA i fenitoin imaju eliminaciju ograničenog kapaciteta, te klirens i AUC nemaju praktičnog značenja. Kod lijekova visoke ekstrakcije većina lijeka biva eliminirana prvim prolaskom kroz organ, te njihova eliminacija ovisi o perfuziji organa, vezanosti za plazmatske proteine i o njihovoj razdiobi u krvne stanice. Poluvijek eliminacije i akumulacija lijeka Poluvijek eliminacije je vrijeme potrebno da se količina lijeka smanji za polovinu, a upućuje i na podatak o vremenu potrebnom da se dosegne 50% ravnotežnog stanja. Infuzijom lijeka nakon jednog poluvijeka ( za svaki lijek je to drugi broj ) postiže se 50% ravnotežne koncentracije, nakon dva poluvijeka 75%, a više od 90% nakon četiri poluvijeka. Postizanjem ravnotežne koncentracije u plazmi nastupa nakon jednog poluvijeka 50% eliminacija lijeka ( t1/2 ), nakon dva 75%, a nakon četiri postignuta je 90% eliminacija. Većina se lijekova daje kao fiksna doza i to u pravilnim intervalima kako bi se postigla najbolja terapijska učinkovitost. Trajanje terapijskog učinka povezano je s poluvijekom života ( ˝plasma half-life˝). T1/2 nekog lijeka u plazmi je jedan od glavnih faktora za uspostavljanje optimalnog režima doziranja. Uzimanje lijekova s kratkim T1/2 zahtijeva često doziranje ( npr. više puta dnevno uzimanje tableta ) i često rezultira slabijom suradljivošću pacijenata. Pošto poluvijek eliminacije ovisi o volumenu distribucije i klirensu lijeka, modifikacijom tih parametara tj. povećanjem volumena distribucije ili smanjenjem klirensa, moguće je produžiti T1/2. U praksi je puno je jednostavnije u terapiju uvesti novu modificiranu molekulu s različitim poluvijekom eliminacije, nego mijenjati klirens kod pacijenta dodavanjem dodatnog lijeka. Drugi pristup prolongacije poluvijeka je korištenje posebnih formulacija lijeka s produljenim otpuštanjem ili paralelnim davanjem inhibitora enzima odgovornih za razgradnju lijeka. Metoprolol ,antagonista β – adrenergički receptora, ima relativno kratak T1/2 ( manje od tri sata ) , pa je zbog toga razvijena formulacija lijeka u obliku tablete koja se uzima samo jednom dnevno. Kod takvog jednodnevnog doziranja uočen je bolji i jednoličniji ( manje oscilacija ) učinak na srčanu frekvenciju i sistolički krvni tlak . Također dobar primjer za korištenje inhibitora enzima je liječenje parkinsonove bolesti, gdje se uz levodopu daju inhibitori katekol-O-metiltransferaze i inhibitori dopa-dekarboksilaze, što značajno pridonosi terapijskoj učinkovitosti levodope. Akumulacije lijeka je obrnuto proporcionalna frakciji doze koja se izgubi tijekom jednog intervala doziranja ( razmak između dviju doza ), a frakcija koja ostaje može se iz intervala doziranja i poluvijeka. Do akumulacije dolazi kada je razmak između dviju doza kraći od vremena potrebnog da prođu 4 poluvijeka eliminacije lijeka. Pokazatelj akumulacije je akumulacijski faktor Bioraspoloživost Bioraspoloživost je dio nepromijenjenog lijeka koji dospijeva u sistemnu cirkulaciju nakon primjene bilo kojim putem . Digoksin se slabo apsorbira u crijevima, te 70% dospijeva u sistemnu cirkulaciju. Visoka hidrofilnost ( atenolol ) onemogućuju lijeku prolazak kroz lipidne membrane, a visoka lipofilnost slabu prolaznost kroz vodeni sloj uz samu stanicu. Neki pak lijekovi podliježu povratnom transportu P-glikoproteinima iz stanica crijeva u lumen, ali se taj transport može inhibirati ( sok od grejpa ), što će povećati apsorpciju. Lijek prije dolaska u sistemnu cirkulaciju može biti supstrat mnogih modifikacija ili biti eliminiran u žuč, a to se naziva eliminacijom prvog prolaska. Može doći do metaboliziranja u crijevnoj stjenci ( npr. CYP3A4 ), u portalnom krvotoku, ali se najčešće događa u jetri. Učinak eliminacije prvog prolaska kroz jetru može se izraziti: Sistemna bioraspoloživost lijeka (F) može se procijeniti na temelju opsega apsorpcije (f) i ER: Morfin se gotovo 100% apsorbira u crijevima ( f=1 ), a ER u jetri je 0,67, tako da 1-ER kod morfina iznosi 0,33. Bioraspoloživost mu je 33%. Brzina apsorpcije lijeka ovisi o mjestu primjene i o farmaceutskoj formulaciji lijeka ( djelatna tvar + pomoćne tvari ). Kada brzina apsorpcije ne ovisi o količini lijeka koji ostaje u crijevima, nego o brzini pražnjenja želudca ili svojstvima formulacije s modificiranim otpuštanjem, tada se apsorpcija odvija mehanizmom nultog reda. Kada je sav lijek otopljen u GI-tekućini i kada je apsorpcija razmjerna GI-koncentraciji radi se o mehanizmu prvog reda. Kod oralne primjene terapijske koncentracije lijeka u krvi mogu se postići tako da se primijenjena doza poveća. Lijekovi visoke ekstrakcije u jetrima imaju manju bioraspoloživost, veću terapijsku varijabilnost zbog individualnih razlika u jetrenim funkcijama i prokrvljenosti, te se u jetri stvara puno toksičnih metabolita kao kod Lidokaina i verapamila ( terapija srčane aritmije, metaboliti toksični za CNS ), što se može zaobići sublingvalnom, rektalnom ( samo krvne žile donjeg dijela rektuma zaobilaze jetru ), transdermalnom i IV-primjenom. Kod lijekova niske ekstrakcije u jetrima zaobilaženjem prvog prolaska kroz jetru ne postiže se znatnija promjena u Bioraspoloživosti. Vezanost za plazmatske proteine Intenzitet i trajanje učinka lijeka usko su povezani sa slobodnom frakcijom lijeka na mjestu djelovanja tj. onim dijelom koji nije vezan za plazmatske proteine. Iako je izravno mjerenje koncentracije nevezanog lijeka na mjestu djelovanja nemoguće, smatra se da je koncentracija slobodnog lijeka u plazmi dobar korelat koncentraciji na mjestu djelovanja . Postoji pretpostavka da je vezanje lijeka za proteine i tkiva reverzibilno, te da postoji ravnoteža između vezane i nevezane frakcije lijeka, koja se može u svakom trenutku pod određenim okolnostima pomaknuti na jednu stranu. Vezane lijeka za plazmatske proteine je proučavano više od 100 godina, ali se i dalje teško može predvidjeti. Postoje brojne in vitro metode za određivanje vezanosti za proteine , uključujući ravnotežnu dijalizu , dinamičku dijalizu , ultrafiltraciju , ultracentrifugiranje , kromatografija isključivanja i kružni dikroizam. Može se zaključiti da je vezanost za plazmatske proteine, i interakcije koje iz toga proizlaze, jedan nepredvidljiv farmakokinetski parametar. Vremenski slijed učinka lijeka i doziranje Prema vremenskom slijedu učinka lijeka on može biti neposredni, odgođeni ili kumulativni. Neposredni učinci. Odnos između učinka i koncentracije lijeka nije linearna, što se može vidjeti na primjeru enalaprilu, inhibitora enzima ACE-a, koji vršnu koncentraciju postiže za 3 sata, a poluvijek eliminacije mi je 3 sata. lijek se primjenjuje jednom na dan, tako da prođe 7 poluvijekova do slijedeće primjene. Stupanj inhibicije određuje se E max modelom, pri čemu EC50 predstavlja koncentraciju lijeka sa 50% djelotvornošću Emax. Nakon 4 T1/2 ( 12h ) učinak lijeka tj. inhibicija je manja za samo 20%, nakon 24h djelotvornost je 33%, a kada je koncentracija lijeka manja od 1%, djelotvornost je gotovo jednaka polovini EC50. Kada je koncentracija lijeka između ¼ i 4x EC50 promjena učinka lijeka je line arna funkcija jer se nakon svakog T1/2 gubi 13% učinka lijeka, a kada je koncentracija manja od ¼ EC50 intenzitet lijeka pada eksponencijalno.Odgođeni učinci. To je farmakokinetski fenomen koji nastaje zbog vremenske potrebe za distribuciju lijeka iz plazme do organa i prisutan je kod gotovo svih lijekova. Antikoagulans varfarin zbog sporog prometa fizioloških tvari povezanih s njegovim učinkom ima odgođeno djelovanje na protrombinsko vrijeme jer protrombinski kompleksa ima poluvijek eliminacije od 14 sati i taj poluvijek određuje vrijeme potrebno da koncentracija faktora zgrušavanja postigne novo ravnotežno stanje. Kumulativni učinak. Renalna toksičnost gentamicina izraženije je ako se lijek primjenjuje konstantnom infuzijom, nego intermitento jer je za toksičnost bitna akumulacija aminoglikozida iako se na oba načina postižu ista srednja koncentracija u ravnotežnom stanju. Intermitentno davanje lijeka ima višu vršnu koncentraciju i dolazi do zasićenja mehanizama unosa lijeka u korteks bubrega. Opseg vezanja lijekova za DNA u terapiji tumora proporcionalan je koncentraciji lijeka u plazmi, te je izraženo kumulativno djelovanje ( AUC – individualizacija terapije ). Većina lijekova se primjenjuje tako da se održava uravnotežena količina lijeka u organizmu pomoću doze održavanja koja mora biti jednaka količini lijeka koji se eliminira, a najznačajniji čimbenik je klirens. Brzina ulaska mora odgovarati brzini eliminacije da bi se održavala ciljna koncentracija ( TC, jednadžba 1 ). Kod oralne primjene, kada je bioraspoloživost manja od 100%, tada treba uzeti u obzir brzinu doziranja ( jednadžba 2 ). Kod lijekova koji imaju dugi poluvijek eliminacije potrebno je duže vremena da se postigne ravnotežno stanje. Tada se primjenjuje udarna doza koja brže povisuje plazmatsku koncentraciju do željene razine i daje se uglavnom jednokratnom primjenom odabranim putem. U većini slučajeva se faza raspodjele lijeka u različite tjelesne odjeljke ne smije zanemariti kod izračuna udarne doze. Udarna doza izračunata pomoću prividnog volumena raspodjele kod lijekova koji imaju apsorpciju veću od distribucije, može dovesti do neželjene prevelike koncentracije lijeka u plazmi i do štetnih učinaka. U takvim situacijama je sporija IV-primjena ključna jer će se smanjiti mogući prolazni štetni učinci kao kod npr. lidokaina koji trenutačno ima štetne učinke ili kod IV davanja teofilina gdje se udarna doza daje u razdoblju od 20 minuta. Kod opetovane primjene udarne doze doći će samo do prosječne ravnotežne koncentracije, pa se treba uzeti u obzir jednadžba (4). Eliminacija lijekova – Bubreg Bubreg obavlja fiziološku funkciju filtriranja , sekrecije i reapsorpcije tvari. Važno je razumjeti implikacije tih različite procesa u farmakokinetiku lijekova . Na primjer , filtracija se odnosi samo na onu frakciju cirkulirajućeg lijeka koji nije vezan za proteine plazme, a također filtracija ima ograničene mogućnosti zbog veličine glomerularnih pora i prisutnog negativnog naboja. Pore su veličine 8 nm i molekule veće od 8 nm koje na sebi još dodatno imaju negativni naboj biti će vrlo teško i rijetko filtrirane, dok manje molekule sa pozitivnim nabojem puno lakše i češće. Za lijekove koji se filtriraju može se pretpostaviti da ako osoba ima smanjenu funkciju bubrega tj. smanjena mogućnost glomerularne filtracije, može doći do neželjenog nakupljanja lijeka u organizmu, te je potrebna prilagodba doze i procjena stanja bubrega. Eliminacija mnogih lijekova je izrazito ovisna o glomerularnoj filtraciji. Među različitim mehanizmima bubrežne eliminacije, glomerularne filtracije je najvažnija upravo zbog velikog broja zahvačenih lijekova. Za lijekove koji su aktivno secerniraju , glomerularna filtracija je od manje važnost od bubrežnog protoka plazme. Za neke lijekove je afinitet za transportne proteine veći neko onaj za plazmatske proteine za koje su vezani, pa bivaju ˝isčupani˝ iz plazme i prebačeni u urin . Takvi lijekovi mogu postići vrijednosti klirensa gotovo jednake onima bubrežnom protoku plazme. Od transportera zaslužnih za aktivnu sekreciju najvažniji su transporteri za organske kiseline i baze ( OCT i OAT ), transporter za nukleozide i p-glikoprotein. Lijekovi koji su aktivno izlučuju će se također akumulirati u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega zbog činjenice da se bubrežni protok plazme smanjuje paralelno sa glomerularnom filtracijom . Lijekovi čiji klirens ovisi o transporterima mogu stupiti u interakciju s drugim tvarima koji su supstrati istih transportnih proteina. Tubularna reapsorpcija lijekova slijedi principe pasivne neionske difuzije i ovisna je o pH urinu i pKa lijeka. Ako je prisutan pH urina koji pogoduje stvaranju neioniziranog oblika lijeka, onda će doći do poboljšanja lipofilnosti i povećat će se njegova pasivna reapsorpcija. Opseg ovog procesa je također ovisan i o volumenu urina. Normalno je pH urin kiseli, ali se može mijenjati raznim sredstvima, ali i sama bolest može dovesti do promjene pH. Eliminacija lijekova – Jetra Jetra igra važnu ulogu u sintezi i izlučivanje žučnih kiselina, u metabolizmu i transportu kolesterola, te u metabolizmu i eliminaciji endogenih i egzogenih tvari. Do druge polovice dvadesetog stoljeća se pretpostavljalo da je pasivna difuzija, vođena prema fizikalno-kemijskih svojstvima molekula, određivala unos i eliminaciju lijekova i metabolita preko bazolateralne i apikalne membrane hepatocita. Danas se zna da to nije točno, nego da eliminacija lijekova ide preko niza transportnih proteina. Hepatociti su vrlo polarizirane stanice s obzirom na ekspresiju transportnih proteina na bazolateralnoj ili apikalnoj strani membrane. Bazolateralna membrana je ona strana hepatocita okrenuta prema sinusoidima, dok je apikalna membrana okrenuta prema kanalikulima. Između membrana susjednih heaptocita nalaze se čvrsti spojevi koji odvajaju lumen žučnih kanalića od sistemne cirkulacije. Veliki pore ( fenestre ) od sinusoidalnih endotelnih stanica omogućuju komunikaciju između bazolateralne membrane hepatocita i sinusne plazme. Bazolateralni unos tvari iz sustavne cirkulacije prvi je korak u jetrenom klirensu spojeva, a to objašnjava zašto na bazolateralnoj membrani postoji obilje transportnih proteina. Neki od njih su o natriju ovisni kotransportni polipeptid za taurokolat ( NTCP, sodium-dependent taurocholate cotransporting polypeptide ), polipeptidni transporteri za organske anione ( OATPs, organic anion transporting polypeptides ), Organski anionski transporter ( OAT ) i organski kationski transporter ( OCT ). Tvari se izlučuju u žuč prvenstveno putem ATP-ovisnim prijenosnicima iz ABC superobitelji ABC transportera ( npr., multidrug-resistance protein, MDR ). U novije vrijeme je otkriven i ekstruzijski izmjenjivač za lijekove i toksine (multidrug and toxin extrusion exchanger 1, Mate 1 ) na apikalnoj strani membrane. Pumpa za izbacivanje žučnih soli ( Bile salt export pump, BSEP ), član ABC transportera, nalazi se isključivo u kanalikularnoj membrani hepatocita. BSEP ima uzak spektar supstrata i transportira prvenstveno monoanionske, konjugirane žučne kiseline. Samo nekoliko lijekova su opisani kao BSEP supstrati, a to su pravastatin i vinblastin. P - glikoprotein ( MDR1 , ABCB1) djeluje kao efluks pumpa za širok spektar tvari uključujući amfifilne kationske lijekove, steroidne hormone , hidrofobne peptide i glikolipide. U jetri se P - gp nalazi na kanalikularnoj membrani hepatocita, ali je njegova ekspresija za oko sedam puta manja od one u crijevima. Osim toga , zabilježene su visoke individualne razlike u ekspresije. Ostali transporteri u jetri su MRP2 ( organski anionski transporter na apikalnoj membrani ), MRP3, MRP4, BRCP itd.
  25. Članak po kojem je copy-past prof. A.borovečki svoju prezentaciju i po kojem su pitanja na pismenom. eticka povjerenstva.pdf