Search the Community

Showing results for tags 'farmakologija'.

  • Search By Tags

    Type tags separated by commas.
  • Search By Author

Content Type


Forum

  • About the site
    • Forum Rules & Getting Started
    • Feedback, Suggestions & Support
    • Introduction
  • Download Section
    • Pretklinički predmeti
    • Klinički predmeti
  • Perpetuum-lab
    • MEF Zagreb
    • MEF Rijeka (MedRi)
    • MEF Split (MefSt)
    • MF Sarajevo & MF Tuzla & MF Beograd
    • Doctors' Lounge
    • Portal
    • Forum Nazionale y Internazionale
    • Ispit zrelosti
    • Oglasnik
  • General
    • Studentski život
    • Kreativni kutak
    • Etika, filozofija, religija
    • Politika, bez cenzure
    • Jadranka Kosor ™

Categories

  • Ošteæenje stanice
  • Upala i imunopatologija
  • Hemodinamièki poremeæaji
  • Novotvorine
  • Bolesti okoliša i prehrane
  • Srce
  • Dišni sustav
  • Glava i vrat
  • Jetra
  • Bubrezi
  • Muški spolni sustav i urinarni sustav
  • Ženski spolni sustav
  • Kosti i zglobovi
  • Endokrini sustav
  • Koža

Categories

  • A-B
  • C-D
  • E-F
  • G-H
  • I-J
  • K-L
  • M-N
  • O-P
  • Q-R
  • S-T
  • U-V
  • W-Z

Categories

  • Opæa patologija
  • Bolesti krvnih žila
  • Bolesti srca
  • Bolesti krvotvornih organa i limfnih èvorova
  • Bolesti pluæa i medijastinuma
  • Bolesti probavnog sustava
  • Bolesti jetre i bilijarnog sustava
  • Bolesti gušteraèe
  • Bolesti bubrega i mokraænog sustava
  • Bolesti muškog i ženskog spolnog sustava i dojke
  • Bolesti kože, kostiju, zglobova i mekih tkiva
  • Bolesti perifernog i središnjeg živèanog sustava

Categories

  • Anatomski termini i njihove derivacije

Categories

  • Anatomija
  • Patologija
  • Interna medicina
    • EKG vodiè
  • Traumatologija
  • Farmakologija
  • Mikrobiologija
  • Fiziologija
  • Propedeutika
    • Kardiovaskularni sustav
    • Respiratorni sustav
  • Biokemija
  • Neurologija
  • Praktièni postupci
  • Znanstveni rad

Categories

  • Anatomija
    • Središnji živèani sustav
  • Histologija
    • Epitelno tkivo
    • Vezivno tkivo
    • Hrskavica
    • Koštano tkivo
    • Mišiæno tkivo
  • Patologija
    • Bubrezi
    • Opæa patologija
    • Urinarni trakt
  • MKBK II

Categories

There are no results to display.

Categories

There are no results to display.


Found 46 results

  1. Sva pitanja (zagrebačka) spojena su u jedan fajl sada. Hvala svima koji su slali pitanja, nastavite tako, preko smo 1100 pitanja Farmakologija - baza.pdf Pitanja s pismenog ispita MEF Split Neke stvari ne moraju biti tocne. Kad naiđete na greške javite da se isprave - u fileu uključen Djipalov ispravak na kraju za rok 27.06.2007. rok travanj/svibanj 2008. rok 27.06.2007. Farmakologija-pismeni-Split.pdf Pitanja s usmenog ispita MEF Split (od prof.Boban) Farmakologija-usmeni-Split.pdf Hrpa pitanja s MEF Beograd od mila - 24 stranice u 2 stupca Farmakologija-test-pismeni-BG by mila.pdf
  2. Skripta iz farmakologije

    Ovo je prijevod katzung board review, uz izmjene i dodatke koji su nama potrebni naravno ako naletite na neke greške napišite Skripta iz farmakologije.pdf
  3. Registri lijekova

    Pozdrav ljudi Ima li netko registar lijekova novijeg datuma u pdf-u? Postoje dvije korisne aplikacije za mob (Mediately Baza Lijekova za RH i Prakticni registar lijekova za BiH), ali registar svakako pruza vise info
  4. Farma - tablice :)

    Tablice iz farme, pisane po knjizi Farma tablice .doc.pdf
  5. Farmakokinetika

    Farmakodinamika bavi se odnosom koncentracija – učinak, a farmakokinetika odnosom doza – koncentracija, a poveznicu im čini upravo koncentracija. Parametri apsorpcija, distribucija i eliminacija ( metaboliziran ili izlučen lijek ) određuju kako će brzo i koliko dugo lijek biti prisutan u ciljnom organu i dio su farmakokinetike, a koncentracija ( zajednička poveznica ) lijeka na mjestu djelovanja, farmakološki učinak i klinički odgovor, koji može biti djelotvoran ili toksičan, spadaju pod farmakodinamiku. Temeljna hipoteza farmakologije je postojanje međuodnosa između povoljnog ili štetnog učinka lijeka i koncentracije lijeka. U farmakokinetici doza lijeka se definira kliničkim ispitivanjima ( nakon prethodno provedenih pretkliničkih ispitivanja ) i to uglavnom na zdravim mlađim osobama, te zbog toga nisu pogodne za svakog bolesnika, a pogotovo ne za djecu i starije osobe s mnoštvom komorbiditeta. Kada pratimo lijek, od npr. uzimanja tablete, on prolazi kroz nekoliko farmakokinetičkih faza. Najprije slijedi apsorpcija iz probavnog sustava u portalnu cirkulaciju i metabolizam u jetri, koji se djelomično može odvijat već i u crijevima. Zatim slijedi distribucija lijeka po organizmu koja je ovisna o svojstvima lijeka i stanju organizma. Moguća je i pojave redistribucije kada se lijek iz jednog tkiva ponovno distribuira u drugo tkivo ( anestetici se redistribuiraju u masno tkivo ). U distribuciju lijeka upliće se njegova eliminacija putem bubrega u urin, jetrom u žuč, plućima u atmosferski zrak, kožom putem znoja, slinom, majčinim mlijekom itd. Sve ove faze u ˝životu˝ lijeka su vrlo složene i moguće su brojne interakcije. Apsorpcija Za spojeve koje ne dajemo direktno u krvotok intravenskom primjenom trebaju se transportirati od mjesta primjene do sistemske cirkulacije. Za lijek smatramo da se apsorbirao kada je ušao u krvne kapilare. Transport lijeka preko membrane uključuje jedno ili više slijedećih postupaka :pasivna difuzija, filtriranje, aktivni transport , olakšani transport, ionski transport u paru ( kotransport ), endocitoza i egzocitoza . Apsorpcija lijeka ovisi o nizu fizikalno-kemijskih čimbenika, dva najznačajnija su zasigurno lipofilnost i solubilnost. Gastrointestinalna membrana građena je od epitelnih stanica koje se sastoje od čvrsto spojenih fosfolipida koji su mjestimice prožeti s proteinima. Prema tome, transcelularni prolaz lijekova kroz epitelne stanice crijeva ovisi o njihovoj sposobnosti prolaska kroz lipidni dvosloj tj. o njihovoj liposolubilnosti. Iako je korelacija između permeabilnosti lijeka i njegovoj liposolubilnosti jasna, ponekad se iz lipofilnosti ne može predvidjeti permeabilnost lijeka. Drugi putovi apsorpcije lijeka su pluća, koža, mišići, sluznica usne šupljine i sublingvalno, pri čemu se kod svih navedenih mjesta apsorpcije izbjegava metabolizam prvog prolaska, dok apsorpcijom iz želudca, tankog i debelog crijeva metabolizam prvog prolaska može biti izražen i tako smanjiti bioraspoloživost lijeka. Jednostavna mjera apsorpcije je omjer koncentracije spoja u krvi nakon intravenske i ne intravenske primjene ( npr. oralno ). Ova vrijednost se naziva se bioraspoloživost i obično se izražava kao postotak , a definirana je kao frakcija oralne doze koja nakon primjene doseže u sistemski krvotok: U formuli je Doralna distribucija spoja nakon oralnog davanja lijeka i Di je raspodjela nakon intravenske primjene. Lijek s visokim metaboličkim klirensom je uvijek supstrat opsežnog prvog prolaza kroz jetru, što rezultiralo niskom bioraspoloživošću. Osim prolaska kroz membrane, lipofilnost lijeka je važna i zbog afiniteta za enzime. Spojevi s većom lipofilnošću imaju ujedno i veću sklonost vezanja za metaboličke enzime. Distribucija i klirens Pouzdano predviđanje dvaju temeljnih ljudskih farmakokinetičkih parametara, sustavni klirens lijeka i prividni volumen distribucije , potrebno je za određivanje veličine doze i učestalosti doziranje. Tradicionalno se ta dva parametra izvode iz pretkliničkih in vitro i in vivo istraživanja na temelju dobivenih podataka o apsorpciji , distribuciji , metabolizmu i izlučivanju ispitivanog lijeka. Volumen raspodjele ( ili volumen distribucije, Vd ) povezuje količinu lijeka u tijela ( D ) s koncentracijom lijeka u krvi ( Cb ), plazmi ( Cp ) ili vodi ( Cu – nevezani lijek ): Taj volumen je samo prividan ili teoretski i što je on veći lijek je više razrijeđen u plazmi tj. više se lijeka raspodjeljuje u okolnom tkivu ( ekstravaskularno ), te njegova raspodjela nije homogena. Volumen raspodjele pokazuje distribuciju lijeka između plazme i drugih tkiva nakon oralne ili parenteralne primjene. Ako je lijek izrazito liposolubilan ( nepolaran i neioniziran ), slabo vezan za plazmatske proteine i ako se raspoređuje u masnom tkivu njegov volumen raspodjele drastično raste (klorokin). U koliko je lijek slabo topljiv u lipidima ( polaran, ioniziran ) i vezan u visokom postotku za plazmatske proteine, neće moći prolaziti kroz sve fiziološke barijere u tijelu, te će imati nizak volumen raspodjele. Klirens je mjera koja stavlja u odnos brzinu eliminacije lijeka i koncentraciju lijeka, te se može definirati u odnosu na krv ( CLb ), plazmu ( CLp ) ili tjelesnu vodu ( CLu, nevezani lijek ). Pošto se klirens odvija u bubregu, plućima, jetri, mišićima i drugim organima ( npr. krv ), potrebno je odrediti klirens za svaki pojedini organ i njihovom sumacijom dobiti sistemni klirens. U jetri se zbiva biotransformacija lijeka ili njegovo nepromijenjeno izlučivanje u žuč, a u bubrezima se također vrši nepromijenjeno izlučivanje urinom. Eliminacija plućima karakteristična je za plinovite anestetike. U distribuciji lijeka bitne su još dvije vrlo važne fiziološke barijere, a to su hemato-encefalična barijera i placentarna barijera. Hemato-encefalična barijera Jedna od najvažnijih značajki mozga i leđne moždine je da su potpuno odvojeni od krvi putem krvno-moždane barijere. Ta barijera se pruža preko 400 kilometara kapilara koji prolaze kroz mozak i kralježničku moždinu , a ima vrlo složenu građu koja se sastoji od mreže endotelnih stanica , astroglije, pericita , perivaskularnih makrofaga i bazilarne lamine Jasan dokaz za postojanje nepropusne barijere postavio je u 1909 Edwin Goldman ubrizgavajući boju u krvotok štakora, pri čemu je došlo do obojenosti čitavog tijela štakora, osim mozga i kralježničke moždine. Injekcijom boje u moždane komore dobio je obojenost mozga i leđne moždine, ali ne i ostatka tijela. Endotelne stanice u kapilarama većine organa u tijelu sadrže sitne pore koje omogućuju nesmetan prolazak manjim molekulama, dok kapilare u mozgu nemaju te pore jer su im endotelne spojene kontinuiranim čvrstim vezama koje proizvode transmembranski proteini. Interakcijom tih proteina uspješno se blokira slobodna difuzija polarnih topljivih molekula. Hemato-encefalična barijera značajno otežava ulazak gotovo svim molekulama iz krvi u mozak, osim malim i lipofilnim molekulama ili onim molekulama koje ulaze u mozak aktivnim transportom, osobito esencijalni nutrijenti, prekursori i kofaktori. Za lijekovi koji trebaju djelovati u središnjem živčanom sustavu nije dovoljno samo da prođu preko barijere, nego da se zadrže i dovoljno dugo kako bi mogli postići svoj učinak . To znači da ne želimo da lijek postane supstratom za transportere koji izbacuju lijekove iz mozga. Ima najmanje šest takvih usmjerenih transportera koji su zaslužni za izbacivanje tvari. Najistaknutiji od njih je fosforilirani glikoprotein ili p-glikoprotein ( p-gp ), član obitelji membranskih transportera nazvanih ATP binding cassette ( ABC ), koji je u ljudi kodiran genom rezistencije na lijekove 1 ( MDR1, multidrug resistance gene 1 .) P - glikoprotein nalazi se na apikalnoj površini endotelnih stanica kapilara u mozgu okrenutih prema vaskularnog lumenu i doprinosi slaboj propusnosti za velik broj visoko lipofilnih lijekova. Mehanizmi kojim tvari mogu ulaziti u središnji živčani sustav uključuje nosačima posredovan influks (npr. glukoza, amini, amino kiseline, monokarboksilatei, nukleozidi i mali peptidi), receptorom-posredovana transcitoza (npr., inzulin i prijenosa), apsorpcijom posredovana transcitoza (npr. histoni), čvrstim spojevima posredovana modulacija (npr. polarna otopljene tvari) i pasivna difuzija. Hemato-placentarna barijera Prijenos spojeva posredovan je, kao i u krvno-moždanoj barijeri, proteinskim prijenosnicima smještenih na membranama posteljice. Prijenosnici većim dijelom spadaju u porodici ABC ( ATP binding cassette ) sa identificirana 52 člana, a od tih članova pet proteina ima veću ulogu u transportu od ostalih ( p-gp, ABCG2/breast cancer resistance protein, MRP1-3 ). Ostali prijenosnici uključeni u transport lijekova su SLC ( solute carrier protein ), organski anionski i kationski transporter ( OCT, OAT ), ekstraneuronalni monoaminski transporter, transporteri za monoamine, monokarboksilne kiseline i nukleozide. Otrovna sredstva iz okoliša mogu biti supstrati tim istim transporterima i utjecati na njihovu indukciju. Na primjer, aflatoksin B1, toksični spoj koji se povezuje s tumorima jetre, supstrat je ABCG2/BCRP, ali ne p-glikoproteina. U posteljici, sinciciotrofoblast i fetalni kapilarni endotel izražavaju na svojoj površini transportere. Apikalna i bazalna membrana sinciciotrofoblasta izražavaju različite prijenosnike, što dovodi do polarizacije prijenosa. Nosači mogu ili povećavati ( apsorpcijski prijenos, ˝uptake transport˝) ili smanjivati ( efluks transporter ) koncentraciju sastojaka u stanici. Ekspresija transportera na apikalnoj površini sinciciotrofoblasta može zaštititi fetus od izlaganja različitim spojevima, dok efluks transporteri na bazolateralnoj membrani mogu imati suprotan učinak. Nosači lokalizirani na različitim stranama membrane vjerojatno djeluju sinergistički. Metabolizam Svrha metabolizma lijeka je da se poveća njihova topljivost u vodi, tako da bi se poboljšao njihovo izlučivanje iz tijela. Postoje tri vrste biotransformacijskih reakcija uključenih u metabolizam lijekova i drugih egzogenih spojeva ( ksenobiotici ), a to su oksidacijsko-redukcijske reakcije, hidrolize i konjugacija. Većina tih enzima koji sudjeluju u pretvorbi lijekova su smješteni u jetri, te je zbog toga jetra iznimno važna u metabolizmu velike većine lijekova i potrebno je uvijek procijeniti funkciju jetre prije davanja nekog lijeka koji se opsežno metabolizira. Osim jetre biotransformacija lijekova odvija se na drugim lokacijama u tijelu ( crijeva, pluća, plazma ). Oksidativni metabolizam putem citokrom P450 enzima je primarna metoda metaboliziranja lijeka. Ovi enzimi monooksigenaze obuhvaćaju vrlo raznoliku obiteljlji hemoproteina i uglavnom se nalaze u endoplazmatski retikulum i mitohondrijima, osobito u jetri i tankom crijevu. Identificirano je više od 60 ključnih izoformi citokroma P450 enzima sa stotinama genetskih varijacija. Biotransformacija može neku tvar učiniti manje aktivnom ili ju inaktivirati, ali isto tako može doći do preobrazbe u aktivni ili toksični spoj. Zbiva se u vremenu između apsorpcije i eliminacija, a ponekad već i u crijevima. Biotransformacija je podijeljena u dvije faze. U fazi I lijek se pretvara u polarniji oblik adicijom ili otkrivanjem funkcionalnih skupina ( -OH, -NH2, -SH ). Takav polarniji oblik ili se izlučuje ili ulazi u fazu II gdje se zbiva konjugacija ili sintetske reakcije s glukuronskom, sulfornom, octenom kiselinom ili aminokiselinama. Izoniazid stupa najprije u acetilaciju stvarajući N-acetil konjugat ( 2. faza ), a tek onda ide u 1. fazu gdje se hidrolizira u izonikotinsku kiselinu. Glatka endoplazmatska mrežica u svojoj lipofilnoj membrani sadrži oksidaze mješovite funkcije ( MFO ) ili monooksigenaze, koje koriste reducirajuće agense poput NADPH i molekularni kisik, pri čemu se jedna molekula kisika pojavljuje u produktu, a jedna u molekuli vode. Jaka oksidacijska svojstva kisika omogućuju oksidaciju velikog broja lijekova zajedno s niskom specifičnošću za supstrate enzima i topljivošću u mastima. Flavoprotein NADPH – citokrom P450 – reduktaza ( sastoji se od 1 mol FMN + 1 mol FAD ) i hemoprotein citokrom 450 ( terminalna oksidaza; CYP ) imaju ključnu ulogu u oksido-redukcijskim reakcijama. U usporedbi s enzimima II. faze CYP je trom katalizator i njegove reakcije su spore. CYP se pojavljuje u višestrukim oblicima i raznolikost se povećava uzimanjem ili izlaganjem egzogenim kemikalijama. U fero-obliku maksimalno apsorbira svjetlo pri valnoj duljini od 450 nm. Za mikrosomsku oksidaciju potrebno je CYP, CYP – reduktaza, NADPH i molekularni kisik, a proces teče u nekoliko faza: udruživanje oksidiranog ( ) P450 s lijekom ( RH ) à binarni kompleksNADPH doniranjem elektrona reducira flavoprotein P450-reduktazuFlavoprotein reducira P450-Lijek kompleksa à ( )P450-RHNADPH donira elektron flavoproteinu za redukciju molekularnog kisikastvaranje kompleksa aktivirani kisik – P450-lijek à –O2-( )P450 – RHPrijenos kisika unutar kompleksa do lijeka ( RH + O à ROH ), stvaranje molekule vode i novi kompleks à ( P450 – ROHDisocijacija oksidiranog lijeka ROH od ( ) P450 Ponovljena uzastopna primjena lijeka dovodi do indukcije ekspresije određenog CYP-a pospješujući njegovu sintezu i inhibirajuću njegovu razgradnju. Tako dolazi do smanjene učinkovitosti nekog lijeka zbog njegove pretjerane inaktivacije zbog povećanog broja CYP-ova, a isto tako može doći i do pretjerane ˝djelotvornosti˝ ( toksičnosti ) nekog lijeka u koliko je taj CYP lijek zapravo aktivirao, a ne inaktivirao. Lijek može inducirati i stvaranje različitih izoformi CYP-a. Kinetika apsorpcije i eliminacije Eliminacijom prvog reda smatra se brzina eliminacije koja nema prag zasićenja i brzina eliminacije lijeka proporcionalna je umnošku klirensa i koncentracije. Kod eliminacije koja se obavlja kinetikom prvog reda, klirens može dobiti površinom ispod krivulje u grafu ˝koncentracija – vrijeme˝( AUC – area under curve ). Karakteristike lijekova koji imaju eliminaciju prvog reda su neovisnost poluvijeka eliminacije o dozi i neovisnost klirensa o dozi. Kod eliminacije ograničenog kapaciteta ( = zasitljiva; =saturabilna; =eliminacija ovisna o dozi; =nelinearna eliminacija ) određene doze lijeka dovode do zasićenja metaboličkih putova i njegove eliminacije. To ima za posljedicu smanjenje klirensa pri višim dozama. AUC će se također povećavati, ako skraćujemo trajanje infuzije lijeka , zbog sporijeg klirensa pri višim plazmatskim koncentracijama . Primjer za nelinearnu kinetiku eliminacije je antimetabolit 5 - FU , vjerojatno zbog zasićenosti pretvorbe u dihidrofluorouracil enzimom dihidropirimidinskom dehidrogenazom. Paklitaksel je također pokazao da imaju nelinearnu farmakokinetiku. Suprotna je situacija kada se apsorpcija lijeka iz probavnog sustava može zasititi . U ovom slučaju povećanje doze ima za posljedicu neproporcionalno povećanja AUC . Gastrointestinalna apsorpcija lijekova koji nalikuju prirodnim spojevima često je posredovana aktivnim transportnim procesima u stjenci crijeva koji pokazuju saturabilnu kinetiku. Analozi folne kiseline ( metotreksat ili leukovorin ) i analozi aminokiselina ( melfalan ) su primjeri lijekova sa saturabilnom apsorpcijom. Eliminacija acetilsalicilne kiseline pri nižim dozama ide kinetikom prvog reda, dok pri višim dozama saturacijskom kinetikom. Pri koncentracijama većima od Km brzina eliminacije je gotovo neovisna o koncentraciji i to se naziva eliminacija pseudonultog reda. Kada doza prelazi kapacitet eliminacije, koncentracija raste sve dok i doza raste, a do ravnotežnog stanja ne dolazi. Etanol, ASA i fenitoin imaju eliminaciju ograničenog kapaciteta, te klirens i AUC nemaju praktičnog značenja. Kod lijekova visoke ekstrakcije većina lijeka biva eliminirana prvim prolaskom kroz organ, te njihova eliminacija ovisi o perfuziji organa, vezanosti za plazmatske proteine i o njihovoj razdiobi u krvne stanice. Poluvijek eliminacije i akumulacija lijeka Poluvijek eliminacije je vrijeme potrebno da se količina lijeka smanji za polovinu, a upućuje i na podatak o vremenu potrebnom da se dosegne 50% ravnotežnog stanja. Infuzijom lijeka nakon jednog poluvijeka ( za svaki lijek je to drugi broj ) postiže se 50% ravnotežne koncentracije, nakon dva poluvijeka 75%, a više od 90% nakon četiri poluvijeka. Postizanjem ravnotežne koncentracije u plazmi nastupa nakon jednog poluvijeka 50% eliminacija lijeka ( t1/2 ), nakon dva 75%, a nakon četiri postignuta je 90% eliminacija. Većina se lijekova daje kao fiksna doza i to u pravilnim intervalima kako bi se postigla najbolja terapijska učinkovitost. Trajanje terapijskog učinka povezano je s poluvijekom života ( ˝plasma half-life˝). T1/2 nekog lijeka u plazmi je jedan od glavnih faktora za uspostavljanje optimalnog režima doziranja. Uzimanje lijekova s kratkim T1/2 zahtijeva često doziranje ( npr. više puta dnevno uzimanje tableta ) i često rezultira slabijom suradljivošću pacijenata. Pošto poluvijek eliminacije ovisi o volumenu distribucije i klirensu lijeka, modifikacijom tih parametara tj. povećanjem volumena distribucije ili smanjenjem klirensa, moguće je produžiti T1/2. U praksi je puno je jednostavnije u terapiju uvesti novu modificiranu molekulu s različitim poluvijekom eliminacije, nego mijenjati klirens kod pacijenta dodavanjem dodatnog lijeka. Drugi pristup prolongacije poluvijeka je korištenje posebnih formulacija lijeka s produljenim otpuštanjem ili paralelnim davanjem inhibitora enzima odgovornih za razgradnju lijeka. Metoprolol ,antagonista β – adrenergički receptora, ima relativno kratak T1/2 ( manje od tri sata ) , pa je zbog toga razvijena formulacija lijeka u obliku tablete koja se uzima samo jednom dnevno. Kod takvog jednodnevnog doziranja uočen je bolji i jednoličniji ( manje oscilacija ) učinak na srčanu frekvenciju i sistolički krvni tlak . Također dobar primjer za korištenje inhibitora enzima je liječenje parkinsonove bolesti, gdje se uz levodopu daju inhibitori katekol-O-metiltransferaze i inhibitori dopa-dekarboksilaze, što značajno pridonosi terapijskoj učinkovitosti levodope. Akumulacije lijeka je obrnuto proporcionalna frakciji doze koja se izgubi tijekom jednog intervala doziranja ( razmak između dviju doza ), a frakcija koja ostaje može se iz intervala doziranja i poluvijeka. Do akumulacije dolazi kada je razmak između dviju doza kraći od vremena potrebnog da prođu 4 poluvijeka eliminacije lijeka. Pokazatelj akumulacije je akumulacijski faktor Bioraspoloživost Bioraspoloživost je dio nepromijenjenog lijeka koji dospijeva u sistemnu cirkulaciju nakon primjene bilo kojim putem . Digoksin se slabo apsorbira u crijevima, te 70% dospijeva u sistemnu cirkulaciju. Visoka hidrofilnost ( atenolol ) onemogućuju lijeku prolazak kroz lipidne membrane, a visoka lipofilnost slabu prolaznost kroz vodeni sloj uz samu stanicu. Neki pak lijekovi podliježu povratnom transportu P-glikoproteinima iz stanica crijeva u lumen, ali se taj transport može inhibirati ( sok od grejpa ), što će povećati apsorpciju. Lijek prije dolaska u sistemnu cirkulaciju može biti supstrat mnogih modifikacija ili biti eliminiran u žuč, a to se naziva eliminacijom prvog prolaska. Može doći do metaboliziranja u crijevnoj stjenci ( npr. CYP3A4 ), u portalnom krvotoku, ali se najčešće događa u jetri. Učinak eliminacije prvog prolaska kroz jetru može se izraziti: Sistemna bioraspoloživost lijeka (F) može se procijeniti na temelju opsega apsorpcije (f) i ER: Morfin se gotovo 100% apsorbira u crijevima ( f=1 ), a ER u jetri je 0,67, tako da 1-ER kod morfina iznosi 0,33. Bioraspoloživost mu je 33%. Brzina apsorpcije lijeka ovisi o mjestu primjene i o farmaceutskoj formulaciji lijeka ( djelatna tvar + pomoćne tvari ). Kada brzina apsorpcije ne ovisi o količini lijeka koji ostaje u crijevima, nego o brzini pražnjenja želudca ili svojstvima formulacije s modificiranim otpuštanjem, tada se apsorpcija odvija mehanizmom nultog reda. Kada je sav lijek otopljen u GI-tekućini i kada je apsorpcija razmjerna GI-koncentraciji radi se o mehanizmu prvog reda. Kod oralne primjene terapijske koncentracije lijeka u krvi mogu se postići tako da se primijenjena doza poveća. Lijekovi visoke ekstrakcije u jetrima imaju manju bioraspoloživost, veću terapijsku varijabilnost zbog individualnih razlika u jetrenim funkcijama i prokrvljenosti, te se u jetri stvara puno toksičnih metabolita kao kod Lidokaina i verapamila ( terapija srčane aritmije, metaboliti toksični za CNS ), što se može zaobići sublingvalnom, rektalnom ( samo krvne žile donjeg dijela rektuma zaobilaze jetru ), transdermalnom i IV-primjenom. Kod lijekova niske ekstrakcije u jetrima zaobilaženjem prvog prolaska kroz jetru ne postiže se znatnija promjena u Bioraspoloživosti. Vezanost za plazmatske proteine Intenzitet i trajanje učinka lijeka usko su povezani sa slobodnom frakcijom lijeka na mjestu djelovanja tj. onim dijelom koji nije vezan za plazmatske proteine. Iako je izravno mjerenje koncentracije nevezanog lijeka na mjestu djelovanja nemoguće, smatra se da je koncentracija slobodnog lijeka u plazmi dobar korelat koncentraciji na mjestu djelovanja . Postoji pretpostavka da je vezanje lijeka za proteine i tkiva reverzibilno, te da postoji ravnoteža između vezane i nevezane frakcije lijeka, koja se može u svakom trenutku pod određenim okolnostima pomaknuti na jednu stranu. Vezane lijeka za plazmatske proteine je proučavano više od 100 godina, ali se i dalje teško može predvidjeti. Postoje brojne in vitro metode za određivanje vezanosti za proteine , uključujući ravnotežnu dijalizu , dinamičku dijalizu , ultrafiltraciju , ultracentrifugiranje , kromatografija isključivanja i kružni dikroizam. Može se zaključiti da je vezanost za plazmatske proteine, i interakcije koje iz toga proizlaze, jedan nepredvidljiv farmakokinetski parametar. Vremenski slijed učinka lijeka i doziranje Prema vremenskom slijedu učinka lijeka on može biti neposredni, odgođeni ili kumulativni. Neposredni učinci. Odnos između učinka i koncentracije lijeka nije linearna, što se može vidjeti na primjeru enalaprilu, inhibitora enzima ACE-a, koji vršnu koncentraciju postiže za 3 sata, a poluvijek eliminacije mi je 3 sata. lijek se primjenjuje jednom na dan, tako da prođe 7 poluvijekova do slijedeće primjene. Stupanj inhibicije određuje se E max modelom, pri čemu EC50 predstavlja koncentraciju lijeka sa 50% djelotvornošću Emax. Nakon 4 T1/2 ( 12h ) učinak lijeka tj. inhibicija je manja za samo 20%, nakon 24h djelotvornost je 33%, a kada je koncentracija lijeka manja od 1%, djelotvornost je gotovo jednaka polovini EC50. Kada je koncentracija lijeka između ¼ i 4x EC50 promjena učinka lijeka je line arna funkcija jer se nakon svakog T1/2 gubi 13% učinka lijeka, a kada je koncentracija manja od ¼ EC50 intenzitet lijeka pada eksponencijalno.Odgođeni učinci. To je farmakokinetski fenomen koji nastaje zbog vremenske potrebe za distribuciju lijeka iz plazme do organa i prisutan je kod gotovo svih lijekova. Antikoagulans varfarin zbog sporog prometa fizioloških tvari povezanih s njegovim učinkom ima odgođeno djelovanje na protrombinsko vrijeme jer protrombinski kompleksa ima poluvijek eliminacije od 14 sati i taj poluvijek određuje vrijeme potrebno da koncentracija faktora zgrušavanja postigne novo ravnotežno stanje. Kumulativni učinak. Renalna toksičnost gentamicina izraženije je ako se lijek primjenjuje konstantnom infuzijom, nego intermitento jer je za toksičnost bitna akumulacija aminoglikozida iako se na oba načina postižu ista srednja koncentracija u ravnotežnom stanju. Intermitentno davanje lijeka ima višu vršnu koncentraciju i dolazi do zasićenja mehanizama unosa lijeka u korteks bubrega. Opseg vezanja lijekova za DNA u terapiji tumora proporcionalan je koncentraciji lijeka u plazmi, te je izraženo kumulativno djelovanje ( AUC – individualizacija terapije ). Većina lijekova se primjenjuje tako da se održava uravnotežena količina lijeka u organizmu pomoću doze održavanja koja mora biti jednaka količini lijeka koji se eliminira, a najznačajniji čimbenik je klirens. Brzina ulaska mora odgovarati brzini eliminacije da bi se održavala ciljna koncentracija ( TC, jednadžba 1 ). Kod oralne primjene, kada je bioraspoloživost manja od 100%, tada treba uzeti u obzir brzinu doziranja ( jednadžba 2 ). Kod lijekova koji imaju dugi poluvijek eliminacije potrebno je duže vremena da se postigne ravnotežno stanje. Tada se primjenjuje udarna doza koja brže povisuje plazmatsku koncentraciju do željene razine i daje se uglavnom jednokratnom primjenom odabranim putem. U većini slučajeva se faza raspodjele lijeka u različite tjelesne odjeljke ne smije zanemariti kod izračuna udarne doze. Udarna doza izračunata pomoću prividnog volumena raspodjele kod lijekova koji imaju apsorpciju veću od distribucije, može dovesti do neželjene prevelike koncentracije lijeka u plazmi i do štetnih učinaka. U takvim situacijama je sporija IV-primjena ključna jer će se smanjiti mogući prolazni štetni učinci kao kod npr. lidokaina koji trenutačno ima štetne učinke ili kod IV davanja teofilina gdje se udarna doza daje u razdoblju od 20 minuta. Kod opetovane primjene udarne doze doći će samo do prosječne ravnotežne koncentracije, pa se treba uzeti u obzir jednadžba (4). Eliminacija lijekova – Bubreg Bubreg obavlja fiziološku funkciju filtriranja , sekrecije i reapsorpcije tvari. Važno je razumjeti implikacije tih različite procesa u farmakokinetiku lijekova . Na primjer , filtracija se odnosi samo na onu frakciju cirkulirajućeg lijeka koji nije vezan za proteine plazme, a također filtracija ima ograničene mogućnosti zbog veličine glomerularnih pora i prisutnog negativnog naboja. Pore su veličine 8 nm i molekule veće od 8 nm koje na sebi još dodatno imaju negativni naboj biti će vrlo teško i rijetko filtrirane, dok manje molekule sa pozitivnim nabojem puno lakše i češće. Za lijekove koji se filtriraju može se pretpostaviti da ako osoba ima smanjenu funkciju bubrega tj. smanjena mogućnost glomerularne filtracije, može doći do neželjenog nakupljanja lijeka u organizmu, te je potrebna prilagodba doze i procjena stanja bubrega. Eliminacija mnogih lijekova je izrazito ovisna o glomerularnoj filtraciji. Među različitim mehanizmima bubrežne eliminacije, glomerularne filtracije je najvažnija upravo zbog velikog broja zahvačenih lijekova. Za lijekove koji su aktivno secerniraju , glomerularna filtracija je od manje važnost od bubrežnog protoka plazme. Za neke lijekove je afinitet za transportne proteine veći neko onaj za plazmatske proteine za koje su vezani, pa bivaju ˝isčupani˝ iz plazme i prebačeni u urin . Takvi lijekovi mogu postići vrijednosti klirensa gotovo jednake onima bubrežnom protoku plazme. Od transportera zaslužnih za aktivnu sekreciju najvažniji su transporteri za organske kiseline i baze ( OCT i OAT ), transporter za nukleozide i p-glikoprotein. Lijekovi koji su aktivno izlučuju će se također akumulirati u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega zbog činjenice da se bubrežni protok plazme smanjuje paralelno sa glomerularnom filtracijom . Lijekovi čiji klirens ovisi o transporterima mogu stupiti u interakciju s drugim tvarima koji su supstrati istih transportnih proteina. Tubularna reapsorpcija lijekova slijedi principe pasivne neionske difuzije i ovisna je o pH urinu i pKa lijeka. Ako je prisutan pH urina koji pogoduje stvaranju neioniziranog oblika lijeka, onda će doći do poboljšanja lipofilnosti i povećat će se njegova pasivna reapsorpcija. Opseg ovog procesa je također ovisan i o volumenu urina. Normalno je pH urin kiseli, ali se može mijenjati raznim sredstvima, ali i sama bolest može dovesti do promjene pH. Eliminacija lijekova – Jetra Jetra igra važnu ulogu u sintezi i izlučivanje žučnih kiselina, u metabolizmu i transportu kolesterola, te u metabolizmu i eliminaciji endogenih i egzogenih tvari. Do druge polovice dvadesetog stoljeća se pretpostavljalo da je pasivna difuzija, vođena prema fizikalno-kemijskih svojstvima molekula, određivala unos i eliminaciju lijekova i metabolita preko bazolateralne i apikalne membrane hepatocita. Danas se zna da to nije točno, nego da eliminacija lijekova ide preko niza transportnih proteina. Hepatociti su vrlo polarizirane stanice s obzirom na ekspresiju transportnih proteina na bazolateralnoj ili apikalnoj strani membrane. Bazolateralna membrana je ona strana hepatocita okrenuta prema sinusoidima, dok je apikalna membrana okrenuta prema kanalikulima. Između membrana susjednih heaptocita nalaze se čvrsti spojevi koji odvajaju lumen žučnih kanalića od sistemne cirkulacije. Veliki pore ( fenestre ) od sinusoidalnih endotelnih stanica omogućuju komunikaciju između bazolateralne membrane hepatocita i sinusne plazme. Bazolateralni unos tvari iz sustavne cirkulacije prvi je korak u jetrenom klirensu spojeva, a to objašnjava zašto na bazolateralnoj membrani postoji obilje transportnih proteina. Neki od njih su o natriju ovisni kotransportni polipeptid za taurokolat ( NTCP, sodium-dependent taurocholate cotransporting polypeptide ), polipeptidni transporteri za organske anione ( OATPs, organic anion transporting polypeptides ), Organski anionski transporter ( OAT ) i organski kationski transporter ( OCT ). Tvari se izlučuju u žuč prvenstveno putem ATP-ovisnim prijenosnicima iz ABC superobitelji ABC transportera ( npr., multidrug-resistance protein, MDR ). U novije vrijeme je otkriven i ekstruzijski izmjenjivač za lijekove i toksine (multidrug and toxin extrusion exchanger 1, Mate 1 ) na apikalnoj strani membrane. Pumpa za izbacivanje žučnih soli ( Bile salt export pump, BSEP ), član ABC transportera, nalazi se isključivo u kanalikularnoj membrani hepatocita. BSEP ima uzak spektar supstrata i transportira prvenstveno monoanionske, konjugirane žučne kiseline. Samo nekoliko lijekova su opisani kao BSEP supstrati, a to su pravastatin i vinblastin. P - glikoprotein ( MDR1 , ABCB1) djeluje kao efluks pumpa za širok spektar tvari uključujući amfifilne kationske lijekove, steroidne hormone , hidrofobne peptide i glikolipide. U jetri se P - gp nalazi na kanalikularnoj membrani hepatocita, ali je njegova ekspresija za oko sedam puta manja od one u crijevima. Osim toga , zabilježene su visoke individualne razlike u ekspresije. Ostali transporteri u jetri su MRP2 ( organski anionski transporter na apikalnoj membrani ), MRP3, MRP4, BRCP itd.
  6. Pozdrav svima! Ova knjiga je preuzeta sa stranice "Beli mantil", radi se o farmakoterapijskim protokolima za najcesca oboljenja u primarnoj zdravstvenoj zastiti, pa se nadam da ce biti od koristi PROTOKOLI 20_jul_2014.pdf
  7. Dijabetes ( šećerna bolest ) je klinički sindrom karakteriziran hiperglikemijom zbog relativnog ili apsolutnog manjka inzulina, što dovodi do poremećaja u metabolizmu ugljikohidrata, proteina i Peterti, te značajnim odstupanjima u homeostazi elektrolita i vode. Svi navedeni poremećaji pridonose nastanku akutne metaboličke dekompenzacije, koja može dovesti do smrti. Metabolička disregulacija dovodi do sekundarnih patofizioloških promjena u mnogim organima, a najčešće komplikacije povezane su vaskularnim poremećajima u oku, bubrezima i živčanom sustavu. Upravo neregulirana šećerna bolest tj. periodi hiperglikemije predstavljaju rizični faktor za razvoj mikrovaskularnih bolesti. Manje ozbiljno stanje hiperglikemije predstavlja ˝smanjena tolerancija glukoze˝ ( impaired glucose tolerance˝) koje se ne povezuje s razvojem mikrovaskulerne bolesti, nego s bolestima većih krvnih žila ( razvoj ateroma i infarkta ), ali postoji veći rizik za razvoj dijabetesa u kasnijoj dobi života. Dijabetes smanjuje očekivani životni vijek za 10-30%, najčešći je uzročnik sljepoće u ljudi između 20-56 godina, velik broj pacijenata razvije završni stadij bubrežne insuficijencije i postoji značajan rizik za amputaciju donjih udova, te je stoga liječenje dijabetesa od iznimne važnosti. Dijabetes tip 1 – ovisan o inzulinu Ovaj tip šećerne bolesti nastaje zbog T-stanicama posredovane autoimunosne reakcije, pri kojoj dolazi do razaranja beta-stanica gušterače s razvojem teškog ili apsolutnog manjka inzulina. U oboljelih se mogu dokazati protutijela na Langerhansove otočiće ( ICA – islet cell autoantibodies ), aktivirane limfocite u otočićima, peripankreatičnim limfnim čvorovima i cirkulaciji. Simptomi se pojavljuju kada je uništeno 70-90% ukupnog broja beta-stanica. Nadomjesno liječenje s inzulinom je od životne važnosti. Dijabetes tip 2 – neovisan o inzulinu Kompleksnije je etiologije od tipa 1. U razvoju bolesti sudjeluje rezistencija jetre, mišića i ostalih tkiva na inzulin i smanjena funkcija beta-stanica, što dovodi do relativnog manjka inzulina. Smatra se da prvo nastaje tolerancija na inzulin zbog još nedovoljno poznatog razloga, a kao kompenzacijski odgovor dolazi do pojačane sekrecije inzulina iz beta-stanica ( hiperinzulinemija ). U nekih pojedinaca beta-stanice ne uspijevaju uspostaviti homeostazu glukoze u krvi pojačanom sekrecijom i razvija se dijabetes tipa 2 ( hipoinzulinemija ). Ovaj tip može dugo biti asimptomatski i često se slučajno otkrije povišen GUK ( glukoza u krvi ). Dijabetes tip 3 Pod ovaj tipa spadaju razna druga stanja koja dovode do hiperglikemije ( pankreatektomija, pankreatitis, lijekovi – kortikosteroidi, tiazidi, fenitoin, virusne infekcija – rubela, mumps, coxackie virus B, genetičke bolesti ). Dijabetes tip 4 Bilo koje odstupanje od normalne razine glukoze u krvi koje se prvi puta pojavljuje za vrijeme trudnoće naziva se dijabetes tip 4 ili gestacijski dijabetes ( GDM ). Nastaje u samo 4% trudnica zbog placentarnih hormona ( placentarni laktogen ) koji dovode do inzulinske rezistencije najčešće u zadnjem tromjesečju. Trijas simptoma koji nalazimo kod dijabetesa su polidipsija, polifagija i poliurija. Dijagnoza se postavlja određivanjem: glukoze natašte ( ne smije biti veća od 7,8 mmol/L ) iOGTT-om ( oralni test tolerancija glukoze; glukoza nakon 120 minuta ne smije biti veća od 11,1 mmol/L)inzulina i C-peptidaHbA1C ( glikirani hemoglobin; pokazatelj dugotrajne kontrole glikemije; treba biti manji od 6,5%, dok su još vrijednosti do 7,0% prihvatljive )glukoze u urinu ( glikozurija nastupa kada je GUK veći od 10 mmol/L )Hiperinzulinemički euglikemijski clamp test ( daje se dvosatna infuzija inzulina, nakon čega se mjeri količina potrebne glukoze za uspostavu bazalne vrijednosti )Hiperglikemijski clamp test – provjera kapaciteta inzulinske sekrecijeMikroalbuminurija LIJEKOVI ZA LIJEČENJE DIJABETESA Lijekovi iz ove skupine možemo podijeliti na oralne antidijabetolike i inzulin, koji je peptidni hormon i ne može se uzimati oralnim putem jer se razlaže probavnim enzimima. Sama bolest je progresivni i složeni poremećaj kojeg je teško dugoročno učinkovito liječiti. Većina oboljelih ima prekomjernu težinu ili je pretilo u trenutku postavljanja dijagnoze , te će biti u mogućnosti postići ili održati okvirnu normoglikemiju bez primjene oralnih antidijabetolika. Značajan postotak pacijenata s vremenom će zahtijevati inzulinsku terapiju za održavanje dugoročne kontrole glikemije, bilo kao monoterapija ili u kombinaciji s oralnim hipoglikemicima . Smatra se da je česta potreba procjene i mijenjanja terapije povezana s progresivnim gubitkom beta stanica. Današnji liječnici imaju na raspolaganju široki spektar različitih oralnih lijekova za liječenje dijabetesa tipa 2. Glavne skupine su heterogeni u svom načinu djelovanja , sigurnosnom profilu i toleranciji . Te glavne skupine uključuju sredstva koja potiču izlučivanje inzulina ( derivati sulfonilureje i brzo djelujući sekretagozi ) , sredstva koja smanjuju proizvodnju glukoze u jetri ( bigvanidi ) , koja smanjuju apsorpciju ugljikohidrata iz probavnog sustava ( inhibitori alfa - glukozidaze ) i lijekovi koji poboljšavaju djelovanje inzulina ( tiazolidindioni ). Razna istraživanja su pokazala velike prednosti pojačane kontrole glikemije jer se smanjuje učestalost mikrovaskularnih komplikacija, ali se čini kako ne smanjuju makrovaskularne komplikacije. Važna komplikacija liječenja dijabetesa je i hipoglikemija koja se javlja kod predoziranja lijekovima, najčešće kod davanja prevelikih doza inzulina. Noviji lijekovi uključuju inhibitore dipeptidil peptidaze 4 ( DPP-4 ), agoniste receptora glucagon-like peptide 1 ( GLP-1 ) i inhibitore SGLT2 ( sodium and glucose transporter 2 ). Derivati sulfonilureje Zajedno sa meglitinidima i derivatima D-fenilalanina padaju u inzulinske sekretagoze koji svoj terapijski učinak postižu povećanjem otpuštanja inzulina iz gušterače. Često se upotrjebljavaju kao dodatna terapija metforminu u koliko je hiperglikemija neadekvatno kontrolirana monoterapijom metforminom, te zapravo spadaju u lijekove drugog izbora. Glavno mjesto djelovanja je sulfonilurejski receptor povezan s kalijskim kanalima ovisnima o ATP-u smještenih na membrani beta stanica. Vezanjem sprječavaju izlazak kalijevih iona iz unutarstaničnog prostora u izvanstanični, što dovodi do njegovog nakupljanja u stanici i depolarizacije. Nastupa otvaranje o naponu ovisnih kalcijevih kanala, ulaska kalcijevih iona u stanicu i otpuštanja već sintetiziranog inzulina. Predominantni tip sulfonilurejskih receptora u beta stanicama je SUR1, dok se SUR2A nalazi u srčanom mišiću, a SUR2B u glatkim mišićima. Gliklazid i tolbutamid su selektivni za sulfonilureja receptore u beta-stanicama, dok Glimepirid, glibenklamid, i repaglinid inhibiraju i receptore u srčanom mišiću i glatkim mišićima sa sporim reverzibilnim vezanjem. Da bi ovi lijekovi mogli djelovati navedenim mehanizmom potrebna je relativna očuvanost parenhima u gušterači. Drugi mogući mehanizam kojim derivati sulfonilureje postižu hipoglikemijski učinak je putem smanjivanje razine glukagona, koji vjerojatno nastupa zbog povećane sekrecije inzulina i somatostatina koji inhibiraju sekreciju iz alfa stanica u kojima se sintetizira glukagon. Prva generacija derivata sulfonilureje ( tolbutamid, klorpropamid, tolazamid ) se danas sve manje koristi zbog mogućih kardiovaskularnih komplikacija i jeftinijih lijekova iz druge generacije. Tolbutamid djeluje vrlo kratko s poluvijekom eleiminacije od 4-5 sati, te je stoga siguran za pacijente i produljena hipoglikemija je rijetkost i nastaje uglavnom u kombinaciji s drugim lijekovima koji inhibiraju metabolizam tolbutamida u jetri ( dikumarol, fenilbutazon, drugi sulfonamidi ). Za razliku od njega Klorpropamid ima poluvijek eliminacije od 32 sata i sporije se metabolizira u jetri. Hipoglikemija je češća u starijih bolesnika. Druga generacija derivata sulfonilureje se češće upotrjebljava zbog manje neželjenih učinaka i manje interakcija s drugim lijekovima. Tu spadaju glibenklamid ( gliburid ), glipizid i glimepirid. Moraju se rabiti s većim oprezom u ljudi s kardiovaskularnim bolestima ili u starijih bolesnika kod kojih bi hipoglikemija bila izrazito opasna. Glibenklamid se u jetri pretvara u metabolite male hipoglikemijske aktivnosti. Dostupan je i u obliku mikroniziranog glibenklamida. Apsorpcija je neovisna o hrani i intenzivno se metabolizira u jetri. Poluvijek eliminacije iznosi 7-10 sati. Štetni učinci uključuju hipoglikemiju, eritem kože, povećan klirens slobodne vode. Kontraindikacije za primjenu su bolesti jetre i bubrežna insuficijencija. Glipizid ima najkraći poluvijek eliminacije od 2-4 sata i zbog toga manju vjerojatnost nastanka hipoglikemije. Treba se uzimati pola sata prije obroka. Apsorpcija lijeka je odgođena kada se uzima zajedno s hranom. Metabolizira se u jetri i izlučuje urinom od čega 10% u nepromijenjenom obliku. Postoje formulacije s produženim otpuštanjem, ali tad postoji veći rizik za hipoglikemiju. Glimepirid ( amaril ), noviji derivat sulfonilureje, ima učinak snižavanje GUK-a jednak prijašnjim lijekovima, ali samo blago inducira izlučivanje inzulina. SUR1 ima slabiji afinitet za glimepirid nego za gilbenklamid, a vezanje i disocijacija sa sulfonilurejskog receptora glimepirida je brže od gilbenklamida. Glimepirid ima i važan učinak smanjivanja periferne tolerancije tkiva na inzulin. Meglitinidi Repaglidin ( Prandin ), oralni je inzulinski sekretagoz i bio je prvi meglitinidski analog koji je postao dostupan za liječenje dijabetesa tipa 2. Lijek smanjuje postprandijalni porast glukoze u krvi djelujući na rano oslobađanje inzulina , a učinak se smatra važnim za smanjenje dugoročnih kardiovaskularnih komplikacija dijabetesa. Repaglidin postiže sličnu kontrolu glikemije kao i ostali derivati sulfonilureje ( prema procjeni razine GUK-a i HbA1C ) i općenito se dobro podnosi. Njegov brz početak i relativno kratko trajanje učinka omogućuju fleksibilno planiranje obroka tijekom dana. Može se koristiti kao monoterapija ili u kombinaciji sa npr. metforminom. Teške epizode hipoglikemije su manje vjerojatne u odnosu na neke druge derivate sulfonilureje ( glibenklamid ). Događaju se ako se planirani obrok odgodi ili ako je unos ugljikohidrata nedovoljan u odnosu na jačinu hipoglikemijskog učinka lijeka. Ima tri vezna mjesta na ciljnim stanicama. Dva su ista kao i kod derivata sulfonilureje, a treće specifično za repaglinid. Ima vrlo brz početak djelovanja ( unutar jednog sata ) s trajanjem učinka 5 do 8 sati. Eliminira se putem CYP3A4. Uzima se neposredno prije obroka. Ne sadrži sumpor, te se stoga može rabiti kao alternativa kod osoba preosjetljivih na sumpor ili derivate sulfonilureje. Derivati D-Fenilalanina Nateglinid je fenilalaninski derivat koji blokira kalijeve kanale u beta - stanicama , olakšavajući izlučivanje inzulina. Nateglinid senzitizira beta stanice na glukozu , smanjujući time koncentraciju glukoze potrebnu da stimulira izlučivanje inzulina. Mogao bi imati važnu ulogu i liječenju osoba s izoliranim postprandijalnom hiperglikemijom, ali ima minimalan učinak na razinu glukoze tijekom noći ili natašte. Farmakokinetika nateglinida karakterizira brza apsorpcija i eliminacija, uz dobru ( 73 % ) bioraspoloživosti . Nateglinid se brže apsorbira kada se daje 0-30 minuta prije obroka per os nego kada se daje za vrijeme obroka. Opsežno se metabolizira , prvenstveno putem citokroma P450 2C9, 3A4, i eliminira se prvenstveno putem bubrega. Farmakokinetika je linearna u rasponu doza 60-240 mg. Nema značajnijih farmakokinetičkih promjene u pacijenata sa blaže oslabljenom funkcijom bubrega, jetre i kod starijih osoba. Nateglinid primijenjen prije jela potiče brzo i kratkotrajno izlučivanje inzulina koje je ovisno o dozi lijeka. S povećanjem doze nateglinida se povećava i rizik od hipoglikemije i povećava , ali je općenito incidincija hipoglikemijskih epizoda niska ( čak i ako se obrok preskoči ). Djelotvoran je kada se uzima sam ili u kombinaciji s drugim oralnim antidijabetičkim lijekovima koji svojim mehanizmom djelovanja ne utječu na otpuštanje inzulina ( npr. metformin ). Nateglinid potiče također i oslobađanje hormona rasta putem inhibicije kalijevih kanala, povećanjem citoplazmatskih razina cAMP-a i poticanjem egzocitoze ovisne o kalciju. Bigvanidi Metformin ( Glucophage ) je trenutno lijek prvog izbora za liječenje dijabetesa tip 2 i propisan je za najmanje 120 milijuna ljudi širom svijeta. Metformin se smatra antihiperglikemičnim sredstvom jer smanjuje koncentraciju glukoze u krvi bez uzrokovanja vidljive hipoglikemija. Također dovodi do smanjenja inzulinske rezistencije i značajnim smanjenjem plazmatske razine inzulina natašte. Poboljšanje inzulinske osjetljivosti nastaje zbog pozitivnim učinka na ekspresiju inzulinskih receptora i na aktivnost tirozin kinaze. Također modulira komponente inkretinske osi. Pokazano je da metformin akutno povećava razinu GLP - 1 u plazmi i inducira ekspresiju gena u langerhanosvim otočićima za inkretinske receptora preko mehanizma koji ovisi o PPAR - α. Primarna funkcija metformina je smanjiti proizvodnju glukoze u jetri putem inhibicije glukoneogeneze. Različiti mehanizmi dolaze u obzir, a uključuju promjene u aktivnosti enzima i smanjenje unosa glukoneogenih supstrata u jetru. Smatra se da na glukoneogenezu, uključujući i onu u bubregu, utječe aktivacijom enzima protein-kinaze koji aktivira AMP ( AMPK ). Vjerojatno ne djeluje izravno na AMPK, nego sekundarno, a kao glavni cilj lijeka navodi se mitohondrij ( respiratory-chain complex 1 ). Također smanjuje apsorpciju glukoze iz probavnog trakta, povećava pretvorbu glukoze u laktat u enterocitima i stimulira glikolizu u tkivima. Metformin se nakuplja puno više u jetri nego u drugim organima jer je na površini hepatocita veća ekspresija organskog kationskog transportera 1 ( OCT1 ) koji fascilitira stanični unos metformina. Poluvijek eliminacije iznosi 1,5 – 3 sata, a eliminira se bubregom u aktivnom obliku. Za metformin se može reći da ˝štedi inzulin˝( mehanizam djelovanje ne uključuje stimulaciju lučenja inzulina i izazivanje hiperinzulinemije ), ne povećava tjelesnu Peteru, niti potiče nastanak hipoglikemije. Neželjeni učinci uključuju najprije gastrointestinalne smetnje ( anoreksija, povraćanje, mučnina, abdominalna nelagoda i proljev ). Tijekom dugoročne terapije se smanjuje apsorpcija vitamina B12. U rjeđim slučajevima uzrokuje laktacidozu, za razliku od starijeg bigvandina fenformina gdje je ta nuspojava bila puno češća. Tiazolodindioni U ovu skupinu, koju skraćeno nazivamo glitazoni, spadaju pioglitazon i rosiglitazon. Oni su ligandi PPAR-ϒ ( receptor za aktivator proliferacije peroksisoma gama ) koji se nalazi u jetri, srcu, adipoznom tkivo, skeletnim i glatkih mišića, te na endotelnim stanicama krvnih žila bubrega i crijeva. Glavno mjesto djelovanja je Peterno tkivo, gdje potiču unos i iskorištavanje glukoze, moduliraju sintezu lipidnih hormona i citokina. Pospješuju djelovanje endogenog inzulina direktno preko adipocita i indirektno putem djelomične inhibicije otpuštanja adipokina ( adiponektin ). PPAR je superporodica transkripcijskih faktora koji reguliraju energetsku staničnu ravnotežu ili preko stvaranje ili gubitka energije. Pod normalnim fiziološkim uvjetima , PPAR-gamma je uglavnom izražen u Peternom tkivu i regulira različite funkcije kao što su razvoj Peternih stanica, diferencijaciju preadipocita u adipocite i njihovu sposobnost za pohranu lipida. Zbog povećane pretvorbe preadipocita razvija se sklonost povećanja količine Peterti i tjelesne Petere pacijenata. Vjerojatno igra važnu ulogu u povećanju oksidacije Peternih kiselina djelujući na mitohondrij tako što povećava njegov kapacitet i funkciju, te tako utječe na metabolizam glukoze i lipida. Pioglitazon djeluje na PPAR-alfa i PPAR-gama. Apsorbira se za 2 sata i hrana može odgoditi apsorpciju, ali ne utječe na bioraspoloživost. Metabolizira se putem CYP2C8 i CYP3A4 u aktivne metabolite. Uzima se jedanput na dan u dozama od 15 – 45 mg/dan. Smanjuje i razine triglicerida u krvi. Koristi se u monoterapiji ili u kombinaciji metforminom. Rosiglitazon se povezuje s povećanim rizikom od razvoja kardiovaskularnih bolesti, a učinak mu je sličan pioglitazonu. Štetni učinci uključuju retenciju tekućine i soli, porast tjelesne Petere, pojava makularnog edema, smanjeno nastajanje osteboalsta i povećan rizik od prijeloma kostiju. Pacijenti liječeni s pioglitazonom imaju blagi povećani rizik od raka mokraćnog mjehura u odnosu na opću populaciju. Bolesnici s dijabetesom tipa 2 s rizičnim faktorima, kao što su pozitivna obiteljska anamneza raka mokraćnog mjehura, pušenje ili izloženosti određenim oblicima kemoterapije ( alkilirajući lijekovi kao npr. ciklofosfamid ) trebali bi uzeti u obzir druge lijekove za liječenje dijabetesa. Pioglitazon treba prekinuti u bolesnika s nedavno dijagnosticiranim rakom mokraćnog mjehura. Inhibitori alfa – glukozidaza U ovu skupinu spadaju akarboza , miglitol i vogliboza koji komp etitivno inhibiraju crijevne alfa-glukozidaze čija je uloga razgradnja kompleksnih ugljikohidrata, oligosaharida i disaharida u jednostavne monosaharide. Jedino se monosaharidi ( glukoza i fruktoza ) mogu apsorbirati na crijevnoj stjenci u duodenumu i gornjem jejunumu, pa inhibiranjem alfa-glukozidaza sprječava se razgradnja ugljikohidrata i njihova apsorpcija. Glavni učinak je smanjenje porasta glukoze nakon obroka uz tzv. štednju inzulina. Lijekovi inhibiraju djelovanje sukraze, maltaze, glukoamilaze, dekstranaze i alfa-amilaze iz gušterače. Miglitol je potentniji u inhibiciji sukraze, izomalteze i beta-glukozidaze. Akarboza slabije djeluje na alfa-amilazu. Akarboza smanjuje postprandijalni porast triglicerida i kolesterola u serumu. Postoje čvrsti dokazi da svi inhibitori alfa-glukozidaze nakon obroka povećavaju razine aktivnog hormona GLP - 1 i da djeluju sinergistički sa DPP - 4 inhibitorima, a istovremeno smanjuju razine GIP-a u krvi ( glucose-dependent insulinotropic polypeptide ). Većina pacijenata s dijabetesom tipa 2 ima prekomjernu težinu ili je pretilo u trenutku postavljanja dijagnoze, a mogu dobiti dodatno na težini zbog liječenja lijekovima poput derivata sulfonilureje, glinida, tiazolidindionima ili inzulinom. Nasuprot tome, liječenje akarbozom se pokazalo da je povezano s umjerenim gubitkom težine od oko 1 kg u prosjeku. Inhibitori alfa-glukozidaze mogu potencijalno smanjiti rizik od nastanka cerebrovaskularnih bolesti u ljudi oboljelih od dijabetesa putem nekoliko mehanizama: smanjenje postprandijalne hiperglikemije.Povećana osjetljivost na inzulin.Poboljšano GLP-1 otpuštanje.Povećana postprandialna razina CCK i PYY, a smanjen postprandijalna razina grelina.Utjecaj na i sinergija s crijevnom mikrobiotima.Indukcija umjerenog mršavljenja.Slabljenje debljanja povezanog s inzulinskom terapijom.Smanjenje visceralnog Peternog tkiva.Smanjenje krvnog tlaka i povećanje razina HDL kolesterolaInhibicija aktivacije trombocita. Šteni učinci su nadimanje, proljev i abdominalni bolovi. Nastaju zbog neprobavljenih ugljikohidrata koji podliježu fermentiranju u kratkolančane Peterne kiseline, pri čemu otpuštaju plin. Kod dugotrajnog liječenje se ove nuspojave smanjuju zbog toga što ugljikohidrati induciraju ekspresiju alfa-glukozidaze, što povećava njihovu apsorpciju. Ne smije se koristiti kod upalnih bolesti crijeva niti kod osoba sa bubrežnom insuficijencijom. Lijekovi na bazi inkretina – DPP- inhibitori Poznato je da jedenje hrane dovodi do otpuštanja nekoliko hormona koji reguliraju motilitet probavnog trakt, izlučivanje želučanih i pankreasnih enzima, kontrakcije žučnog mjehura i apsorpciju različitih nutrienata. Nekoliko hormona olakšava proces uklanjanja glukoze iz krvotoka poticanjem oslobađanje inzulina iz gušterače. Dva glavna hormona koji su uključeni u ovaj sustav endokrine signalizacije iz crijeva su peptid sličan glukagonu ( GLP – 1, glucagon like peptid - 1 ) i inzulinotropni peptid ovisan o glukozi ( GIP, glucose-dependent insulinotropic polypeptide ) . Izlučivanje GLP - 1 nastaje iz enteroendokrinih L - stanica distalnog dijela tankog crijeva, dok se GIP uglavnom izlučuje iz K stanicama proksimalnog dijela tankog crijeva. Uloga GLP - 1 u snižavanju razine glukoze u krvi, osim djelovanjem na sekreciju inzulina, ide preko nekoliko mehanizama, uključujući smanjenje koncentracije glukagona, odgađanje želučanog pražnjenja i potencijalno putem indukcije osjećaja sitosti. GLP-1 također može igrati ulogu u proliferaciji beta stanica i smanjenju apoptoze beta stanica. Cirkulirajuće razine GLP - 1 u krvi su niske u stanju gladovanja i rastu brzo nakon obroka. Razina tog hormona u krvotoku se također smanjuju izrazito brzo ( poluživot iznosi manje od 2 minute ) zbog inaktivacije putem proteolitičkog enzima DPP- 4 ( dipeptidil – peptidaza 4 ). DPP - 4 inhibitori, kao što su sitagliptin i saksagliptin , usporavaju deaktivaciju i degradaciju GLP -1. Farmakokinetika Bioraspoloživost sitagliptina nakon oralne primjene iznosi 87%. Uzimanjem lijeka uz Peterni obrok ne mijenja značajno njegovu farmakokinetiku. Sitagliptin i saksagliptin mogu se uzimati sa ili bez hrane. Vršne razine u plazmi nakon oralne primjene 100 mg sitagliptina javljaju oko jedan do četiri sata. Vršne razine saksagliptin javljaju unutar dva sata nakon doze od 5 mg , a najveću koncentraciju aktivnih metabolita postiže se nakon 4 sata. Distribucija sitagliptina i saksagliptin općenito ovisi o različitim faktorima , kao što je npr. vezanje za proteine plazme. Oba lijeka pokazuju nisko vezanje za proteine ​​u serumu. Stanja koja mijenjaju razine proteina u krvi ne bi trebala dovesti do značajnijih promjena u kinetici. Metabolizam sitagliptin i saksagliptin razlikuje se u transformaciji izvornih biokemijskih struktura. Oko 87% sitagliptina izlučuje se u nepromijenjenom obliku, dok saksagliptin ima metabolite koji imaju 50% aktivnosti izvnorne molekule. Metabolizam je posredovan prvenstveno preko CYP3A4/5 sustava. U eliminaciju lijekova uključen je i bubreg i jetra. Lijekovi na bazi inkretina – GLP-1 analozi GLP - 1 analozi je nova skupina oralnih lijekova za snižavanje glukoze koji oponašaju endogeni hormon GLP-1. GLP - 1 je inkretinski gastrointestinalni hormon koji se oslobađa u cirkulaciju kao odgovor na tvari iz hrane. Mehanizam kojim hrana stimulira GLP - 1 oslobađanje iz crijevnih endokrinih stanica nije poznat, ali je vjerojatno pod kontrolom neuroendokrinih putova. Endogenogi GLP - 1 ima niz učinaka, koji uključuju stimulaciju sekrecije inzulina koja je ovisna o glukozi, a učinak GLP-1 prestaje kada koncentracija glukoze u plazmi padne ispod 3 mmol/l. Drugi učinci uključuju smanjuje lučenje glukagona , usporavanje pražnjenje želuca smanjuje apetita . Za prirodni GLP - 1 je pokazano da utječe na razine glukoze u plazmi kada se daje supkutanom injekcijom. Brzo se razgrađuje zbog DPP-1, pa se mora davati kontinuiranom infuzijom, što je prilično nepraktično za liječenje. GLP - 1 analozi imaju istu aktivnosti kao GLP-1, ali su otporni na razgradnju putem DPP- 4. To im daje puno duži poluživot od endogenog GLP-1. Trenutno dostupni GLP-1 analozi : EksenatidLiraglutidEksenatid LAR ( formulacija s produljenim otpuštanjem ) Mogući budući GLP-1 analozi : TaspoglutidLiksisenatidAlbiglutidDulaglutid (LY2189265) Analozi amilina Pramlintid je sintetička verzija prirodnog pankreasnog peptida amilina. Amilin i pramlintide imaju sličan učinak na smanjenje postprandijalne glikemije, smanjenje postprandijalne razine glukagona i odgađanju pražnjenja želuca. Pramlintid se koristiti u tip 1 i tip 2 dijabetesu. Ima neutralan učinak na krvni tlak, ali se pokazalo da smanjuje razine LDL kolesterola i djeluje povoljno na razina HbA1C. Lijekovi dostupni u Hrvatskoj Glibenklamid :Glibenclamid Genericon,Formagliben i Glucovance ( fiksne kombinacije s metforminom ) Glimepirid:Amaryl,Betaglid,Diapirid,Dibiglim,Glimepirid PharPeter,Glirid,LimeralMeglimid.Tandemactostoji ( fiksna kombiancija s pioglitazonom ) Repaglidin:Enyglid,Novagid,NovoNorm,Prandin,Reglinid,Reodon,Repaglinid PharPeter,Repaglinide Accord,Repaglinide Krka Nateglinid:Starlex Metformin:Aglurab,Belformin,Glucophage,Gluformin,Meglucon,Siofor, Metformin ( fiksne kombiancije ):Competact ( pioglitazone / metformin hydrochloride ),Efficib ( sitagliptin / metformin hydrochloride ),Eucreas ( vildagliptin / metformin hydrochloride ),Formagliben ( Metformin/glibenklamid ),Glubrava ( pioglitazone / metformin hydrochloride ),Glucovance ( metformin/glubenklamid ),Icandra ( vildagliptin / metformin hydrochloride ),Janumet ( sitagliptin / metformin hydrochloride ),Jentadueto ( linagliptin / metformin ),Komboglyze ( metformin hydrochloride /saxagliptin hydrochloride ),Ristfor ( sitagliptin / metformin hydrochloride ),Velmetia ( sitagliptin / metformin hydrochloride ),Vipdomet ( alogliptin benzoate / metformin hydrochloride ),Xigduo ( dapagliflozin / metformin ),Zomarist ( vildagliptin / metformin hydrochloride). Pioglitazon:CompetactActosGlidipionGlustinMEDiGlitazonPaglitazPioPiogltiazon PlivaPiogltiazone AccordPioglitazon KrkaIncresync ( fiksna kombinacija s alogliptinom )
  8. Sken 3. izdanja Smjernica za primjenu antimikrobnih lijekova (2012), knjižice koja se svojedobno mogla besplatno dobiti na Zavodu za kliničku farmakologiju na Rebru.   antibiotici-smjernice.pdf   antibiotici-smjernice.pdf Uredništvo i autori: prof. dr. Igor Francetič, dr. Ksenija Makar-Aušperger, dr. sc. Robert Likič, dr. Viktorija Erdeljič, mr. sc. Matea Radačič Aumiler, dr. Luka Bielen Recenzenti: prof. dr. Bruno Baršič, prof. dr. Boris Labar Izdavač: Klinički bolnički centar Zagreb  
  9. Antikoagulansi

    Antikoagulansi su lijekovi koji se koriste u liječenju i prevenciji razvoja tromboze i tromboembolije. Spadaju među najčešće korištene lijekove u medicinskoj praksi jer veliki broj bolesti uzrokuje sklonost razvoju trombozi, među kojima spadaju kardiovaskularne bolesti, koje su općenito najčešće bolesti u populaciji. U fiziološkim uvjetima je hematopoetski sustav čovjeka u homeostazi između antikoagualcijskih i prokoagulacijskih čimbenika. Poremećaj jednog čimbenika može dovesti do stvaranja tromba, ali i do sklonosti krvarenju. Normalno je tok strujanja krvi laminaran sa paraboličnim rasporedom brzine. Oštećenje endotela, ateroskleroza, aritmije, umjetni srčani zalisci, varikoziteti, vaskulitisi, infekcije ( sepsa ), lijekovi ( oralni kontraceptivi ) i druga stanja ( npr. dugotrajna imobilizacija, diseminirani rak, sprasta anemija, neftorički sindrom, kardiomiopatije ) mogu pokrenuti razvoj tromboze zbog nastupa turbulentnog strujanja, hemostaze, upale, direktnog oštećenja endotela ( citostatici, antifosfolipidni sindrom ). Postoji i nasljedna sklonost za razvoj tromboze kao što su manjak proteina C, proteina S i antitrombina III ili mutacije gena za faktor V ( Leiden ) i protrombin. U antikoagulantnoj terapiji koriste se neizravni inhibitori trombina ( heparin ), izravni inhibitori trombina , varfarin i kumarinski antikoagulansi. Osim ove skupine lijekova koriste se još i fibrinolitički lijekovi ( streptokinaza ) i antiagregacijski lijekovi ( acetilsalicilna kiselina, klopidogrel ). Koagulacijski sustav Hemostaza je normalan proces u organizmu koji zaustavlja krvarenje iz oštećene krvne žile putem složenog sustava koji uključuje međusobnu interakciju između endotela, sustava zgrušavanja, trombocita, sustava fibrinolize i cirkulirajućih antikoagulansa ( antitrombin, protein C, protein S ). Tromboza je patološki proces stvaranja i širenja ugruška u cirkulaciji. Postoje dva puta aktivacije koagulacijskog sustava, a to su vanjski i unutarnji put. Oba se puta sastaju na razini faktora X, pri čemu započinje zajednički put aktivacije. Vanjski put započinje aktivacijom faktora VII, a unutarnji aktivacijom faktora XII. Glavni kaskadni događaj nakon aktivacije faktora X je pretvorba protrombina ( faktor II ) u trombin, a trombin je odgovoran za pretvorbu fibrinogena ( faktor I ) u fibrin, koji polimerizira i stvara ugrušak. Svi se faktori koagulacije sintetiziraju u jetri kao inaktivni proenzim, osim faktora VIII ( von wilebrandov faktor ) koji nastaje u endotelu i megakariocitima. Laboratorijska pretraga aPTV ( aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme ) ovisi o unutarnjem čimbeniku, dok vanjski put o PV-u ( protrombinsko vrijeme ). Laboratorijsko praćenje hemostaze Protrombinsko vrijeme ( PV ili PTV ) mjeri vrijeme zgrušavanja plazme uz optimalne koncentracije tkivnog tromboplastina i održava aktivnost čimbenika zgrušavanja ovisnih o vitaminu K, koji su u funkciji vanjskog i zajedničkog puta koagulacije ( fibrinogen, faktori II, V, VII ). Izražava se u sekundama i iznosi obično oko 12 sekundi ili u postotcima ( veći ili jednak 70% ). Izražava se najčešći kao INR ( internacionalni normalizirani omjer ) i iznosi normalno 1,0. Stanja koja dovode do produljenja PV-a su brojni stečeni koagulacijski poremećaji, hipofibrinogenemija zbog DIK-a ili disfunkcije jetre, primjena lijekova s djelovanjem na koagulacijski sustav i nasljedni koagulacijski poremećaji. Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme ( aPTV ) mjeri funkciju unutarnjeg i zajedničkog puta zgrušavanja, posebice faktora VIII i IX. Mjeri vrijeme zgrušavanja nakon dodavanja kaolina koji aktivira faktor XII i unutarnji put zgrušavanja. Referentni interval je za muškarce i žene od 23 do 32 sekunde. Produljen aPTV uz normalan PV upućuje na nasljedne poremećaje faktora VIII ( hemofilija A ), faktora IX ( hemofilija B ), faktora XI ( hemofilija C ), faktora XII, a nastupa i kod primjene heparina. Produljen aPTV i PV upućuju na nasljedne poremećaje faktora X, V, II ili fibrinogena, bolesti jetre, DIK i nastaje kod primjene varfarina ili heparina. Također se može mjeriti i vrijeme krvarenja ( VK, do 0,180 ks ), koncentracija fibrinogena ( 1,8 do 3,5 g/L ) i odrediti broj trombocita ( 150 000 do 450 000 /μL ). Neizravni inhibitori trombina Antitrombin je endogena antikoagulantna tvar, član porodice inhibitora serinske proteaze koji se sintetizira u jetri. On inaktivira serinske proteaze IIa, IXa, Xa, XIa i XIIa, dok protein C i protein S inhibiraju proteolizom faktore Va i VIIIa. Trombin ima središnja ulogu u koagulacijskoj kaskadi koji proteolizom odstranjuje male peptide s fibrinogena i tako omogućuje njegovu polimerizaciju i stvaranje fibrinskog ugruška. Također potiče stvaranje novog trombina i aktivira faktor XII, aktivira trombocite, te ima mitogeno djelovanje. Neizravni inhibitori trombina nemaju intrinzička antikoagulacijska svojstva, nego svoj učinak postižu potenciranjem aktivnosti antitrombina III koji razgrađuje trombin, faktor X i nekoliko drugih faktora. U ovu skupinu lijekova spada nefrakcionirani heparin ( unfractionated heparin, UFH ), heparin male molekularne Petere ( low molecular weight heparin, LMWH ), fondaparinuks i idraparinuks. Navedeni lijekovi imaju različite veličine molekule, što je važno za njihov mehanizam djelovanja. Nefrakcionirani heparin je najveća molekula koja veže pentasaharidnom sekvencom antitrombin, dovodi do konformacijskih promjena u antitrombinu i ubrzava njegovu interakciju s faktorom Xa. Jedino je UFH dovoljno velika molekula da potencira inhibiciju trombina jer je zato potrebno simultano vezanje za trombin i antritrombin. Za taj učinak je potrebno da molekula sadrži 18 ili više saharidnih jedinica. Niskomolekularni heparin je prekratka molekula da bi mogla simultano vezati trombin i antitrombin, te zbog toga svoj učinak postiže potenciranjem inhibicije faktora Xa preko vezanja za antitrombin. Pentasaharidi poput fondaparinuksa su također kratke molekule ( fragmenti heparina ) i djeluju samo na antitrombin. HeparinHeparin je heterogena smjesa sulfatnih mukopolisaharida koji se veže za površinu endotelnih stanica i plazmatskih proteina. Inhibira koagulacijske kaskade IIa ( trombin ), IXa i Xa tvoreći s njima ekvimolarne stabilne komplekse. Biološki učinak mu je ovisan o prisutnosti endogenog antikoagulansa antritrombina. Čvrstim vezanjem za antitrombin dovodi do njegove konformacijske promjene, što otkriva aktivna vezna mjesta i ubrzava interakciju antitrombina s proteazama. Heparin djeluje kao kofaktor u reakciji između antitrombina i proteaza, te disocijacije s antitrombina može vezati na novu molekulu. FarmakokinetikaNe apsorbira se iz gastrointestinalnog sustava zbog svog naboja i veličine molekule. Mora se davati intravenski ili subkutano, dok se intramuskularna primjena treba izbjegavati zbog razvoja hematoma. Nakon IV primjene Heparina najprije slijedi razdoblje brze eliminacije, a zatim faza postepene eliminacije zbog vezanja za endotelne stanice i makrofage. U eliminaciju je uključena i spora nesaturabilna eliminacija putem bubrega. Povećanjem doze se povećava vrijeme polu-eliminacije ( saturacijska kinetika ). Djeluje odmah nakon intravenske primjene, a nakon subkutane nakon 60 minuta. Poluvijek eliminacije iznosi oko 40-90 minuta Kao heparin-litij se koristi in vitro za uzorkovanje krvi. Niskomolekularni heparin se daje subkutano. Ima poluvijek eliminacije duži od UFH-a i ide kinetikom prvog reda, zbog čega je doziranje lakše. Za razliku od UFH, LMWH ne produljuje APTV. Eliminacije ide poglavito putem renalne ekskrecije, pa je u renalnoj insuficijenciji poželjnije davati UFH. Praćenje terapijeAko je pacijent na terapiji UFH-om potrebno je strogo kontrolirati aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme ( aPTT ili PTT ). Može se mjeriti koncentracija UFH-a titracijom protaminom ili mjerenjem aktivnosti inhibicije faktora Xa. Kod davanja LMWH se mogu mjeriti razine LMWH u krvi, ali se ne izvodi rutinski, osim kod bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, pretilih osoba i u trudnicu. Rutinski se LMWH ne mora pratiti zbog predvidljivog antikoagulantnog odgovora. Štetni učinci i nuspojaveNajvažnija i najčešća komplikacija primjene heparina je krvarenje, te je s toga potreban dobar probir bolesnika i aktivno praćenje liječenja. Moguć je razvoj alergija jer je heparin životinjskog podrijetla. Kod nekih bolesnika se javlja reverzibilna alopecija, a kod dugotrajno liječenja postoji povećan rizik od razvoja osteoporoze i nastanka spontanih ( patoloških ) fraktura ( npr. spontane frakture vertebralnih kralježaka ). Također je dugotrajna primjena povezana s majkom mineralokortikoida jer inhibira sintezu aldosterona u nadbubrežnoj žlijezdi ( nastaje i hiperkalijemija ). Rijetko može poremetiti funkcijske testove jetre, što se vidi uglavnom kod LMWH. Najčešće kao povišenje transaminaza ( ALT, AST ) uz uredan nalaz bilirubina i alkalne fosfataze. Za antagoniziranje učinka heparina koristi se protamin sulfat, bazični peptid koji se spaja s heparinomu stabilni kompleks bez antikoagulantnih svojstava. Samo djelomično antagonizira LMWH, a na fondaparinuks nema učinka. Paradoksalno heparin može inducirati sklonost zgrušavanja krvi zbog nastanka heparinom inducirane trombocitopenije ( HIT ). Rani pad trombocita nakon početka terapije nije klinički važan ( HIT tip 1 ). Mnogo ozbiljnija pojave je trombocitopenija koja nastupa 5-14 dana nakon terapije ( HIT tip 2 ), koja vjerojatno nastaje zbog IgM i IgG protutijela na sastavnice heparina i trombocitni faktor 4 ( PF4 ). Protutijela se vežu na cirkulirajuće trombocite, aktiviraju ih i otpuštaju se dodatne količine trombocitnog faktora 4. Protutijela se vežu i za trombocitni faktor 4 kompleks sa glikozaminoglikanima na površini endotelnih stanica. To dovodi do oštećenja endotela, razvoja tromboze i diseminirane intravaskularne koagulacije ( DIK ). HIT se najčešće se manifestira kao duboka venska tromboza, ali je moguće i nastanak tromboze centralnih ili perifernih arterija. Moguća je pojava svrbeža ili boli na mjestu davanaj injekcije. Bolesnike treba redovito kontrolirati, paziti na broj trombocita ( pad od 30% ispod normalnog raspona ) i pojavu novih tromba usred terapije heparinom, a nastup heparinom inducirane trombocitopenije može se liječiti danaparoidom ( LMWH ) ili direktnim inhibitorima trombina ( argatroban ). Svaka pojava trombocitopenije nejasne etiologije kod bolesnika na terapiji heparinom treba probuditi sumnju na HIT i odmah prekinuti terapiju. Kontraindikacije za primjenu heparina: bolesnici osjetljivi na heparinhemofiličariakutna krvarenjatrombocitopenija, purpurateška hipertenzijaintrakranijalna krvarenjainfektivni endokarditisaktivna tuberkulozaulceracije u probavnom traktuprijeteći abortussolidni maligni tumoriuznapredovale bolesti jetre ili bubrega Sažetak: LMWH ima bioraspoloživost 100% i zbog toga predvidljiv farmakološki učinakLMWH ne zahtjeva monitoring antikoagulantnog učinka, osim u bolesnika s glomerularnom filtarcijom manjom od 30 mL/min i u onih s izrazito malom tjelesnom težinomRizik od osteoporoze i heparinom inducirane trombocitopenije je manji kod LMWH nego kod UFH.UFH komplikacije se lakše liječe s protamin sulfatom od LMWH Izravni inhibitori trombina Direktni inhibitori trombina svoj antikoagulantni učinak postižu izravnim vezanjem na aktivno mjesto trombina, te im nije potrebna interakcija sa antitrombinom kao kod indirektnih inhibitora. Postoje određene razlike u veznom mjesto, pa se tako Hirudin i Bivalirudin vežu na katalitičko ( aktivno ) vezno mjesto trombina i na mjesto kontakta sa supstratom, a Argatroban i Melagatran samo na aktivno mjesto na trombinu. Možemo ih podijeliti na parenteralne ( Hirudin, Lepirudin,Bivalirudin i Argatroban ) i oralne ( Ksimelagatran, Dabigatran ) izravne inhibitore trombina. Parenteralni izravni inhibitori trombina Hirudin je peptid koji specifično ireverzibilno inhibira trombin. Dobiven je iz sline pijavica ( Hirudo medicinalis ) gdje se prirodno stvara u žlijezdama slinovnicama. Danas je u kliničkoj uporabi derivat hirudina rekombinatni protein Lepirudin. Djeluje neovisno o antitrombinu i može inaktivirati trombin vezan za fibrin u ugrušku. Mora se kontrolirati aPTV . Odobren je za liječenje heparinom inducirane trombocitopenije. Izlučuje se bubrezima i zbog toga treba biti oprezan kod davanja lepirudina bolesnicima sa bubrežnom insuficijencijom jer ne postoji antidot. Kod dugoročnog liječenja se u 40% bolesnika javljaju protutijela na kompleks trombin-lepirudin, koja vezanjem za kompleks onemogućuju normalno odstranjivanje putem bubrega i dolazi do povećanog antikoagulantnog učinka. Zabilježene su i anafilaktičke reakcije. Desirudin je rekombinatni lijek hirudina od kojeg se razlikuje po manjku sulfatne grupe. Daje se za profilaksu duboke venske tromboze u pacijenata koji idu na operativni zahvat zamjene kuka. Bivalirudin ima brz nastup učinka sa kratkim poluvijekom eliminacije ( oko 20 minuta ), a odstranjuje se metabolizmom i 20% se izlučuje u nepromijenjenom obliku bubrezima. Inhibira i aktivaciju trombocita, pa se primjenjuje u prevenciji trombotskih incidenata pri perkutanoj koronarnoj angioplastici. Argatroban je odobren za liječenje heparinom inducirana trombocitopenije. Ima kratko poluvrijeme eliminacije i izlučuje se uglavnom putem jetre, gdje se metabolizira putem CYP enzima i izlučuje u žuč. Produljuje aPTV i PV, što otežava prelazak na varfarin. Oralni izravni inhibitori trombina Prednost ovih lijekova je predvidljiva farmakokinetika i bioraspoloživost koja omogućuje fiksno doziranje i predvidljiv antikoagulantni odgovor bez potrebe za rutinskim nadzorom. Ulaze u manji broj interakcija s drugim lijekovima na razini CYP enzima. Imaju brz nastup i prestanak antikoagulantnog učinka. Za bolesnike su bolje podnošljivi jer se zahtijevaju manji broj venopunkcija i subkutanih injekcija. Ksimelagatran je prvi odobreni oralni izravni inhibitor trombina koji je povučen zbog hepatotoksičnosti. Dabigatran je sintetički inhibitor serinskih proteaza. Dabigatran eteksilat je predlijek sa hidrofobnim repom koji se daje per os i direktno inhibira trombin nakon brze hidrolize u aktivni oblik dabigatran. Daje se za prevenciju venske tromboembolije kod ortopedskih zahvata na koljenu i kuku. Bioraspoloživost iznosi 6%, učinak anstupa za 2 sata, a poluvrijeme eliminacije iznosi 12 – 14 sati. Rivaroksaban je također sintetski inhibitor koji selektivnije inhibira faktor Xa nego trombin. Oko jedne trećine lijeka se izlučuje u nepromijenjenom obliku urinom, dok veći dio također urinom, ali i stolicom, nakon metaboliziranja u inaktivne metabolite u jetri. Apiksaban je lijek sličan rivaroksabanu koji također direktno inhibira faktor Xa. Nuspojave su predvidljive ( krvarenje i anemija ). Rivaroksaban može izazvati mučninu. Varfarin i kumarinski antikoagulansi Otkriće kumarinskih antikoagulanata prethodilo je otrovanje goveda biljkom Meliotus officinalis ( žuti kokotac ) koja je u njih izazvala hemoragijsku bolest. Naknadnim istraživanjem identificirana je tvar bishidroksikumarin, a kasnije sintetizirani dikumarinski derivati. Naziv varfarina ( warfarin ) potječe od Wisconsin Alumni Research Foundation, a nastavak ˝-arin˝ onzačuje da je riječ o kumarinskom derivatu. Farmakokinetika Kada se daje oralno, njegova apsorpcija je brza i gotovo potpuna od strane gastrointestinalnog trakta, ali se smanjuje uz prisustvo hrane. Maksimalna koncentracija u krvi javlja se unutar jednog sata nakon uzimanja lijeka. Zbog mehanizma djelovanja, ova vršna koncentracija se ne podudara s maksimalnim farmakološkim učinkom koji se javlja približno 48 sati kasnije. U krvi se čvrsto veže za plazmatski albumin ( 99% ) zbog čega ima mali volumen distribucije. Varfarin se rabi u obliku natrijeve soli koja je racemična smjesa enantiomera R i S ( 1:1 ), u kojoj je S-enantiomer 4 do 5 puta potentniji od R-enantiomera. S-varfarin se pretvara u neaktivne metabolite izoenzimom CYP2C9, dok je R-varfarin supstrat CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4. Njegovi se neaktivni metaboliti izlučuju mokraćom i stolicom. Poluživot varira od 25 do 60 sata, sa srednjom vrijednosti od oko 40 sati. Trajanje učinka varfarina je 2 do 5 dana. Farmakodinamika Kumarinski oralni antikoagulansi su antagonisti vitamina K. Faktori zgrušavanja II, VII, IX i X i antikoagulacijski proteini C i S se sintetiziraju uglavnom u jetri kao prvotno biološki neaktivne molekule ( nefunkcionalni prozimogeni ) dok se glutamatni aminokiselinski ostatci na tim molekulama ne karboksiliraju putem enzima ϒ-glutamil karboksilaze, tvoreći tako funkcionalne molekule ( funkcionalni zimogeni ) koje su sposobne vezati kalcij i stupiti u interakciju s površinskim anionskim fosfolipidima. Da bi uspjela reakcija karboksilaze potreban je reducirani oblik vitamina K ( Vitamin KH2, hidrokinonski oblik ), koje se pretvara u oksidirani oblik ( vitamin K epoksid ). Vitamin K epoksid se mora ponovno pretvoriti u hidrokinon putem enzima vitamin K epoksid reduktaza, kojeg kodira gen VKORC1. Enzim također koristi NADH kojeg pretvara u NAD. Varfarin blokira upravo navedeni enzim i sprječava pretvorbu oksidiranog vitamina K u reducirani oblik. Mutacija u podjedicnici C1 odgovoran je za genetski utemeljenu rezistenciju na varfarin, dok je polimorfizam CYP enzima u jetri odgovoran za brze i spore metabolizatore varfarina. Vitamin K može putem druge reduktaze ( DT-diaforaza ) prijeći u hidrokinon, ali taj enzim zahtjeva visoku koncentraciju vitamina K. Upravo se na tome temelji liječenje predoziranja varfarinom kada se daju visoke koncentracije vitamina K s čime se nadvsenty antikoagulantni učinak varfarina. Štetni učinci Krvarenje je glavna nuspojava varfarina. Rizik od krvarenja se povećava s intenzitetom i trajanju terapije, korištenje drugih lijekova koji ometaju hemostaze i prisutnost potencialnog anatomskog mjesta krvarenja ( trauma, post-operativni ožiljci ). Iako incidencija velikih epizode krvarenja znatno varira, općenito se javlja u manje od 3% pacijenata godišnje kod kojih je INR 2-3. Rizik od intrakranijski krvarenje dramatično se povećava s INR> 4, pogotovo kod starijih pacijenata. Bolesnici moraju biti informirani o znakovima i simptomima krvarenja, a laboratorijski nadzor treba biti redovit. Davanje varfarina tijekom trudnoće uzrokuje oštećenja ploda i pobačaj. Sindrom karakterizira nazalna hipoplazije i epifizne kalcifikacije koje nalikuju hondrodisplaziji punctata. Varfarin prolazi placentarnu barijeru i oštećenje ploda najčešće nasupta kada se varfarin uzim u prvom tromjesečju. Abnormalnosti CNS-a zabilježene su kod uzimanja varfarina tijekom drugog i trećeg trimestra. Fetalna i neonatalna krvarenje i intrauterina smrt mogu nastupiti čak i kada majčini PT u terapijskom rasponu. Vitamin K antagonisti se ne smiju koristiti tijekom trudnoće, ali može se davati heparin, LMWH ili fondaparinuks. Varfarinom inducirana nekroza kože je rijetka komplikacija karakterizirana pojavom kožnih lezija 3-10 dan nakon što je pokrenuto liječenje. Lezije su obično na udovima, ali mogu zahvatiti Peterno tkivo, penis, a u žena dojke. Smatra se da je uzrok ovoj nuspojavi kratko poluvrijeme života proteina C, te zbog toga kumarinski antagonisti prvo djeluju na njega, što uzrokuje neravnotežu između proteina C i drugih prokoagulacijskih faktora. Češće se javlja u bolesnika koji imaju deficit proteina C ili S. Reverzibilno, ponekad bolno, plavo obojenje plantarnih i lateralnih površina prstiju ( uglavnom palca, purple toe syndrom ) koji jače poplave na dodir i pritisak, a gube diskoloraciju kada se noge podignu uvis. Mogu se razviti 3-8 tjedan nakon početka terapije varfarinom, a kao uzrok navodi se oslobađanje kolesterolskih embola iz ateromatoznih plakova. Ostale rjeđi reakcije uključuju alopeciju, urtikariju, dermatitis, groznica, mučnina, proljev, grčevi u trbuhu i anoreksiju. Tri glavna problema kod primjene varfarina su:Uski terapisjki prozorMetabolizam lijeka koji je podložan promjenea pod utjecajem raznih čimbenikaBrojne interakcije lijekova Način primjene i doziranjaLiječenje započinje standardnom dozom od 5-10 mg/dan, a ne udarnom dozom. U hrvatskoj je varfarin dostupan u obliku tablete od 3 i 5 mg. Početna prilagodba protrombinskog vremena traje oko tjedan dana, nakon čega se uvodi doza održavanja od 5-7 mg/dan. PTV se održava na 25% normalnih vrijednosti. Ako PTV padne na manje od 20% potrebna je smanjiti dozu lijeka. Vrijednosti PTV ( ili samo PV ) se izražava u postotcima. Raspon terapijskih doza oralnih antikoagulansa definiran je vrijednostima internacionalnog normaliziranog omjera ( INR, eng. international normalized ratio ), a to je omjer bolesnikovog PT i srednje vriejdnosti normalnih protrombinskih vremena u laboratoriju. U profilaksi i liječenju trombotskih bolesti INR bi trebao biti između 2-3, a za bolesnike s umjetnim zaliscima ili s drugim bolestima koje drastično povećavaju rizik od trombotskih događaja između 2,5 – 3,5. Antidot za varfarin je vitamin K, svježe smrznuta plazma i aktivirani rekombinantni faktor VII, Varfarin dostupan u Hrvatskoj: Martefarin - varfarin u obliku tableta od 3mg i 5mgVarfarin PharPeter - Varfarin u obliku tableta od 3mg Liječenje predoziranja ili preoperacijska priprema Antidot za varfarin je vitamin K, svježe smrznuta plazma i aktivirani rekombinantni faktor VII. Vitamin K se daje polako i to 5 do 10 mg u 100 mL 5% glukozne ili fiziološke otopine u infuziji u trajanju 30 – 60 minuta, a 2,5 do 5 mg se može dati subkutano ili intramuskularno. Prebrzo davanje vitamina K može izazvati hipotenziju, hipertermiju, znojenje, bronhospazam i anafilaktičku reakciju. Ako jetra ima normalnu funkciju PV se normalizira za 18 do 24 sata. Brža reverzija učinka varfarina može se postignuti davanjem 4 do 6 jedinica svježe smrznute plazme ili koncentrata protrombinskog kompleksa. U koliko je potrebna izrazito brza reverzija učinka može se dati i koncentrat rekombiniranog faktora VII ( najčešće 90 μg/kg ). Klinička farmakologija Liječenje duboke venske tromboze ( DVT ) započinje davanjem parenteralno heparina i uvođenjem varfarina unutar 24 do 48 sati. Heparin ima ulogu sprječavanja nastanka plućne embolije u razdoblju od kliničke sumnje na DVT i postavljanja dijagnoze do uvođenja varfarina tj. dok varfarin ne postigne svoj učinak unutar 5 dana. Prednost ima niskomolekularni heparin koji se primjenjuje subkutano dva puta dnevno u fiksnoj dozi prema tjelesnoj težini. Paralelno se uvodu varfarin uz praćenje INR-a. Nakon 5 dana se u pravilu postiže terapijski raspon INR-a ( 2.0 – 3.0 ) ili PV-a ( 20 – 30% ), te se primjena heparina može obustaviti. Najčešće se heparin daje u dozi od 5 do 10 mg, ali dozu treba modificirati, ako je prisutna disfunkcija jetre ili u bolesnika s manjkom proteina C. Koagulogram treba pratiti jednom tjedno u prvih jedan do dva mjeseca, a zatim jednom mjesečno ili češće ako se uoče znakovi predoziranja varfarinom. Trajanje terapije je za potkoljeničnu trombozu 3 mjeseca, za femoralnu 6 do 12 mjeseci, a za iliofemoralnu najmanje 12 mjeseci. Potkoljenična tromboza se može liječiti ambulantno, dok femoralna i iliofermoralna hospitalno. Plućna embolija se liječi slično kao DVT. Većina autora preporučuje primjenu niskomolekularnog heparina u hemodinamski stabilnih bolesnika, dok nefrakcionirani heparin ima prednost kod masivne plućne embolije i kod bubrežne insuficijencije. Unutar 24 do 48 sati uvodi se varfarin i paralelno primjenjuje s heparinom kroz 5 dana. Moguća je i paralelna primjena i do 10 dana, ako je prisutna masivna plućna embolija, hipotenzija i u bolesnika s velikom iliofemoralnom trombozom. Plućnu emboliju smatramo masivnom ako uzrokuje hipotenziju sa sistoličkim tlakom manjim od 90 mm/Hg. Trajanje liječenja je 3 do 6 mjeseci u većini slučaja. Doživotno liječenje varfarinom preporučuje se kod osoba s rekurentnim plućnim embolijama ( 2 do 3 epizode ). Profilaktički se enoksaparin daje 20 mg sc. 2 sati prije kirurškog zahvata i 24 sata nakon, te se nastavlja primjena kroz 7 do 10 dana. Kod visokorizičnih osoba daje se 40 mg sc. 12 sati prije kirurškog zahvata. Nefrakcionirani heparin se primjenjuje kao udarna doza iv. 80 j./kg i nastavlja se kontinuiranom infuzijom 18 j./kg na sat, te se dalje prilagođava prema aPTV-u koji se određuje nakon 6 sati. Može se davati i početnom bolus dozom iv. 5000 j. i nastaviti iv. primjenu 1280 j./h. Također se aPTV određuje nakon 6 sati i doza prilagođava prema rezultatima.
  10. Katzung Tablice

    Tablice sadrže najvažnije lijekove i njihove karakteristike koje treba znati za usmeni iz jako bitnih i velikih poglavlja kao što su srce, središnji živčani sustav i antibiotici Katzung tablice.pdf
  11. Endometrioza

    Endometrioza je benigna ginekološka bolest koja se očituje prisutnošću ektopičnog endometrijskog tkiva koje ima histološke značajke normalnog endometrija ( žlijezde, stroma, makrofazi s hemosiderinom ). Gotovo se isključivo javlja u žena reproduktivne dobi, a vrlo rijetko u postmenopauzi. Uobičajeno se nalazi na peritonealnim površinama reproduktivnih organa i na priležečim strukturama zdjelice, ali se može javiti i na brojnim drugim organima. Veličina ektopičnog tkiva varira od mikroskopskih veličina, pa sve do velikih invazivnih Petera koje erodiraju u organ, uzrokuju stvaranje adhezija i ometaju fiziološku funkciju. Žene s endometriozom mogu biti asimptomatske, subfertilne ili imati različit intenzitet pelvialgije i drugih simptoma. Epidemiologija Endometrioza je česta bolest i važan zdravstveni problem u žena. Prava učestalost nije poznata jer je za dijagnozu bolesti potreban kirurški zahvat i jer su žene s tom bolešću često asimptomatske, ali se smatra da je prevalancije u žena reproduktivne dobi oko 6-10%. Kako promatramo različite skupine žena tako se i učestalost drastično mijenja, pa je tako učestalost bolesti u infertilnih žena 25-35%. U histerektomiranih žena je prevalencija 10%, a u adolescenata sa jakim pelvičnim bolovima čak 53% ( sidnrom zdjelične boli ). Etiologija Pravi razlog nastanka endometrioze nije poznat, ali postoji nekoliko teorija koje objašnjavaju nastanak ove bolesti, a to su retrogradna menstruacija, celomska metaplazija, limfatično i vaskualrno širenje, indukcijska teorija, genetski faktori i poremećaji imunološkog sustava. Opisani su i brojni faktori rizika koji su prikazani u tablici ( tablica 1 ). Retrogradna menstruacija ( Sampsonova teorija ) je najranija i široko prihvaćena teorija nastanka endometrioze. Prema toj teoriji postoji retrogradni ( prema nazad ) protok menstruacijske krvi kroz jajovod u peritonealnu šupljinu. Endometrijalni fragmenti adheriraju i invadiraju peritonealni mezotel i uspostavljaju vlastiti krvotok, što dovodi do preživljavanja i rasta tako implantiranog tkiva. U žena s endometriozom je uočena uterina hiperperistaltika i disperistatlika koje mogu dovesti do retrogradne menstruacije. Na eksperimentalnim modelima na majmunima kojima je podvezan cervikalni kanal je uočena nastanak endoemtrioze. Slično se događa i kod žena koje imaju opstrukciju cervikalnog kanala i normalnog protoka menstruacije. Kod njih je veća učestalost endometrioze. Smatra se da je češće u žena s produljenim trajanjem menstrualnog krvarenja i u onih s kraćim trajanjem menstruacijskog ciklusa. Iako vrlo jednostavna i na prvi pogled prihvatljiva teorija, ona ipak ne objašnjava nastanak endometrioze na udaljenim mjestima kao što su to pluća i mozak i u žena koje nemaju razvijen uterus ( npr. Turnerov sindrom ) Limfatično ili vaskularno širenje endometrijskog tkiva je također mogući put nastanka endometrioze, iako postoji tek nekolicina istraživanja koja se bave ovom teorijom. Nalaz endometrioze na neuobičajenim mjestima, poput perineuma i prepona, podupire ovu teoriju. Širenje adenokarcinoma endometrija putem limfatičnog puta pokazuje kojom bi lakoćom moglo nastati i širenje endometrija sličnim načinom. Celomična metaplazija epitela ( Mayerova teorija ). Prema toj teoriji dolazi do pretvorbe stanica parijetalnog peritoneuma, za koje se smatra da su pluripotentno tkivo, u tkivo koje histološki sliči normalnom endometriju. Jajnici i progenitorna tkiva endometrija ( Müllerov kanal ) razvijaju se iz celomičnog epitela, pa bi metaplazija mogla biti odgovorna i za razvoj endometrioze jajnika. Činjenice koje govore u prilog ove teorije su prisutnost endometrioze u žena koje nemaju menstruaciju i u muških osoba koji su liječeni estrogenima. Protiv teorije govori činjenica da nema razvoja endometrioze u svim tkivima deriviranih iz celomičnog epitela. Celomični epitel je jedan sloj stanica koji okružuje celomsku šupljinu uključujući gonadalni primordium. Indukcijska teorija govori o hormonalnim i biološkim faktorima koji mogu inducirati diferencijaciju nediferenciranog tkiva u tkivo endometrija. Faktori mogu biti egzogeni ili endogeni nastali direktno iz endometrija. Prema jednom istraživanju je dokazano da površinski epitel jajnika pod utjecajem estrogena može diferencirati u endometrijsko tkivo. Uloga genske predispozicije za razvoj endometrioze prisutna je u 7-9% oboljelih. Smatra se da je alel HLA-B7 odgovoran za poremećenu aktivnost citotoksičnih NK stanica, što je povezano s imunološkim sustavom. Tablica 1 - rizični faktori za razvoj bolesti Uloga imunološkog sustava Velika većina žena koja ima retrogradnu menstruaciju ne doživi razvoj endometrioze, a razlog tome je imunološki sustav. Menstrualni sadržaj koji dospije u peritoneum biva uklonjen od strane makrofaga, NK stanica i limfocita, pa je stoga disfunkcija imunološkog sustava ( stanična i humoralna imunost, citokini, čimbenici rasta ) vjerojatno važan korak u razvoju endometrioze. Pronađen je povećan broj makrofaga u žena oboljelih od endometrioze. Normalno bi oni trebali imati inhibitorni učinak na proliferaciju ektopičnog tkiva, ali u oboljelih ima suprotan učinak. Izolacija monocita u žena s endometriozom pokazuje da oni imaju proliferativni učinak na rast endometrijskih staničnih kultura in vitro, dok monociti iz zdravih žena anti-proliferativni učinak. Broj Nk stanica nije smanjen u peritonealnoj tekućini, ali je njihova citotoksična aktivnost suprimirana vjerojatno putem nekih topljivih čimbenika otpuštenih od strane ektopičnog endometrijskog tkiva. Povećan je broj limfocita u peritonealnoj tekućini i poremećena je njihova citotoksična funkcija. Postoje dokazi da bi endometrioza, barem djelomično, mogla biti autoimunosna bolest. Potvrđena su IgG i IgA protutijela u cervikalnim i vaginalnim sekretima i u krvi usmjerena na endometrijsko i ovarijsko tkivo. Pronađene su povišene razine brojnih citokina u peritonealnoj tekućini i endometrijskom tkivu ( IL-1β, IL-6, IL-8,VEGF, MCP-1 -monocyte chemoattractant protein-1 , RANTES - regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted ). Hormonska ovisnost Estrogen dokazano djeluje kao stimulans za razvoj endometrioze. Ektopično endometrijsko tkivo sadrži enzime aromatazu, za pretvorbu androgena u estrogene ( androstendion u estron ), i enzim 17β-hidroksisteroid-dehidrogenazu tip 1 za pretvorbu estrona u estradiol, ali nedostaje enzim 17β-hidroksisteroid-dehidrogenazu tip 2, koji je odgovoran za inaktivaciju estrogena. Takva kombinacija ekspresije enzima omogućuje stalnu stimulaciju estrogenima. Normalno endometrijsko tkivo nema enzim aromatazu, ali ima povećanu ekspresiju enzima 17β-hidroksisteroid-dehidrogenazu tip 2, kao odgovor na utjecaj progesterona. Tkivo endometrioze se nalazi u stanju rezistencije na progesteron, te se tako sprječava atenuacija stimulacije estrogena. Najvažniji induktor aktivnosti aromataze je prostaglandin E2 ( PGE2 ) koji djeluje preko prostaglandinskih EP2 receptora. Tako nastali estradiol, vjerojatno zajedno sa IL-1β i VEGF, djeluje na COX-2 enzim u maternici i povećava sintezu PGE2 . Stvara se krug pozitivne povratne sprege koji potencira estrogenski učinak na proliferaciju endometrijskog tkiva. Navedeni mehanizam je razlog za korištenje inhibitora aromataze u liječenju endometrioze. Patogeneza Inicijalni korak je stvaranje primarnog endometrijskog implantata iz čestica endometrija koje dospijevaju u peritoneum. U taj korak se upliće imunološki sustav koji je već ranije opisan. Dolazak endometrijskih fragmenata u peritoneum vjerojatno je uzrokovan retrogradnom menstruacijom ili drugim mehanizmima ( slika 1 ). Implantacija i razvoj tkiva ima nekoliko koraka:Adhezija stanica endometrija na peritonalne mezotelne stanice. Za taj prvi korak je važna ekspresija brojnih adhezijskih molekula poput integrina, kadherina, VCAM-1 i ICAM-1. Invazija ektopičnih stanica, pri čemu dolazi do promjena u mezotelu ( remodeliranje, promjena morfologije stanica, gubitak čvrstih spojeva među stanicama ). Za remodeliranje je važna ekspresija matriks metaloproteinaza. Razvoj upale koju posreduju makrofazi i druge upalne stanice. Dolazi do sekrecije citokina koji potiču proliferaciju i neoangiogenezu. Izbjegavanje imunološkog sustava. Najvažnije je poremećena funkcija NK stanica. Slika 1 - patogeneza bolesti. A - retrogradna menstruacija kroz jajovod dolazi u peritonealnu šupljinu. B - Fragmenti menstrualnog tkiva se implantiraju na peritonealnu površinu organa zdjelice i abdomena. Patofiziologija Ektopično tkivo endometrija je hormonski osjetljivo i može prolaziti cikličke promjene kao i normalno tkivo. Bol koja se pri tome javlja je uglavnom premenstrualna i smatra se da nastaje zbog stimulacije endometrioze estrogenima i progesteronima za vrijeme menstrualnog ciklusa. Tkivo se povećava, prolazi kroz sekretorne promjene i krvari. Fibrozno tkivo oko endometrioze onemogućuje pravu ekspanziju tkiva i širenje krvi. Bol nastaje zbog pritiska i upale unutar samog tkiva i u okolnim strukturama ( živčani završetci ). Može doći do trakcije priraslica koje se često javljaju. Mnoge žene s razvijenom endometriozom nemaju bolove i asimptomatske su. Veličina i lokalizacija endometrioze pokazuje slabu povezanost s jačinom u učestalosti bolova. Jaka bol je povezana s lezijama koje dublje infiltriraju okolne strukture. Razvoj adhezija i promijenjena anatomija zdjelice ( razaranje tkiva ovarija i jajovoda ) se povezuju s razvojem neplodnosti. Već i manje količine endometrioze mogu dovesti do neplodnosti. Utjecaj na ovulaciju ima i promijenjen sastav peritonealne tekućine. Oboljeli od endometrioze imaju i smanjene razine AMH ( anti-Müllerov hormon ). Patologija Makroskopski izgled endometrioze je dosta karakterističan, te iskusan kirurg već na prvi pogled može zaključiti o čemu se radi. Patohistološki najprije dolazi do intramezotelnog površinskog implantata iz kojeg nastaje submezotelni i potom tipična endometriotska lezija peritoneuma ( serozno-hemoragične vezikule ). Endometriotska cista jajnika nastaje invaginacijom njegova korteksa na mjestu prirastanja implantata peritoneuma. Uglavnom se nalaze multiple lezije, a rijetko jedna solidna lezija. S vremenom se broj lezija povećava i razvija se sve više okolnih priraslica. Pretežito se prvo javljaju nepigmentirane lezije koje su slabo vaskularizirane i niskog stupnja mitoze. Zatim se javljaju crvene lezije koje su jako vaskularizirane s visokim stupnjem mitoze i agresivnog ponašanje. S vremenom one prelaze u tamnoplave i crne tipične lezije okružene fibrozom. Kada je endometrioza prisutna na jajnika, cista se može povećati do nekoliko centimetara i tada se naziva endometriom ili ˝čokoladna cista˝. Nastaje spajanjem manjih čvorića u veću cistu koja se ispuni ustajalom, zgrušanoj ili polurazgrađenom krvlju. Mogu biti unilokularne ili multilokularne. Cista katkad u cijelosti zauzima jajnik. Veličina varira, a mogu biti i do 15 cm u promjeru. U 1/3 slučaja nastaje obostrano. Vrlo rijetko se endometrioza nalazi na udaljenim mjestima poput pluća, pleure, mozga i bubrega. Pleuralni implantati su povezani s nastankom rekurentnog desnostranog pneumotoraksa u vrijeme menstruacije ( katamenijski pneumotoraks ). Lezije u središnjem živčanom sustavu mogu dovesti do epilepsija ( katamenijske konvulzije ). Mikroskopski se endometrioza sastoji od tkiva koje nalikuje normalnom endometrijskom tkivu. Sadrži endometrijske žlijezde okružene stromom. U endometričnom žarištu može doči do razvoja hiperplazije i malignih tumora. Lokalizacija Endometrioza se može razviti u zdjelici i na ekstrapelvičnim površinama peritoneuma. Najčešće lokalizacije su jajnici ( oko 50% ), pelvični peritoneum, prednji i stražnji cul-de-sacs ( douglasov prostor ili rektouterini prostor ), uterosakralni ligament, rektovaginalni septum, apendiks, jajovod i ligamentum rotundum. Rjeđe je zahvaćen ureter, mokraćni mjehur, tanko crijevo, sigmoidni kolon, omentum, rodnica, perineum, prepona, postoperativni ožiljci, cekum, pupak itd. Od udaljenih lokalizacija moguća je prisutnost endometrioze u perikardu, pleuri, plućima, mozgu i bubregu. Prema jednom istraživanju endometrioza jedino nije dokazana u slezeni. Prisutnost endometrioze u miometrijumu nazivamo adenomioza. Zbog udaljenih lezija klinička slika bolesti može biti različita ( pneumotoraks, akutni apendicitis Klinička slika Simptomatologija endometrioze ovisi o lokalizaciji bolest, a najčešći simptomi su kronična zdjelična bol i smetnje reprodukcije. Dijagnozi bolesti često prethodi i anamneza dismenoreje, dispareunija i nastup menarha nakon 14. godine. Zdjelična bol je najčešći simptom, a može biti ciklička i kronična ( neciklička ). Jačina boli varira, a karakter može boli može također biti različit ( difuzna neodređena bol ). Uzrok boli nije poznat, ali moguće da mehanizam nastanka boli uključuje otpuštanje citokina i prostaglandina iz endometrioznog tkiva u peritonealnu tekućinu. Jačina boli vjerojatno korelira s dubinom invazije i neuronalnom invazijom koja dovodi do hiperekscitabilnosti i razvoju perzistentne boli. Bol je čest premenstruacijska i smanjuje se u intenzitetu nakon nastupa menstruacije. Može se javiti i niska sakralna bol na leđima ili se širiti u područje rektuma. Bol se može širiti i duž nogu ako je zahvaćen stražnji peritoneum. Dismenoreja se očituje kao ciklička bolnost povezana sa menstruacijom. Javlja se 24 do 48 sati prije menstruacije i slabo reagira na liječenje s nesteroidnim protuupalnim lijekovima i oralnom hormonskom kontracepcijom. Bol je jača od primarne dismenoreje i postoji pozitivna korelacija s jačinom dismenoreje i rizikom za razvoj endometrioze. Također je bitna dubina invazije endometrioze ( > 5 mm ). Dispareunija je povezana sa endometriozom rektovaginalnog septuma i uterosakralnog ligamenta, a manje je povezana s endometriozom jajnika. Pri spolnom odnosu ( posebno pri dubljoj penetraciji ) navedene strukture se rastežu ( pretežito uterosakralni ligament ), što izaziva bolnost. Na endometriozu može upućivati dispareunija koja se javlja nakon prethodno godinama bezbolnih spolnih odnosa. Disurija je rijedak simptom endometrioze. Očituje se kao bolno mokrenje i promjene u frekvenciji mokrenja. Pacijentice imaju negativnu urinokulturu, a moguća je pojava hematurije i drugih simptoma vezanih uz mokraćni sustav. Potrebno je učiniti cistoskopiju. Moguć je razvoj ureteralne opstrukcije. Bolna defekacija je također rijedak simptom, a može se pojaviti kada je endometrioza prisutna u rektosigmoidnom dijelu kolona. Bol je ciklička ili kronična i povezana sa konstipacijom, proljevom i cikličkom pojavom hematohezije. Moguć je razvoj gastrointestinalne opstrukcije Neplodnost je važna posljedica endometrioze. Može biti uzrokovana adhezijama u jajovodu ili poremećenom funkcijom jajnika i imunološkog sustava. Neplodnost se javlja već kod blažih oblika bolesti gdje nisu prisutne adhezije. U težim oblicima endometrioze sa promjenama u arhitekturi jajovoda i jajnika je očekivano da će oplodnja biti ne moguće, ali pokazano da je i u takvim slučajevima oplodnja i trudnoća ipak moguća. U žena s endometriozom je poremećena folikulogeneza ( pri IVF se dobivaju manje kvalitetni embriji ) i povećana je fagocitoza spermija, što sve pridonosi razvoju neplodnosti. U nekih žena je neplodnost jedini simptom endometrioze. Dijagnoza Anamneza i fizikalni pregled je nezaobilazni korak u dijagnozi endometrioze. Inspekcijom često nije moguće uočiti bilo kakve abnormalnosti, ali postoje iznimke. Primjerice, endometrioza na kirurškim ožiljcima ( epiziotomija ), perineumu, preponama ili trbušnom zidu. Također je moguće uočiti vidljiva krvarenja iz rektuma, uretre, vaginalna, uterina i druga. Kod pregleda spekulumom moguće je uočiti plave ili crvenkaste lezije cerviksa ili stražnjeg forniksa koje krvare na dodir. Bimanualnim pregledom moguće palpirati anatomske defekte i procijeniti fiksiranost organa. Nodularnost ili bolnost uterosakralnog ligamenta može biti znak endometrioze ili ožiljkavanje ligamenta. Palpacija adneksa može otkriti veliku pomičnu ili fiksiranu palpabilnu Peteru koja odgovara ovarijskom endometriomu. Može se javiti bolnost maternice pri pomicanju, a može biti čvrsta i fiksirana za rektouterini prostor. Treba svakako obaviti i digitorektalni pregled. Laboratorijske pretrage služe za isključivanje drugih bolesti zdjelice. Treba odrediti kompletnu krvnu sliku, serumski i urinarni hCG, analiza urina, urinokultura, vaginalne kulture i cervikalni bris. Istraživani su brojni potencijalni serumski markeri za dijagnozu endometrioze, a kao najvažniji se pokazao glikoprotein CA125 ( cancer antigen 125 ) čije razine koreliraju s težinom bolesti. Također je marker za karcinom jajnika, a povišen je i u upalnim stanjima. Pokazao se kao dobar za dijagnozi endoemtrioze III. i IV. stupnja. Jednom određen CA125 može poslužiti za praćenje i procjenu uspješnosti terapije. Fiziološki je CA125 povišen u perimenstruacijskom razdoblju. Za glikoprotein CA 19-9 se također pokazalo da pozitivno korelira s težinom endometrioze. Određivanje serumskog interleukina-6 i TNF-α iz peritonealne tekućine može poslužiti u nekim slučajevima za diskriminaciju žena sa ili bez endometrioze. Za serumski placentarni protein 14 ( PP14 ) se inicijalno pokazalo da ima dobru osjetljivost, ali su potrebna daljnja istraživanja i potvrde navedenog. Ultrazvučni pregled je od ograničene vrijednosti, ali je koristan za detekciju endometrioma jajnika i za isključivanje drugih uzroka pelvične boli. Transvaginalnim ultrazvukom moguće je vidjeti endometriome veličine od 20 mm i više. Prikazuju se kao cistične strukture sa hipoehogenim središtem, ali su mogući i drugi nalazi ovisno o stanju endometrioma ( deblja stjenka, septacije isl. ). Sonovaginografija je dobra metoda za detekciju vaginalne endometrioze, a transrektalni ultrazvuk za endometriozu gastrointestinalnog sustava ( rektum, sigma, kolon ). Transvaginalni i transrektalni ultrazvuk su podjednako učinkoviti u otkrivanju stražnje pelvične endometrioze. Može se u dijagnostici koristi CT ( MSCT ) i MR. Indikacija za te pretrage je uglavnom proširena bolest. Na MR-u lezije u T1 vremenu izgledaju kao hiperintenzivne, a u T2 kao hipointenzivne. Dijagnostička laparoskopija je primarna metoda za dijagnozu endometrioze putem izravne vizualizacije lezija. Izvodi se u perimenstruacijskom razdoblju, a vidljive lezije mogu imati raznoliku morfologiju. Tamne lezije sadrže hemosiderin nastao zarobljavanjem menstruacijske krvi, dok bijele i crvene lezije najviše koreliraju s nalazom endometrioze. Bijele lezije često imaju veći udio fibroze, dok su crvene dobro vaskularizirane. Mogu imati izgled polipa, vezikule ili defekta u peritoneumu poput rupe. Može se učiniti i biopsija u koliko lezije imaju nekarakterističan i dvojben izgled. Patohistološki je potrebno dokazati prisutnost endometrijalnih žlijezda i strome. Klasifikacija Revidirani sustav klasifikacije od AFS-a ( American Fertility Society ) na snazi je još od 1985. i do danas je najčešće klasifikacijski sustav za endometriozu. Nedavno je razvijen ENZIAN klasifikacijski sustav kao dodatak AFS-u za opis težih stupnjeva endometrioze, ali se rijetko koristi. Postoji i novija klasifikacija ( endometriosis fertiltiy indeks, EFI ) za predviđanje broja trudnoća u neplodnih žena nakon kirurške dijagnostike i liječenja. U razvoju je i nova kategorizacija koja će biti više usmjerena na bol. Prema AFS-u se endometrioza dijeli u stupnja s obzirom na zahvaćenost peritoneuma, oba jajnika i ova jajovoda, veličinu lezije (< 1 cm, 1-3 cm, > 3 cm ), dubini prodora ( površinske ili dubinske lezije ), gustoći priraslica i obliteraciji Douglasovog prostora. Ovisno o promjena se dodjeljuju bodovi:Minimalna endometrioza ( 1 – 5 bodova ) Blaga endometrioza ( 6 do 15 bodova ) Umjerena endometrioza ( 16 do 40 bodova ) Teška endometrioza ( > 40 bodova ) Liječenje Izbor i način liječenja endometrioze ovisi o željama pacijentice, simptomima, lokalizaciji i ciljevima, a usmjereno je na smanjenje topografske proširenosti bolesti, smanjivanjem ili otklanjanje boli i poboljšanje reprodukcijskih svojstava žene. Liječenje može biti medikamentozno, kirurško i kombinirano ili odabir samog praćenja bolesti.Praćenje bolesti Praćenje bi mogao biti izbor za žene koje su asimptomatske ili imaju blage simptome. Iako se smatra da je endometrioza progresivna bolest, nema dokaza da bi kod oboljelih koji odaberu praćenje kasnije došlo do pogoršanja bolesti. Pojedina istraživanja su pokazala da je plodnost kod žena na praćenju kasnije slabije, dok druga istraživanja nisu pokazala iste rezultate.Analgetska terapija Dokazano je da endometrijsko tkivo ima povećanu ekspresiju za COX-2 enzime, pa bi stoga inhibicija stvaranje prostaglandima mogla umanjiti bol. Nesteroidni protuupalni lijekovi su često prva linija liječenja za žene s dismenorejom i pelvialgijom, dok se ne potvrdi da je riječ o endometriozi. COX-2 selektivni lijekovi trebaju se rabiti kratko i u najmanjoj mogućoj dozi zbog povećanog kardiovaskularnog rizika. Neki od često korištenih lijekova su ibuprofen ( 400 mg svaka 4-6 sata ), naproksen ( 500 mg inicijalno, te 250 mg svakih 6-8 sati ), mefanemična kiselina ( 500 mg inicijalno, te kada započne menstruacija 250 mg svakih 6-8 sati kroz tri dana ) i ketoprofen (50 mg svakih 6-8 sati).Hormonsko liječenje Svrha ovog oblika liječenja je prekid cikličke stimulacije i krvarenja ektopičnog endometrijskog tkiva, a u tu svrhu se koriste oralni hormonski kontraceptivi, gestageni ( progestini ), danazol, GnRH analoge i inhibitore aromataze. Gestageni ( progestini ) se već duže vrijeme rabe za liječenje endometrioze. Djeluju antiestrogeno dovodeći inicijalno do decidualizacije i zatim do atrofije endometrija. Pokazano je da smanjuju rast i gustoću živčanog tkiva u endometriotičnim lezijama. Inhibiraju ponovno stvaranje estrogenskih receptora u endometriju. Kao nuspojava ili sekundarni učinak mogu se javiti neredovita krvarenja, mučnina, osjetljivost dojki, retencija tekućine, edemi, porast tjelesne Petere, nadutost, depresija i negativne promjene u lipidogramu. Mogu se primjenjivati na više načina, a najčešće je per os medroksiprogesteron acetat ( MPA ) 10-30 mg dnevno, noretindron acetat 5 mg dnevno ili megestrol acetat 40 mg dnevno. Dienogest ( Vissane ) se pokazao također kao učinkovit lijek za liječenje endometrioze ( 2 mg dnevno ). MPA se može davati intramuskularno ( Depo-Provera ) 150 mg kao jedna injekcija svaka tri mjeseca. Mogu se rabiti i intrauterini ulošci koji otpuštaju levonorgestrel, a mogu trajati i do pet godina. Oko 80% oboljelih koji su liječeni progestinima imaju poboljšanje simptoma ili nestanak boli. Korištenje kombiniranih oralnih hormonskih kontraceptiva ima sličan učinak kao progestini. Najčešće se rabe monofazični pripravci, a pogodni su za žene s blagim ili umjerenom bolešću. Djeluju inhibirajući otpuštanje gonadotropina, smanjujući gustoću i rast živčanog tkiva i decidualiziraju implantate. Ultra niskodozažni preparati ( 20 μg etinil estradiola ) se nisu pokazali učinkovitiji od normalnih doza. Mogu se koristiti ciklički ili kontinuirano kroz 6 do 12 mjeseci. Smanjuju simptome dismenoreje i moguće da zaustavljaju progresiju bolesti.Androgeni Prije nego što su bili dostupni noviji lijekovi, androgeni su igrali veliku ulogu u liječenju endometrioze, ali danas je njihovo korištenje postalo rijetko. Prvi androgen odobren za ovu svrhu bio je danazol. Danazol je izoksazolilni derivat etisterona ( 17α-etinil-testosteron ) sa slabim gestagenim, androgenim i glukokortikoidnim učincima. Koristi se za supresiju funkcije jajnika. Inhibira nagli skok LH i FSH u sredini ciklusa, ali ne smanjuje značajno bazalnu vrijednost LH i FSH u zdravih žena. Veže se za androgene, progesteronske i glukokortikoidne receptore, te može potaknuti premještaj androgenih receptora u jezgru i početak prijepisa gena reaktivnih na androgene. Ne veže se za estrogenske receptore, ali se veže za plazmatske globuline koji prenose spolne hormone ( SHBG ) i tako povećava slobodnu frakciju testosterona. Inhibira P450scc, 3β-hidroksisteroid-dehidrogenazu, 17α-hidroksisteroid-dehidrogenazu i druge enzime. Povećava klirens progesterona vjerojatno istiskujući ga s veznih mjesta na plazmatskim proteinima. Koristi se za liječenje endometrioze, fibrocističkih bolesti dojke i za hematološke i alergijske poremećaje. Preporučena doza je 600 do 800 mg dnevno. Danazol ima puno nuspojava koje uključuju porast tjelesne težine, edeme, smanjenje dojki, akne, Peterna koža, hirzutizam, produbljen glas, glavobolja, napadaji vrućine, promjene libida i grčevi u mišićima. Ponekad može uzokovati supresiju nadbubrežne žlijezde zbog svog glukokortikoidnog djelovanja. Dio nuspojava se može ublažiti tjelovježbom. Moguće da danazol ima teratogeni učinak. Gestrinon je 19-norsteroid s blagim androgenim učinkom, te s antiestrogenim, antiprogesteronskim i antigonadotropnim djelovanjem. Najizraženjija su antiprogesteronska djelovanja koja se očituju kao nastup krvarenja i smanjenje estrogenskih i progesteronskih receptora. Daje se u dozi od 2,5 do 10 mg tjedno.GnRH analozi GnRH analozi mogu biti antagonisti ili agonisti. Sintetski analozi GnRh su gonadorelin, goserelin, histrelin, leuprolid, nafarelin i triptorelin. Davanje oralnih GnRh je neučinkovito, te se daju intramuskularno, subkutano ili intranazalno. Bitno je da se daju kontinuirano, što dovodi do inhibicije lučenja gonadotropina ( hipofizna desensitizacija ) i smanjene steroidogeneze u jajnicima. Posljedica je stvaranje hipoestrogenog okruženja kao u postmenopauzi. Na početku liječenja dolazi najrpije do porasta lučenje gonadotropina ( flare ). GnRH agonisti smanjuju razine COX-2 enzima. Leuprolid acetat daje se intramuskularno u dozi od 3,75 mg mjesečno ili kao 11,25 mg tromjesečno. GnRH agonisti ne bi se trebali rabiti duže od 6 mjeseci zbog nuspojava ( gubitak gustoće kostiju ), a u terapiju se može dodati noretindron, konjugirani estrogen, bisfosfonati, PTH ili kalcitonin, kako bi se umanjio učinak na kost. Od GnRH antagonista postoje ganireliks, cetoreliks, abareliks i degareliks koji kompetitivno inhibiraju GnRH receptore. Selektivno inhibiraju FSH i LH ovisno o dozi. Osim za endometriozu koriste se za kontroliranu stimulaciju jajnika i za liječenje karcinoma prostate. Potentnije inhibiraju gonadotropine od GnRH agonista ( nema početnog povećanja lučenja gonadotropina ) i manja je učestalost sindroma hiperstimulacije jajnika. Smatra se da mogu inhibirati steroidogenezu do te mjere da zaustave razvoj folikula. Pokazalo se da mogu u 60% slučaja dovesti do regresije endometrioze i da se bolje podnose.Inhibitori aromataze Inhibitori aromataze inhibiraju enzim koji je potreban za pretvorbu androgena u estrogene, a to su anastrozol, letrozol, eksemestan ( ima steroidnu građu i ireverzibilno inhibira aromatazu ) i fadrazol. Mogu se koristiti kao adjuvantna terapija zajedno sa GnRh analozima. Letrozol i anastrozol se koriste u dozi od 2,5 mg dnevno. Endometriotično tkivo ima povećanu ekspresiju enzima aromataze koja stvara estrogene, a oni pak povećavaju stvaranje PGE2 koji je induktor enzima aromataze. Tako nastaje začarani krug pozitivne povratne sprege u ektopičnom tkivu endometrija, te primjena inhibitora aromataze potencijalno zaustavlja proliferaciju takvog tkiva. Istražuje se primjena ove skupine lijekova u liječenju boli i neplodnosti uzrokovane endometriozom.Kirurško liječenje Pošto je laparoskopija primarna metoda dijagnoze endometrioze, može se već tad učiniti i kirurški zahvat odstranjivanja ektopičnog tkiva i priraslica ( adhezioliza ). Laparotomija ima prednost kod težih oblika, kod čvrstih priraslica i ako je prisutan endometriom. Poštedni zahvat se preporučuje ženama u reproduktivnoj dobi koje planiraju imati djecu. Ako je bolest proširena, žena starija od 40 godina i ako su simptomi bolesti teški, može se učiniti radikalni zahvat ( histerektomija, bilateralna salpingo-ophorektomija ). U odabranim slučajevima može se učiniti presakralna neurektomija ili LUNA ( laparoskopska ablacija živaca maternice ).
  12. Sindrom policističnih jajnika ( polycystic ovary syndrom, PCOS ) je najčešća endokrinopatija u žena i najčešći uzrok anovulacija. Naziva se još i Stein-Leventhal sindrom. Karakterizirana je brojnim hormonskim i metaboličkim abnormalnostima,a znakovi i simptomi bolesti su varijabilni. Žene s tim poremećajem se često javljaju doktorima raznih specijalizacija poput ginekologu, endokrinologu, internistu ili dermatologu. Trijas simptoma koji vežemo uz bolest je hiperandrogenizam ( hirzutizam i hiperandrogenemija ), oligo/anovulacija i policistični jajnici. Naziv bolesti je uveden još prije 60 godina na temelju morfologije jajnika. Učestalost bolesti iznosi oko 6-10% žena u fertilnoj dobi. Hirzutizam ( povećana dlakavost ) ima 50% oboljelih, a pretilost 30-75%. Policistični izgled jajnika mogu imati i žene bez ikakvih simptoma ( jajnik nalik na policistične, NPO izgled ). Žene s PCOS imaju i povećan rizika za brojne druge bolesti kao npr. disfunkcijska krvarenja, češći spontani pobačaji, anemija, pretilost, dislipidemije, kardiovaskularne bolesti, dijabetes, hipertenzija i veći rizika za rak endometrija i jajnika. Etiologija Uzrok bolesti je nepoznat, ali se smatra da je genetička sklonost važna ( multifaktorska i poligenska ) jer je uočena agregacija sindroma u pojedinim obiteljima. Pojedina istraživanja upućuju na autosomno dominantan način nasljeđivanja u žena i muškaraca. U muških osoba čije sestra imaju PCOS potvrđene su značajno više razine dehidroepiandrosterona ( DHEAS ), raniji nastup muškog tipa ćelavosti i veća učestalost inzulinske rezistencije. Moguće da je u teka stanicama jajnika poremećen gen CYP11a koji kodira enzim za skidanje bočnih lanaca ( Cholesterol side-chain cleavage enzyme, P450scc ) koji predstavlja važan korak u biosintezi steroida. Također u obzir dolazi podešavanje enzima odgovornih za sintezu androgena na više ( ˝up-regulation˝ ) ili povećanje njihovog broja. Pošto se u sklopu bolesti javlja i inzulinska rezistencija vjerojatno je zahvaćen i gen za inzulinski receptor na 19. kromosomu. Patofiziologija Žene sa PCOS imaju kombinaciju hiperandrogenizma s kroničnim anovulacijama i povišenim LH/FSH omjerom. Poremećena je sekrecija gonadotropina ( FSH i LH ) uzrokovana gubitkom normalnog pulsativnog lučenje GnRH. Nije poznato da li se radi primarnoj disfunkciji hipotalamusa ili o sekundarnom poremećaju zbog gubitka negativne povratne sprege steroidnim hormonima. Rezultat poremećaja su povišene razine LH u 50% oboljelih i povećan omjer LH/FSH na 2:1 u 60% oboljelih. Povišen LH i ponekad pojačana pulsativnost/amplituda stimuliraju teka stanice jajnika ( veća produkcija androstendiona, testosterona i 17-hidroksiprogesterona. Niži FSH je odgovoran za slabiju aktivnost aromataze i manju produkciju estradiola. U mršavih žena s PCOS ( BMI manji od 18,5 ) imaju izraženiji porast LH i povećane razine hormona rasta ( GH ), dok je u pretilih žena ( BMI iznad 28 ) izraženija hiperinzulinemij i prisutan je pad GH za 40-50%, dok LH može biti normalan. Veća je učestalost inzulinske rezistencije i hiperinzulinemije zbog poremećaja u postreceptorskim mehanizmima, što se dodatno povezuje s razvojem šećerne bolesti tip 2, hipertenzije, dislipidemije i kardiovaskularnih bolesti. Inzulin djeluje na jetru, pa uzrokuje smanjenu sintezu proteina koji veže IGF ( IGFBP ), što dovodi do više razine slobodnog IGF-1. IGF vjerojatno stimulira jajnik na proizvodnju steroida. Ostali učinci hiperinzulinemije su pojačana pulsativnost LH i stimulacija enzima P450 c17 u jajniku . Povišene razine inzulina i LH stimuliraju produkciju androgenih hormona u teka stanicama jajnika, a rezultat je veća sekrecija testosterona i androstendiona. Androstendion je odgovoran za povećane razine estrona zbog periferne konverzije androgena u estrogene. Povećane razine androgena mijenjaju sastav lipida u krvi, što dugoročno povisuje kardiovaskularni rizik . Prisutna je smanjena razina glikoproteina koji veže spolne hormone ( seks hormon binding protein, SHBP ). Normalno se stvara u jetri, veže većinu spolnih hormona tako da slobodna frakcija spolnih hormona iznosi samo 1-2%. Sintezu i izlučivanje SHBG inhibira inzulin, glukokortikoidi, progestini i androgeni. Zbog manje SHBG je povećana frakcija slobodnih androgena u krvi, a upravo je slobodna frakcija nekog hormona biološki aktivna i može se vezati za receptore. U nekih žena laboratorijski nalazi mogu pokazivati razine testosterona u granicama normale, pa se treba odrediti uvijek slobodni testosteron. Smanjene razine SHBG-a se povezuju sa razvojem inzulinske rezistencije i dijabetes melitusa tip 2. Razine progesterona su uglavnom smanjene u žene oboljelih od PCOS, a razlog tome je upravo anovulacija. Uzrok anovulacije nije jasan, ali u patogenezi sudjeluje LH i inzulinska rezistencija. Davanje metformina ( lijek za liječenje dijabetesa tip 2 ) se može ponovno uspostaviti normalna menstruacija u nekih oboljelih. Inhibini su gonadalni peptidni hormoni koji reguliraju sekreciju FSH putem negativne povratne sprege. Razine inhibina A su smanjen jer je taj hormon produkt viših stadija folikulogeneze ( grafov folikul ) i žutog tijela, a u žena s PCOS je folikulogeneza poremećena i dolazi do anovualcijskih ciklusa. Razine inhibina B su povećane ( produkt antralnog folikula ) koji suprimira lučenje FSH. Antimüllerov hormon ( AMH ) je pokazatelj potentnosti jajnika ( ˝starosti˝) i njegove razine nakon 35. godine drastično padaju. U PCOS su njegove razine povišene. AMH ima važnu ulogu kod indukcije ovulacije jer određuje rizik za razvoj ovarijskog hiperstimulacijskog sindroma. Više o fiziologiu, mehanizam djelovanja, regulacija lučenje ženskih spolnih hormona: Ženski spolni hormoni Estrogeni Gestageni ( progesteron ) Patologija Folikularne ciste su najčešće, a nastaju zbog izostanka prsnuća folikula ili se neposredno nakon psrnuća zatvori otvor, a šupljina se ispuni bistrom seroznom tekućinom. Mogu nastati i zbog povećanog lučenja gonadotropina. Unutrašnjost je obložena s nekoliko granuloza stanica i mogu pokazivati znakove proliferacije. Luteinske ciste mogu biti luteinizirane folikularne ciste ( nastale luteiniziranjem granuloza stanica najčešće zbog povećane stimulacije gonadotropinima ) i cistično proširena žuta tijela zbog neuspjele inovulacije žutog tijela, a mogu biti ispunjene krvlju i prsnućem uzrokovat hematoperitonej. Policistični jajnici makroskopski izgledaju povećano, obično do dvostruke veličine, iako rijetko, mogu biti i normalne veličine. Vanjska površina je glatka i napeta, a ispod nje prosijavaju male ciste, veličine 1,5 cm u promjeru. Mikroskopski su obložene granuloza stanicama, a između folikula su stromalne stanice koje, osim hiperplazije, mogu pokazivati i znakove luteinizacije. Klinička slika Bolest se uglavnom javlja perimenarhalno ( peripubertalno ) i uključuje simptome povezane sa neplodnošću, poremećenim menstrualnim ciklusom, hiperandrogenizmom, te brojnim drugim endokrinološim i metaboličkim poremećajima. Poremećaji menstruacijskog ciklusa mogu se očitovati kao oligomenoreja, amenoreja ili rjeđe kao metroragija sa anemijom. Uzrok amenoreji i oligomenoreji je anovulacija i nedovoljno stvaranje progesterona, a moguće da i androgeni mogu uzrokovati navedene simptome jer djeluju anti-estrogeno dovodeći do atrofije endometrija. Metroragija je uzrokovana zbog nerazmjera između estrogena i progesterona tj. smanjeno je stvaranje progesterona zbog anovulacije, a kronična izloženost endometrija samo estrogenima dovodi do njegove hiperplazije zbog stalnog mitogene stimulacije. Rezultat su nepredvidljiva endometrijska krvarenja. Hiperandrogenizam je važna značajka bolesti obilježena hirzutizmom, aknama i alopecijom, dok virilizacija, povećanje mišićne Petere, smanjen razvoj dojki, produbljen glas i klitoromegalija nisu obilježja sindroma policističnih jajnika i trebaju usmjeriti dijagnozu prema drugim bolestima ( npr. tumor koji stvara androgene ).Hirzutizam treba razlikovati od hipertrihoze ( povećan broj lanugo dlačica koje su nježne, blago pigmentirane, neovisne o androgenima i raspodjela nije muškog tipa ) koja može biti uzrokovana malignim bolestima ( paraneoplastični sindrom ) i lijekovima. Hirzutizam se najčešće pojavljuje na mjestima koja su prirodno osjetljiva na djelovanje testosterona i dihidrotestosterona ( DHT ), a to su gornja usnica, brada, prsa i linea alba donjeg dijela abdomena ( escutcheon je pojam koji opisuje muški tip dlakavosti abdomena ). Za procjenu dlakavosti koristi se Ferriman-Gallwey bodovni sustav u kojem se ocjenjuje devet područja tijela s bodovima od 0 do 4, ovisno o stupnju dlakavosti. Gledaju se gore navedena područja zajedno sa leđima ( gornji torakalni dio i lumbalno ), nadlakticom i natkoljenicom ( bedra ). Ako žena ima broj bodova veći od 8 smatra se da ima hirzutizam. Akne ( acne vulgaris ) su česta pojava u adolescenata, ali kasnija pojava akni u žena može sugerirati na PCOS. Androgeni stimuliraju receptore u pilosebacealnu jedinicu ( pilosebaceous unit ) uzrokujući povećano stvaranje sebuma, što će u konačnici dovesti do upale, stvaranje komedona i ožiljkavanja. Prisutna je i hiperkeratoza i proliferacija Propionibacterium acnes. Inzulinska rezistencija i hiperinzulinemija su češće prisutne u pretilih žena s PCOS. Veći je rizik za razvoj dijabetes melitusa tip 2. Prisutna dislipidemija koja se očituje kao povećana razina LDL-a, triglicerida, povećan omjer ukupni kolesterol:HDL i smanjene su razine HDL. Iz navedenog se lako zaključi da žene s PCOS i navedenim obilježjima imaju povećan kardiovaskularni rizik. Žene s PCOS su češće pretile ( veći BMI i veći WHR – waist-hip ratio ) i češće imaju opstruktivnu noćnu apneju ( opstructive sleep apnea ). Također je veća učestalost metaboličkog sindroma, karcinoma endometrija, neplodnosti, spontanih pobačaja i psihijatrijskih bolesti ( anksioznost, depresija ). Moguća je i pojava acanthosis nigricans. To je dermatološka bolest obilježena zadebljanjem kože, sivo-smeđim plakovima u fleksornim regijama kao npr. aksile, stražnji dio vrata, ispod dojki ili ingvinalno. Smatra se da može biti znak hiperinzulinemije jer inzulin stimulira keratinocite i dermalne fibroblaste. Češće se vidi u pretilih žena, a može biti u sklopu paraneoplastičnog sindroma ( adenokarcinom gušterače ili želudca ). Dijagnoza Za dijagnozu sindroma policističnih jajnika potrebo je isključiti sve ostale bolesti. Prvi korak je svakako anamneza i fizikalni pregled pacijentice iz kojeg bi se trebalo dobiti saznanja o početku bolesti ( peripubertalni početak ), poremećajima menstruacijskog ciklusa ( oligomenoreja, amenoreja, metroragija ), hiperandrogenzimu ( akne, hirzutizam, Peterna koža, alopecija ), adipoznost, acanthosis nigricans, porođajna težina, brz prirast tjelesne težine u dojenačkoj dobi, brz rast, prijevremena adrenarha, debljina u djetinjstvu i adolescenciji, neplodnost i spontani pobačaji. Svakako je važna anamneza o komorbiditetima jer niz bolesti može uzrokovati poremećaje menstruacijskog ciklusa. Pozornost treba obratiti i na obiteljsku anamnezu ( dijabetes, subfertilitet, hiperandrogenizam, PCOS u obitelji ). Fizikalni pregled treba obuhvatiti mjerenje BMI, WHR, krvnog tlaka i procjena hiperandrogenizma. Obavezno treba obaviti ginekološki pregled i isključiti virilizaciju koja može biti znak drugih bolesti ( kongenitalna adrenalna hiperplazija, KAH ). Pri tome treba odrediti DHEAS, testosteron i 17-hidroksiprogesteron ( 17-OHP ). Ako nema virilizacije treba odrediti TSH ( eventualno i hormone štitnjače ), prolaktin, 17-OHP i testosteron. Normalni testovi štitnjače i prolaktina isključuju hipotireozu, hipertireozu, i hiperprolaktinemiju kao moguće uzroke poremećaja menstruacijskog ciklusa. 17-OHP manji od 200 ng/dL isključuje postojanje KAH-a, a kod većeg od 200 ng/dL treba provesti daljnje testove za KAH ( npr. ACTH stimulacijski test ). Određivanje testosterona važan je korak u dijagnozi tumora jajnika koji stvara pretjerano androgene hormone, a određivanje DHEAS za adrenalne tumore. Određivanje gonadotropina je važnosti da bi se isključilo prerano zatajivanje funkcije jajnika i hipogonadotropni hipogonadizam. Za samu dijagnozu PCOS razine LH i FSH nisu od iznimne važnosti jer samo 1/3 žena ima razine LH povišene i omjer LH/FSH veći od 2:1. Treba uzeti u obzir da su razine LH pod utjecajem faze menstruacijskog ciklusa, oralnih kontraceptiva i BMI-a. Određivanje kortizola nije indicirano kod svih žena s PCOS, nego samo kod onih s karakterističnim znakovima Cushingovog sindroma ( lice poput mjeseca, tijelo poput bizona, abdominalne ljubičaste strije, proksimalna slabost mišića, modrice itd. ). Može se mjeriti slobodni kortizol u 24 satnom urinu ili deksametazonski test. Dokazivanje inzulinske rezistencije sa hiperinzulinskim euglikemijskim clamp testom i intravenskim testom tolerancije na glukozu je dobar način, ali zahtjevan, vremenski dugotrajan i nije praktična. Najčešće se koristi dvosatni test tolerancije na glukozu, mjerenje inzulina nakon gladovanja, mjerenje omjera glukoza:inzulin i drugi. Biopsija endometrija indicirana je u žena starijih od 35 godina i u onih s jakim krvarenjima. Ultrazvuk jajnika je nezaobilazni korak u dijagnosticiranju PCOS-a. Najbolje je koristiti transvaginalni ultrazvuk, iako se kod adolescenata može koristiti i transabdominalni način. Mora biti prisutno 12 ili više manjih cisti promjera 2 do 9 mm ili volumen jajnika veći od 10 mL ili oboje. Dovoljno je dokazati promjene samo u jednom jajniku. Kriteriji nisu primjenjivi za žena na hormonalnim kontraceptivima. Ostale značajke PCOS su subkortikalno raspoređeni folikuli, debela i ehogena stroma, stroma koja zauzima više od 30% jajnika i tunika deblja za 50%. Ultrazvuk jajnika može biti i uredan , što nazivamo atipični PCOS. U pubertetu i adolescenciji ultrazvučni nalaz nije siguran. Također ultrazvučni nalaz može ukazivati i na druga stanja jajnika ( tumori jajnika ). Dijagnostički kriteriji Prema Rotterdamskim kriterijima iz 2004. godine potrebno je isključiti bilo koju drugu bolest koja može dovesti do hiperandrogenzima i sličnih poremećaja, te pacijentica mora imati dva od slijedeća tri nalaza: Klinički ili biokemijski dokazan hiperandrogenizam, oligo-ovulacija ili amenoreja i policistične jajnike. Prema iz 2006. godine donesenih od strane društva za suvišak androgen ( Androgen Excess Society ) potrebno je također isključiti druge bolesti koje mogu dovesti do hiperandrogenzima i sličnih simptoma, te pacijentica mora imati klinički ili biokemijski dokazan hiperandrogenzima i ovarijsku disfunkciju i/ili policistične jajnike. Liječenje Liječenje ovisi o željama pacijentice i o težini endokrine disfunkcije. Primjerice, žena s anovulacijom koja želi trudnoću će dobiti potpuno različitu terapiju od žena s anovulacijom kojoj više smetaju akne ili hirzutizam. Liječenje oligoovulacije i amenoreje ( kontrola menstruacijskog ciklusa ) Prva linija terapije je davanje kombiniranih oralnih kontraceptiva koji mogu dovesti do uspostavljanja normalnih menstruacijskih ciklusa. Smanjuju stvaranje androgena putem supresije lučenje gonadotropina ( manja stimulacija jajnika na stvaranje androgena ). Estrogenska komponenta povećava razine SHBP, a progestinska komponenta antagonizira proliferacijski učinak estrogena na endometrij. Preporučuje se davanje progestina s manjim androgenim učinkom ( noretindron, norgestimat, drospirenon. Više o hormonskoj kontracepciji Kao inicijalna terapija daje se progesteron radi postizanja krvarenja. Ako je zadnja menstruacija bila prije više od 4 tjedna, potrebno je učiniti test na trudnoću. Najčešće se daje medroksiprogesteron acetat ( Provera, 10 mg/dan kroz 10 dana ), mikronizirani progesteron ( Prometrium, 200 mg/dan kroz 10 dana ). Krvarenje nastupa nakon završene terapija ( 10. dan ). Kod žena koje nisu pogodne za kombiniranje oralne kontraceptive daje se ciklički progesteron svaka 1-3 mjeseca i to 5-10 mg dnevno medroksiprogesterona kroz 12 dana ili mikronizirani progesteron 200 mg navečer kroz 12 dana. Davanje metformina ima dobre učinke na metaboličke i ginekološke poremećaje, a posebno je korisno za žene s inzulinskom tolerancijom i hiperinzulinemijom. Smanjuje razinu androgena i može dovesti do spontane ovulacije. Mogu se koristiti i tiazolidindioni. Liječenje neplodnosti Klomifen je stariji parcijalni agonist estrogenskih receptora sa slabim estrogenim djelovanjem i lijek prvog izbora za indukciju ovulacije. Djeluje i kao kompetitivni inhibitor estrogenskih receptora. U ljudi potiče lučenje gonadotropina inhibicijom estradiolske negativne povratne sprege, što uzrokuje nagli skok gonadotropina. Raste amplituda lučenja FSH i LH, ali ne njihova frekvencija. Stimulira ovulaciju u žena s oligomenorejom ili amenorejom i poremećenom funkcijom jajnika. Obično se jednim terapijskim ciklusom potakne ovulacija i nastavlja se dok ne nastupi trudnoća. Primjenjuje se 100 mg/dan kroz pet dana. Primjenjuje se kao klomifen citrat i to često u kombinaciji sa hCG-om, humanim gonadotropinima, deksametazonom i bromokriptinom. Ako žena nema ovulaciju nakon 6 mjeseci terapija, postaje rezistentna na klomifen. Pretile žene slabije reagiraju na liječenje klomifenom, te je kod njih potrebno primijeniti veću dozu. Dolazi kao tableta od 50 mg klomifen citrata, a maksimalna dnevna doza je 200 do 250 mg. Liječenje se započinje 5. dana menstruacijskog ciklusa ili bilo kojeg dana, ako se radi o amenoreji. Negativni učinci klomifena na oplodnju su mijenjanje cervikalne sluzi koja postaje neprikladna za normalnu oplodnju, mijenjanje trofike endometrija ( veći rizik za spontani pobačaj – 5 do 15% ) i inhibira 3β-hidroksisteroid-dehidrogenazu u granuloza stanicama. Humani gonadotropini se rabe za indukciju ovulacije u žena s PCOS i drugim bolestima koje uzrokuju anovualciju. Zbog visoke cijene i potrebe za strogim praćenjem se ne koriste često i rezervirani su za žene koje ne odgovaraju na druge, manje složene oblike liječenja. Često se primjenjuju zajedno sa analozima GnRH. Zbog opasnosti od razvoja sindroma hiperstimulacije jajnika se na početku primjenjuju vrlo male doze. Cilj takvog liječenja je smanjiti razine LH. Prvi ekstrakt gonadotropina je dobiven iz urina žena u postmenopauzi i nazvan je menotropin. Danas su dostupna tri oblika FSH, a to su urofilotropin, filotropin alfa i filotropin beta. Inhibitori aromataze inhibiraju enzim koji je potreban za pretvorbu androgena u estrogene, a to su anastrozol, letrozol, eksemestan ( ima steroidnu građu i ireverzibilno inhibira aromatazu ) i fadrazol. Inhibiranjem stvaranja estrogena nestaje negativna povratna sprega i potiče se lučenje FSH. Najčešće se koristi letrozol ( femara, avomit, lametta ) u dozi od 2,5 do 7,5 mg dnevno kroz 5 dana. Započinje se petog dana ciklusa. Može se rabiti metformin za indukciju ovulacije. Liječenje hirzutizma Cilj liječenja je smanjiti razine androgena. Treba napomenuti da terapija neće imati velikog utjecaja na već nastale dlake, nego najvećim dijelom sprječava nastanak novih i pogoršanje hirzutizma. Za postizanje učinka potrebno je 6 do 12 mjeseci. Kombinirani oralni kontraceptivi povećavaju razinu SHBG i smanjuju slobodnu frakciju testosterona. Agonsiti GnRH su također opcija jer smanjuju razine gonadotropina i njihov utjecaj na jajnika, ali nikako nisu dugoročno rješenje zbog nuspojava povezanih s gubitkom koštane Petere, visoke cijene i menopauzalnih nuspojava. Antiandrogeni ( spironolakton, ciproteron acetat, flutamid ) su ulinkoviti u liječenju hirzutizma, ali mogu imati brojne nuspojave ( metroragija, rizik za pseuohermafrodizam ). Topikalna primjena antimetabolita Eflornitin hidroklorida dva puta dnevno može biti dobre učinke na smanjenje hirzutizma već nakon 24 sata. Ireverzibilno inhibira ornitin dekarboksilazu. Mogu se koristiti i inhibitori 5α-reduktaze ( finasterid ). Liječenje akni Liječenje akni se u pravilu ne razlikuje od liječenja akni koje se normalno javljaju u adolescenata i drugim bolestima. Koriste se topikalni retinoidi, benzoil peroksid, topikalni ili oralni antibiotici i razni drugi pripravci. Korištenje oralnih kontraceptiva i antiandrogenih lijekova će također povoljno utjecati na smanjenje akni. Kirurško liječenje Koristi se klinasta resekcija jajnika i elektrokauterizacija jajnika ( laparoscopic ovarian drilling, LOD ). Prva metoda se danas rijetko koristi zbog opasnosti od nastanka postoperativnih priraslica. Drugom metodom se elektrokauterizacijom ili laserom postiže fokalno termalno oštećenje u kori i stromi jajnika. Najčešće je potrebno 6 ˝uboda˝ veličine 2-4 mm. Mehanizam djelovanja nije jasan, a moguće da uključuje razaranje stanica koje stvaraju androgene.
  13. Hormonsko nadomjesno liječenje ( HNL ) znači primjena endogenih hormonskih ili nehormonskih tvari radi umanjivanja simptoma nastalih zbog smanjene razine hormona u krvi. Hormonska terapija je širi pojam koji ne obuhvaća samo suzbijanje simptoma zbog manjka, nego i terapiju različitim lijekovima radi liječenja neke specifične bolesti kao npr. endometrioze ili tumora ovisnog o hormonima. Najčešće se koristi u žena koje imaju izražene simptome u perimenopauzi ili menopauzi, a mogu se koristiti prirodni ili sintetski hormoni. Druge indikacije mogu biti npr. hipogonadizam, osteoporoza, kardiovaskularne bolesti i drugi. Menopauza Menopauza je posljednja menstruacija u životu. Da je riječ o trajnom prestanku menstrualnog ciklusa možemo zaključiti tek retrogradno kada u godinu dana nema više menstrualnog krvarenja. Dob nastupa menopauze je oko 50 godina i genetski je predodređena i ne ovisi o broju ovulacija, broju porođaja, dojenju, amenoreji ili hormonskoj terapiji, dok nastup prve menstruacije, menarha, ovisi o tjelesnoj Peteri i brojnim drugim čimbenicima. U žena koje puše menopauza nastupa prosječno dvije godine ranije. Menopauza može biti:Prijevremena menopauza ( menopausis praecox ) – nastupa prije 40. godine ( u 2-4% slučaja). Kasna menopauza ( menopausis tarda ) – nastupa nakon 55. godine. I rana i kasna menopauza su karakteristične za neke obitelji i nasljedne su. Ijatrogena menopauza – izazvana kirurški, lijekovima, zračenjem ili nekim drugim medicinskim postupkom. Postmenopauza se naziva razdoblje nakon posljednje menstruacije, a dijeli se na ranu postmenopauzu i na kasnu ( nakon 70. godine i naziva se i senij ). Perimenopauza je višegodišnje razdoblje oko menopauze u kojemu dolazi do sve češćih poremećaja menstrualnog ciklusa, krvarenja i vazomotornih tegoba. Počinje 4 do 5 godine prije menopauze ( oko 45. godina ) i obuhvaća prvih pet godina nakon menopauze. Klimakterij je razdoblje u kojemu se postupno gasi funkcija jajnika, a obuhvaća period od kraja reproduktivne dobi, preko perimenopauze do prvih godina postmenopauze. Premenopauza ( tranzicijsko ili prijelazno razdoblje ) počinje već 10 godina prije posljednje menstruacije u životu. Opada reproduktivna sposobnost žene i dolazi do hormonskih promjena ( 8 godina prije menopauze ) i promjena u menstruacijskom ciklusu ( 4 godine prije menopauze ). Prirodni i sintetski estrogeni Glavni prirodni estrogeni su estradiol, estron i estriol. Jedan od najproduktivnijih prirodnih izvora estrogena su odrasli konji ( pastuh ) koji stvaraju veću količinu ovih spojeva od trudnih kobila. Konjski estrogeni nazivaju se ekvilenin i ekvilin. Oni imaju nezasićene A i B – prstene, te se izlučuju u velikim količinama u urinu iz kojeg se mogu izolirati i rabiti u medicinske svrhe. Postoje različite kemijske modifikacije prirodnih estrogena ( sintetski estrogeni ) kojima se povećava djelotvornost nakon oralne primjene. Sintetiziran je i niz spojeva nesteroidne građe koji imaju estrogene učinke ( dienestrol, dietilstilbestrol, benzestrol, heksestrol, mertestrol, klorotrianisem ). Estradiol je najaktivniji endogeni estrogen i ima najviši afinitet za estrogenski receptor, a njegovi metaboliti, estron i estriol, su manje potentni. Oralna primjena estrogena ima veće učinke na jetru i time više utječe na razine nekih plazmatskih proteina ( CBG, SHBG ) i serumskih lipida. Transdermalna primjena izbjegava učinak na jetru omogućuje primjenu manjih doza jednake učinkovitosti. Pozitivni učinci hormonske nadomjesne terapije estrogenima:poboljšavaju kvalitetu života. smanjuju postmenopauzalne simptome i atrofični vaginitis povoljni učinci na kožu ( kolagen, elastičnost, vlažnost, manje bora, koža je deblja i čvršća ). suzbija androgene učinke ( akne, hirzutizam, opadanje kose ). koče gubitak mišićne Petere neizravno preko GH-IGF. utječu na količinu i preraspodjelu Peterti. smanjuju promjene na zglobovima. Smanjuju kardiovaskularni rizik Smanjuju resorpciju kosti Povoljni učinak na lipide ( raste HDL i trigliceridi, a smanjuju razine LDL-a i kolesterola ). Negativni učinci hormonske nadomjesne terapija estrogenima:Povećavaju rizik za razvoj hiperplazije i karcinoma endometrija. Moraju se koristiti zajedno s gestagenima. Povećavaju rizik za karcinom dojke ( vjerojatno tek nakon dugoročne primjene i kod pozitivne obiteljske anamneze ). Povećavaju rizik za tromboembolijske bolesti ( DVT, embolija, moždani udar ) Može se javiti uterino krvarenje Veća učestalost bolesti žučnog mjehura i žučnih vodova U pojedinim slučajevima djeluju negativno na metabolizam lipida Edemi, Petertodinija, abdominalni bolovi i glavobolje Iako se postoji mišljenja da davanje estrogena liječi sve bolesti žena u postmenopauzi, FDA je odobrila nadomjesno liječenje za osteoporozu, vazomotorne simptome postmenopazue i za atrofični vaginitis. Više o estrogenima Prirodni i sintetski gestageni Najvažniji prirodni gestagen je progesteron koji ima značajne hormonske učinke i ujedno je prekursor za sintezu niza drugih steroidnih hormona. Postoje brojne sintetski gestageni koji su modificirani radi bolje oralne bioraspoloživosti. Za gestagene je karakteristično da mogu imati učinke posredovane i drugim receptorima. pa tako medroksiprogesteron acetat, megestrol acetat, noretindron, l-norgestrel imaju androgene učinke, progesteron i gore navedeni antiestrogene učinke, a noretindron, norgestrel i linestrenol anaboličke učinke. Mogu se koristiti intramuskularno i oralno. Trajanje učinka je različit, a može biti od jedan do tri dana ( progesteron, medroksiprogesteron, mgestrol, noretindron, norgestrel ), 8 do 14 dana ( im. hidroksiprogesteron ), pa sve do 4 do 12 tjedana ( injekcije medroksiprogesterona ). Više o gestagenima ( progeteron ) Selektivni modulatori estrogenskih receptora Selektivni modulatori estrogenskih receptora ( SMER ) su raznovrsni kemijski spojevi koji se vežu na estrogenske receptore. Mogu djelovati agonistički i antagonistički na niz organa koji imaju ekspresiju estrogenskih receptora. Svrha ovih lijekova je postići estrogenski učinak u tkivima gdje je to poželjno ( kosti, mozak ), a anti estrogenski učinak u tkivima gdje to nije poželjno ( dojka, endometrij ). Najvažniji lijekovi ove skupine su tamoksifen, toremifen i raloksifen. Tamoksifen i toremifen Tamoksifen je trifeniletilen ( nesteroidni spoj ) s raznim estrogenskim i antiestrogenskim učincima. Općenito, trans- konformacije ima anti-estrogensku aktivnost, dok je cis - konformacije pokazuje estrogensku aktivnost. Primjenjuje se oralno i vršne plazmatske koncentracije postiže za nekoliko sati. Poluvijek eliminacije iznosi 7 do 14 sati i izlučuje se uglavnom jetrom. Primjenjuje se u dozi od 10 do 20 mg dva puta na dan. Tamoksifen inhibira proliferaciju stanica raka dojke i smanjuje veličinu tumora, ali isto tako potiče proliferaciju stanica endometrija, uzrokuje hiperplaziju endometrija i povećava rizik za razvoj karcinoma endometrija. Lijek ima antiresorptivnom učinak na kost, u ljudi i smanjuje ukupni kolesterol, LDL, LPA, ali ne povećava razine HDL-a i triglicerida. Uzrokuje povećanje relativnog rizika od 2 do 3 puta za duboku vensku trombozu i plućnu emboliju i za oko 2 puta povećava rizik za karcinom endometrija. Nuspojave tamoksifena su napadi vrućine, mučnina, povraćanje i druge blaže nuspojave.Toremifen je lijek sličan tamoksifenu sa istim farmakološkim svojstvima i istim indikacijama. Tamoksifen i raloksifen se koriste u palijativnom liječenju i u prevenciji raka dojke. Raloksifen Raloksifen je estrogenski agonist u kostima gdje ima antiresorptivni učinak i smanjuje broj vertebralnih fraktura do 50% . Učinak je ovisan o dozi. Lijek djeluje kao estrogenski agonist na smanjenje ukupnog kolesterola i LDL, ali ne povećava HDL i ne normalizira inhibitora aktivatora-plazminogena-1 ( plasminogen-activator inhibitor-1 ) kod žena u postmenopauzi. Važna prednost raloksifena nad tamoksifenom je ta da ne uzrokuje proliferaciju ili hiperplaziju endometrija. Ima antiproliferativni učinka na estrogen receptor-pozitivne tumore dojke, te značajno smanjuje rizik za nastanak ER-pozitivnih tumora dojke, ali ne i ER-negativne tumore dojke. Nema utjecaja na vazomotorne simptome u perimenopauzi i postmenopauzi. Nuspojave su slične onima tamoksifena. Raloksifen se brzo apsorbira nakon oralne primjene i ima apsolutnu bioraspoloživosti od 2%. Ima puluvijek eliminacije od 28 sati, a ponajprije se odstrani stolicom nakon glukuronidacije u jetri. Ne podliježe značajnoj biotransformaciji putem CYP enzima. Ima velik volumen distribucije. Koristi se za prevenciju i liječenje osteoporoze, a u nekim zemljama i kao kemoprofilaksa za karcinome dojke u visokorizičnih žena. Antagonisti estrogena i progesterona Klomifen je stariji parcijalni agonist estrogenskih receptora sa slabim estrogenim djelovanjem. Djeluje i kao kompetitivni inhibitor estrogenskih receptora. Dobro se apsorbira nakon oralne primjene. Poluvijek eliminacije je 5 do 7 dana i izlučuje se primarno urinom. Vezan je u većoj količini za plazmatske proteine, podliježe enterohepatičnoj cirkulaciji i raspodjeljuje se u Peterno tkivo. U ljudi potiče lučenje gonadotropina inhibicijom estradiolske negativne povratne sprege, što uzrokuje nagli skok gonadotropina. Raste amplituda lučenja FSH i LH, ali ne njihova frekvencija. Stimulira ovulaciju u žena s oligomenorejom ili amenorejom i poremećenom funkcijom jajnika. Obično se jednim terapijskim ciklusom potakne ovulacija i nastavlja se dok ne nastupi trudnoća. Primjenjuje se 100 mg/dan kroz pet dana. Fulvestrant ( Faslodex ) je pravi antagonist estrogenskih receptora. Djelotvorniji je od parcijalnih agonista i koristan je u žena koje su postale rezistentne na tamoksifen. Daje se kao intramuskularne injekcije jednom mjesečno. Danazol je izoksazolilni derivat etisterona sa slabim gestagenim, androgenim i glukokortikoidnim učincima. Koristi se za supresiju funkcije jajnika. Inhibira nagli skok LH i FSH u sredini ciklusa, ali ne smanjuje značajno bazalnu vrijednost LH i FSH u zdravih žena. Koristi se za liječenje endometrioze, fibrocističkih bolesti dojke i za hematološke i alergijske poremećaje. Inhibitori aromataze inhibiraju enzim koji je potreban za pretvorbu androgena u estrogene, a to su anastrozol, letrozol, eksemestan ( ima steroidnu građu i ireverzibilno inhibira aromatazu ) i fadrazol.
  14. U današnje vrijeme hitna kontracepcija zauzima važno mjestu u medicini i bilježi se postepeni porast uporabe ove metode. Postkoitalna ili hitna kontracepcija je jednostavna, pouzdana i učinkovita metoda za sprječavanje neželjene trudnoće nakon spolnog odnosa. Važno je prije uporabe biti dobro upoznat sa svim mogućim nuspojavama i savjetovati se s liječnikom. Trudnoću je moguće spriječiti nakon spolnog odnosa primjenom estrogena, gestagena ili njihove kombinacije ( kontracepcija ˝jutro nakon˝ ). Također se primjenjuju i antiprogesteronski preparati mifepriston ili čak postkoitalna insercija unutarmaterničkog uloška. Postoje posebno registrirana pakiranja za ovu primjenu od dvije ili četiri tablete, a ako nisu dostupni koriste se obični kombinirani jednofazni pripravi ili sami gestageni. Ako se primjeni unutar 72 sata, postiže se djelotvornost u 99% slučaja. Pojedina istraživanja ukazuju da je hitna kontracepcija učinkovita i do pet dana nakon odnosa. Hormoni se primjenjuju zajedno s antiemeticima jer je u 40 do 50% slučaja prisutna mučnina i u 20% slučaja povraćanje, a od ostalih nuspojava moguća je glavobolja, omaglica, napetost u dojkama, grčevi u trbuhu i nogama. Dostupni pripravci Dugo vremena u Hrvatskoj nije postojala službeno registrirana hitna kontracepcijska pilula. Desetak godina nakon uvođenja u europskim zemljama, 2010. stiže i u Hrvatsku. Prva tableta je bila 1.500 mg levonorgestrela. Ubrzo nakon uvođenja prve tablete na tržište dolazi i tableta 30 mg ulpristala. Za oba lijeka je Hrvatskoj potrebna liječnička uputnica, dok je u nekim zemljama levonorgestrel dostuan i bez uputnice ( ˝over the counter˝, OTC ). U nekim zemljama se koristi i hitna kontracepcija kombiniranim pripravcima koji sadrže etinil estradiol i levonorgestrel ili norgestrel. Ta metoda se često naziva Yuzpe režim. To je najstarija metoda opisana još 1974. godine. Mifepriston je 19-norsteroid koji se čvrsto veže za progesteronske receptore i inhibira aktivnost progesterona. U 80% žena ima luteolitički učinak. Djeluje i kao antagonist glukokortikoidnih receptora. Ovaj lijek nije dostupan u Hrvatskoj za hitnu kontracepciju. U visokim dozama ( 200 do 600 mg ) dovodi do abortusa u ranoj trudnoći Ulpristal acetat je lijek strukturno sličan mifepristonu i spada u selektivne modulatore progesteronskih receptora. Derivat je 19-norprogesterona i djeluje kao parcijalni agonist progesteronskih receptora. Za razliku od mifepristona, urlistat ima slaba glukokortikoidna svojstva. Moguće je koristiti i intrauterine uloške za hitnu kontracepciju. Najčešće imaju oblik slova T i sadrže bakar ( 200 – 300 mm2 ) koji se otpušta postepeno. Bakar je nanesen u obliku okomite žice na okomiti krak uloška ili u obliku pojedinih obloga na vodoravnom kraku uloška. Smatraju se najučinkovitijim metodama za postkoitalnu kontracepciju koja je djelotvorna unutar 5 dana. Mehanizam djelovanja Točan mehanizam djelovanja navedenih pripravaka nije u potpunosti poznat. Fertilni prozor ( ˝fertile window ) ili interval u kojemu je moguća oplodnja kreće se od pet dana prije ovulacije, koliko traje život spermija u ženskom genitalnom traktu, do jednog dana nakon ovulacije ( LH val ) kada jajna stanica brzo degenerira u koliko nije oplođena. Lijekovi za hitnu kontracepciju djeluju tako da sprječavaju ovulaciju, ako su uzeti prije LH vala, ili da ometaju fertilizaciju ili implantaciju oplođene jajne stanice u maternicu. Bakreni intrauterini ulošci su najučinkovitiji oblik postkoitalne hitne kontracepcije, a mogu se koristiti do 5 dana nakon nezaštićenog spolnog odnosa bez promjene u učinkovitosti. Mehanizam djelovanja najviše je usmjeren na ometanje fertilizacije. Bakar djeluje toksično za oba jajnika i spermije. Uložak djeluje kao strano tijelo koje izaziva kronični upalni odgovor i dovodi do oslobađanja citokina i integrina, koje imaju spermicidni učinak i sprječavaju implantaciju oplođene jajne stanice. Ulošci mogu biti implantirani do 12 godine, te tako neprestano djeluju kao postkoitalna kontracepcija. Levonorgestrel (LNG) svoj učinak postiže sprječavanjem ovulacije putem inhibicije lučenja luteinizacijskog hormona i tako nema potrebnog LH vala iz adenohipofize koji dovodi do ovulacije. Da bi lijek bio djelotvoran on mora biti primijenjen prije LH vala, pa se stoga može zaključiti da bi levonorgestrel bio manje učinkovit ako se daje neposredno prije ovulacije ili ako je ona već nastupila. Jedno istraživanje je pokazalo da LNG povećava količinu glikodelina u tijelu koji teoretski može spriječiti oplodnju, ako je već ovulacija nastupila. LNG nema veći utjecaj na žuto tijelo. Ulipristal acetat (UPA), selektivni modulator progesteronskih receptora, djeluje tako da sprječava ili odgađa ovulaciju. Pod njegovim utjecajem se ovulacija odgađa za pet dana, a u međuvremenu spermiji umru jer je njihov životni vijek upravo oko pet dana. Kao i levonorgestrel, i ulpristal bi se trebao primijeniti prije ovulacije, ali za razliku od levonorgestrela, on može djelovati i ako je već došlo do LH vala. Pokazalo se da smanjuje razinu LH u plazmi i produljuje trajanje menstrualnog ciklusa, a moguće i da ima učinke na endometrij ( antiproliferativne ). Ulrpistal je najučinkovitija tableta za postkoitalnu kontracepciju. Mifepriston je također jedna od opcija za hitnu kontracepciju unutar 120 sati. Koriste se doze od 10 do 50 mg. Mehanizam djelovanja je uglavnom vezan uz razdoblje prije oplodnje. Za vrijeme folikularne faze odgađa povećanje lučenja estrogena, LH i odgađa ovulaciju. Potiskuje razvoj endometrija i folikula. Sprječava i implantaciju inhibiranjem razvoja endometrija i blokiranjem ekspresije receptora na endometriju. U višim dozama djeluje kao abortivno sredstvo. Yuzpe metoda koristi kombinaciju estrogena i progestina. Inhibira ili odgađa ovulaciju, a prema nekim istraživanja djeluje i na luteinske funkcije i endometrij. Moguće da smanjuje razine spolnih hormona, inhibira fertilizaciju i mijenja sluznicu cerviksa. Način uzimanja i doziranje Svakoj ženi koja je imala nezaštićeni spolni odnos u zadnjih 120 sati ( 5 dana ) trena propisati hitnu kontracepciju. Način uzimanja i doza ovisi o metodi koja se odabere i o sastojcima samog lijeka. Jedan sat prije početka hitne kontracepcije se preporučuje uzimanje nekog antiemetika. Kombinirani jednofazni preparati se rabe u ukupnoj dozi od 0,5 mg levonorgestrela ( ili 1,0 mg norgestrela ) zajedno sa 100 μg etinil estradiola. Polovica te doze se uzima što ranije, a druga polovica 12 sati nakon prve. Pakiranja često ne sadrže jednu tabletu u navedenoj dozi, pa je potrebno uzeti više tableta ( 2-5 ). Samo levonorgestrel tableta uzima se u dozi od 1,5 mg ( 1500 μg ) i to 0,75 mg odmah, a druga polovica nakon 12 sati. Prema nekim istraživanja se pokazalo da je jednako učinkovito uzeti odmah 1,5 mg, a ne dijeliti u dvije doze. Davanje COX-2 inhibitora, meloksikama, u dozi od 15 mg dovelo je do povećanog učinka kontracepcije. U hrvatskoj se koristi levonorgestrel pod nazivom escapelle. Mifepriston se koristi kao abortivno sredstvo u ranoj trudnoći ( unutar 49 dana od zadnje menstruacije ) u visokim dozama ( 200 – 600 mg, najčešće 600 mg ), zatim nakon 48 sati se daje 400 μg misoprostola ( PGE1 analog ) per os. Negdje se opisuje uzimanje nižih doza od 10 do 50 mg unutar 5 dana od nezaštićenog spolnog odnosa. Ulpristal acetat se uzima u dozi od 30 mg do 5 dana nakon spolnog odnosa. Više o hormonalnoj kontracepciji ( oralni kontraceptivi )
  15. Hormonska kontracepcija

    Hormonska kontracepcijska sredstva predstavljaju jednu od najčešće predloženih metoda za sprječavanje oplodnje koju koristi nekoliko milijuna žena diljem svijeta. U pojedinim zemalja, hormonsku kontracepciju koristi više od 80% žena barem u jednom razdoblju života, što je zasigurno ogroman broj i pokazuje važnost ove skupine lijekove. Prva hormonska kontracepcija je postala dostupna za širu uporabu 1960 godine, a od tada je došlo do brojnih promjena u sastavu, načinu primjene i indikacijama za propisivanje. Najčešći način primjene ove vrste kontracepcije je per os ( oralni hormonski kontraceptivi, OHK ), ali moguća je i transdermalna primjena ili korištenje implantata, vaginalnih prstena, intramuskularnih injekcija ili unutarmaterničkih uložaka( hormonska kontracepcija s dugotrajnim djelovanjem ). Svaki od navedenih oblika nosi svoje određene prednosti, te izbor kontracepcije ovisi o željama pojedinca. Sastojci hormonskih kontraceptiva su estrogeni, gestageni ili oboje. Podjela i sastav Za oralnu hormonsku kontracepciju rabe se dvije vrste pripravaka, a to su kombinacija estrogena i gestagena ( lijek sadrži oba hormona u različitim količinama ) i kontinurirana primjena samo gestagena ( progestin-only pill ili mini pill ). Kod korištenja samo gestagena lijek sadrži samo jedan od progestina i uzima se neprekidna mala doza jednog od progestagena ( npr. 350 μg noretindrona ili 30 μg l-norgestrela ). Kombinirani pripravci se mogu još podijeliti u podskupine s obzirom na to da li imaju konstantne doze sastojaka ili ne. Uglavnom su niskodozažni preparati koji sadrže samo 20 do 50 μg etinil estradiola. Monofazični imaju konstantnu dozu obaju sastojaka tijekom ciklusa, dok se kod bifazičnih, trifazičnih ili četverofazičnih mijenja doza jednog ili obaju sastojaka jednom ili više puta tijekom ciklusa. Prednost višefaznih formulacija je u tome što donekle oponašaju prirodne cikličke promjene hormona i ujedno imaju manje nuspojava. Najčešće se koriste trifazične formulacije. Kao što je već napisano, kombinirana kontracepcija ima estrogensku i progetinsku ( gestagensku ) komponentu. Estrogenska komponenta najčešće je etinil estradiol, a može biti i mestranol, koji je jednako potentan kao i etinil estradiol. Ponekad se koristi i estradiol valerat. Progestinska komponenta može biti estran ( noretindron, noretindron acetat, etinodiol diacetat, dienogest ), gonan ( levo-norgestrel, dezogestrel, norgestimat, gestoden, etonogestrel ) ili analog spironolaktona ( drospirenon ). Od četvrta skupine progestina, pregnani, se koristi uglavnom klormadinon acetat. Gestagene koji se koriste u kontracepciji možemo podijeliti u četiri generacije:Prva generacija: Etisterone , Etinodiol diacetate, Noretindron/Noretisterone, Noretisteron acetate Druga generacija: Noretisteron enantat, Norgestrienon, Levonorgestrel, Norgestrel Treća generacija: Dezogestrel, Etonogestrel, Gestodene, Norgestimat ( jači afinitet prema progesteronskim receptorima nego prema androgenim ) Četvrta generacija: Dienogest, Demegestone, Nomegestrol acetat, Drospirenon Menstrualni ciklus Za vrijeme normalnog menstrualnog ciklusa ( slika 1 ) postoje tipične promjene u serumskoj razini FSH i LH. Ciklus traje prosječno 28 dana ( varira između 21 do 35 dana ), a sastoji se od ovarijskog i uterinog ciklusa. Ovarijski ciklus započinje rastom nekoliko primordijalnih folikula ( vezikularni folikuli ) koji se nalaze u jajniku ispod kore. U njima se počinje formirati šupljina ( formiranje antruma ), koja se ispuni folikularnom tekućinom. Nakon 5 do 6 dana jedan od folikula počinje ubrzano rasti ( dominantni folikul ), a ostali postaju atretični folikuli. Navedene promjene se događaju pod utjecajem folikulostimulacijskom hormona ( FSH ) u prvih sedam dana ciklusa i naziva se rana folikularna faza. Obilježena je niskim razinama estrogena ( ispod 200 pmol/l ). Daljnji razvoj folikula je pod utjecajem LH, te se u dominantnom folikulu stvaraju teka i granuloza stanice koje počinju stvarati estrogen. Izlučeni estrogen inhibira lučenje FSH zbog čega atrofiraj ostali folikuli. Drugi tjedan ciklusa je zbog rasta grafovog folikula obilježen višim razinama estradiola ( 600 – 2500 pmol/l ). Naziva se kasna folikularna faza. Sekrecija estrogena doseže maksimum oko sredine ciklusa ( 14. dan ), a svega 12-24 sata nakon toga i LH ( luteinizacijski hormon ) doseže svoj maksimum sekrecije. Zbog toga oko 14. dana ciklusa pod utjecajem porasta LH dolazi do ovulacije. Prsnuće folikula nastupa oko 10 – 12 sati nakon LH vala, a prihvaćaju ga fimbrije jajovoda. Dominantni folikul se pretvara najprije u corpus hemorrhagicum i zatim u žuto tijelo ( corpus luteum ) koje je sposobno stvarati estrogen i progesteron. Progesteron je važan za pripremu endometrija za implantaciju jajne stanice, a vršne koncentracije doseže oko 21. dana ciklusa. Ovaj dio ciklusa naziva se lutealna faza. Ako ne dođe do trudnoće žuto tijelo degradira u corpus albicans oko 24. dana. Uterini ciklusa se sastoji od proliferacijske i lutealne faze tijekom kojih dolazi do značajnih promjena u endometriju. Slika 1 – Normalni menstrualni ciklus. Pod utjecajem hipotalamusa dolazi koji izlučuje GnRH se u adenohipofizi počinju oslobađati gonadotropini FSH i LH. U prvoj polovici ciklusa je izraženije lučenje FSH koji stimulira razvoj folikula. U sredini ciklusa dolazi do LH vala pod čijim utjecajem nastupa ovulacija. Sam jajnik, folikul i kasnije žuto tijelo stvaraju estrogene ( estradiol i progesteron ) koji negativnom povratnom spregom djeluju na hipotalamus i hipofizu i smanjuju lučenje gonadotropina. Više o menstrualnom ciklusu i promjenama koje se događaju u endometriju: Menstrualni ciklus Mehanizam djelovanja Mehanizam djelovanja hormonske kontracepcije ( slika 2 ) temelji se uglavnom na negativnoj povratnoj sprezi na hipotalamus i hipofizu. Oni djeluju na cijelo tijela, a ne samo ciljano na spolne organe. Korištenje kombinirane kontracepcije učinak ide preko estrogena i gestagena. Estrogeni inhibiraju sekreciju FSH iz adenohipofize, što sprječava razvoj ovarijskog folikula. Gestageni inhibiraju sekreciju LH i sprječavaju ovulaciju. Također djeluju i na cervikalnu sluz i čine ju manje prohodnu za spermije. Estrogeni i gestageni zajedno djeluju endometrij i umanjuju mogućnost implantacije. Vjerojatno utječu i na koordinirane kontrakcije cerviksa, uterusa i jajovoda koji inače facilitiraju fertilizaciju i implantaciju. Korištenjem samo progestina najveći učinak se postiže djelovanjem na cervikalnu sluz koja postaje neprohodna za spermije. Također sprječava implantaciju u endometrij i inhibira koordinirane kontrakcije, motilitet i sekreciju u jajovodima. Ova vrsta kontracepcije ne sprječava ovulaciju. Davanje samo progestina je namijenjeno za žene koje imaju bilo kakvu kontraindikaciju za korištenje estrogena ili koje dobiju hipertenziju kod uzimanja estrogena. Učinkovitost ove metode je manje pouzdana od kombinirane metode. Moguć je nastanak oplodnja kada se samo jedna tableta zaboravi uzeti. Neregularna menstrualna krvarenja su puno češća. Slika 2 – mehanizam djelovanja hormonske kontracepcije. Više o estrogenima, progesteronu, njihovom načinu djelovanju, sintezi i fiziologiji: Ženski spolni hormoni Estrogeni Gestageni ( progesteron ) Farmakokinetika Estradiol je najpotentniji prirodni estrogen i glavni je hormonski produkt jajnika. Estradiol ima nisku potentnost kada se daje oralnim putem. Dodatkom etinilne skupine na 17. položaju steroidne jezgre dobivamo etinil estradiol, koji ima visoku aktivnost nakon oralne primjene. Dodavanje etinil skupine značajno se mijenjaju svojstva molekule. Etinil estradiol je puno potentniji od estradiola, manje se veže za SHBG ( seks hormon binding globulin ), a više za albumin slabijim afinitetom čime se povećava slobodna frakcije lijeka, otporan je na enzimsku degradaciju putem 17-beta-hidroksilaze i ima veći afinitet za estrogenske receptore. Apsorpcija u crijevima je dobra ( 90% se apsorbira u gornjem probavnom traktu ) i degradacija etinil estradiola u jetri je slabija od degradacije prirodnog estrogena. U jetrima se estradiol konvertira u estron i estriol ( koji imaju niski afinitet za estrogenske receptore ) i njihove 2-hidroksilirine derivate i konjugirane metabolite ( glukuronidi i sulfati ). Takvi derivati nisu topljivi u lipidima i izlučuju se u žuč. U crijevima se mogu ponovno hidrolizirati u aktivne oblike i reapsorbirati ( enterohepatično kruženje ). Estriol je glavni urinarni metabolit. Davanjem mestranola umjesto etinil estradiola postiže se sličan farmakokinetski slijed jer se mestranol pretvara u etinil estradiol u jetri. Najvažniji enzimi u metabolizmu estradiola su CYP3A4, CYP2C9 i UGT1A1. Induktori tih enzima mogu smanjiti učinkovitost kontracepcije. Dio estradiola se metabolizira u crijevima. Progesteron ima nisku bioaktivnost i nisku oralnu potentnost zbog čega su razvijeni razni sintetski derivati kao npr. derivati 19-nortestosterona ili 17α-hidroksiprogesterona. Sam progesteron se salbo veže za SHBG, ali u većoj mjeri za albumin i CBG ( corticosteroid binging globulin ). Sintetski gestageni koji se koriste za hormonsku kontracepciju mogu se vezati za SHBG i albumin ( uglavnom 19-nortestosteron derivati poput noretindron, norgestrel, dezogestrel ), dok neki drugi poput medroksiprogesteron acetat uglavnom za albumin. Može se reći da su sintetski progesteroni vezani za plazmatske proteine u većoj količini ( oko 90% ). Osim na progesteronske receptore, oni se mogu vezati i za niz drugih steroidnih receptora ( mineralokortikoidne, glukokortikoidne, androgene, estrogenske itd. ). Farmakološki učinci Navedeni su učinci estrogena i gestagena koji nisu samo karakteristični za oralne kontraceptive, nego i za hormonsku nadomjesnu terapiju. Kronična primjena kombiniranih pripravaka deprimira funkciju jajnika. Razvoj folikula je minimalan, a žuto tijelo, veći folikul, edem strome i druga morfološka obilježja prisutna za vrijeme ovulacije nedostaju. Jajnici se obično smanjuju, čak i ako su prije početka terapije povećani. U većine žena nakon prestanka uzimanja oralnih kontraceptiva se ponovno uspostavlja normalni menstrualni ciklus. Približno 75% žena dobije ovulaciju u prvom ciklusu nakon prestanka uzimanja lijeka, a 97% do trećeg ciklusa. Oko 2% žena ostaje bez menstruacije do nekoliko godina. U cerviksu može doći do hipertrofije i nastanka polipa. Cervikalna sluz ima obilježja postovulacijske sluzi tj. postaje gusta i oskudnija. Gestageni uzrokuju morfološke promjene na endometriju. Spojevi koji su derivati 19-nortestosterone dovode do glandularne atrofije i slabijeg krvarenja. Stimulacija dojki se pojavljuje u većine žena koje su na terapiji lijekovima koji sadrže estrogene. Obično se uočava određeno povećanje dojki i prestanka laktacije. Pri malim dozama ( kao kod kontracepcije ) su učinci na dojke neznatne. Središnji živčani sustav je također zahvaćen endogenim unosom hormona. Estrogeni povećavaju ekscitabilnost mozga, dok ga progesteron smanjuje. Progesteron svoje termogene učinke vjerojatno isto postiže djelovanjem na CNS. Mogu se pojaviti izražene promjene raspoloženja, afekta i ponašanja. Od endokrinih promjena, osim inhibicije izlučivanja gonadotropina iz adenohipofize, treba spomenuti utjecaj estrogena na nadbubrežnu žlijezdu, gdje mogu dovesti do strukturalnih i funkcionalnih promjena. U plazmi može porast koncentracija globulina koji veže kortizol ( CBG ). Raste aktivnost renina u plazmi i povećava se sekrecija aldosterona. Rastu i razine globulina koji veže tiroksin u plazmi zbog čega raste koncentracija T4, ali slobodna frakcija ostaje ista. Količine androgena se smanjuju jer se povećava koncentracija SHBG u plazmi. Estrogeni imaju važne učinke na jetru. Povećavaju sintezu različitih α2-globulina i fibrinogena, a smanjuju sintezu haptoglobulina. Zbog djelovanja na jetru mijenjaju i metabolizam i eliminaciju pojedinih drugih lijekova u jetri. Tako npr. usporavaju klirens sulfobromoftaleina i smanjuju protok žuči. U dermatologiji su poznati učinci estrogena na kožu. Primejnjuju se u liječenju akni jer smanjuju produkciju sebuma. Pojedini gestageni mogu imati i androgeno djelovanje. Kao nuspojava estrogena može se javiti hiperpigmentacija kože ( kloazma ). Imaju i učinak na metabolizam ugljikohidrata. Smanjuju njihovu apsorpciju iz gastrointestinalnog trakta, a progesteron povisuje bazalnu razinu inzulina i porast inzulina kao odgovor na unos ugljikohidrata. Pripravci koji sadržavaju potentnije gestagene mogu smanjiti toleranciju ugljikohidrata. Kardiovaskularni učinci Posebno izdvojiti treba učinke na kardiovaskularni sustav jer su najteže nuspojave ovih lijekova vezane upravo uz ovaj sustav ( tromboembolijski incidenti ). Hormonska kontracepcija nema učinak na vrijeme krvarenja ili zgrušavanja, ali povećavaju razine faktora koagulacije ( VII, VIII, IX i X ), a smanjuju razine antitrombina III. Može doći do porasta serumskog željeza i ukupnog kapaciteta vezanja željeza. Estrogeni smanjuju razine plazmatskog kolesterola. Povećavaju razine HDL, a smanjuju razine LD i kolesterola. Također smanjuju oksidaciju lipida u jetri, ali povećavaju sintezu triglicerida. Imaju vazodilatacijski učinak i inhibiraju proliferaciju vaskularnih glatkih mišića u stjenkama krvnih žila vjerojatno preko lokalne produkcije dušikovog oksida ( NO ). Pokazalo se da estrogeni imaju zaštitni učinak na razvoj ateroskleroze jer interferiraju s inicijalnim koracima. Gestageni imaju antagonizirajući učinak na estrogene. Pripravci koji sadržavaju male količine estrogena i gestagena mogu neznatno smanjiti trigliceride i HDL. Mogu dovesti do porasta srčanog minutnog volumena i frekvencije, a također i povisiti sistolički i dijastolički tlak. Zbog toga je važno redovito kontrolirati krvni tlak jer u nekih žena to može biti izražena. Način primjene Primjenjuju se u trajanju od tri tjedna ( 21 dan ) sa stankom od sedam dana između ciklusa u kojoj se ne uzimaju tablete ili se uzima placebo ( glukoza ili nešto slično ). U pazu, nakon 3 tjedna kada se ne uzimaju hormoni, većina žena dobije menstrualno krvarenje kraćeg trajanja nego uobičajeno. U posljednjih godina doze hormona koje se koriste u kontracepciji su pale za tri do četiri puta, pa se tako doza etinil estradiola kreće između 15 i 35 μg. Isto tako su se doze progestina također smanjivale. Uzimanje kontracepcije može započeti na prvi dan nastupa menstruacije ili subotom koja je najbliža očekivanoj menstruaciji. Negdje se prakticira započinjanje uzimanje lijeka na dan posjeta doktoru. Preporučuje se uzimanje sekundarne zaštite ( prezervativi ) za vrijeme prvog tjedna uzimanja kontracepcije, iako je velika vjerojatnost da je žena zaštićena već prvog dana u koliko se uzima prvog dana menstruacije. Kontracepcijske tablete se moraju uzimati redovito i po mogućnosti uvijek u isto vrijeme. Prije se smatrala da je potrebno raditi pauzu od 2 do 3 mjeseca godišnje, ali je danas ta ideja napuštena. Prije propisivanja obavezno je napraviti ginekološki pregled, pregled dojki, mjerenje tjelesne Petere i krvni tlak. Ženama bez obiteljske anamneze tromboembolijskih događaja u pravilu nije potrebno određivati nikakve laboratorijske pretrage ( hepatogram, koagulogram, KKS … ), ali je ipak praksa većini liječnika. Kontrolni pregled je potreban nakon 3 mjeseca korištenja, a zatim godišnje ili ranije, ako se pojavi nuspojava. Štetni i neželjeni učinci ( nuspojave ) Hormonska kontracepcija može imati brojne nuspojave, ali su puno rjeđe kod primjene niskih doza hormona koje se koriste u današnje vrijeme. Možemo ih podijeliti u blage, umjereno teške i teške nuspojave. Blage nuspojave uključuju mučninu, bol u dojkama, probojna krvarenja i edemi. Navedene nuspojave su povezane s količinom estrogena u lijeku. Može doći do promjene u funkciji štitnjače i nadbubrežne žlijezde zbog promjene u koncentraciji plazmatskih proteina. Zbog povišenog fibinogena može doći do ubrzane sedimentacije. Glavobolja je tipično prolazna, ali se migrena tipično pogoršava kod uzimanja hormonske kontracepcije. Umjereno teške nuspojave su probojno krvarenje ( češće kod kontracepcije samo sa gestagenima, a rjeđe kod trifazičnih i bifazičnih pripravaka ), porast tjelesne težine ( zbog anaboličkog učinka ili zbog prolazne retencije soli i vode koja se javlja na početku liječenja ), pojačana reverzibilna pigmentacija kože, androgeni učinci ( akne i hirzutizam ), dilatacija uretre, bakteriurije, vaginalne infekcije ( češće i teže za liječit ) i amenoreja. Teške nuspojave mogu biti kardiovaskularne ( opisane kasnije ), gastrointestinalne, psihijatrijske, pojava karcinoma ( dojka, cerviks ) i druge. Od gastrointestinalnih nuspojava najvažnije su pojava kolestatske žutice, kolelitijaze, kolecistitisa, kolangitisa i adenoma jetre. Adenomi su dobroćudni tumori koje se u pravilu povlače nakon prestanka uzimanja kontraceptiva. Opisani su slučajevi pojave ishemične crijevne bolesti zbog tromboze celijačne, gornje i donje mezenteričke arterije i vene. Od psihijatrijskih nuspojava je najčešća pojava depresije koja zahtjeva prekid uzimanja lijeka. Od ostalih nuspojava može se pojaviti alopecija, multiformni eritem, nodozni eritem i druge kožne promjene. Nuspojave vezane uz kardiovaskularni sustav Venska tromboembolija Dugi niz godina je poznato da je korištenje oralnih hormonskih kontraceptiva ( OHK ) povezano s većim rizikom od nastanka venske tromboembolije ( VTE ). Povećanje rizika je najveće za vrijeme prve godine korištenja. Etinil estradiol uzrokuje značajne promjene u sustavu zgrušavanja, što dovodi do povećane proizvodnje trombina, faktora zgrušavanja ( VII, VIII, IX, X, XII i XIII ) i fibrinogena, a smanjeno je stvaranje prirodnih inhibitora koagulacije ( protein S i antitrombin ). Rezultat navedenih promjena je blagi prokoagulacijski učinak etinil estradiola. Rizik od VTE ovisi o dozi etinil estradiola. Visoke doze ( > 50 μg) su povezane s dvostrukim povećanjem rizika za VTE u odnosu na nisku dozu hormona ( <50 μg). U početku se mislila da je isključivo estrogenska komponenta odgovorna za nastanak tromboze, ali se kasnije pokazalo da i progestini imaju također trombogene učinke. Gestageni iz treće generacije ( gestoden, dezogestrel ) nose dva puta veći rizika za VTE od gestagena iz druge generacije ( l-norgestrel ). Sposobnost progestina da se vežu za različite steroidne receptore uzrokuje i njihov različit rizika za povećanje rizika za VTE. Oralni kontraceptivi koji sadrže treću generaciju gestagena su povezani s razvojem naglašenije stečene rezistencije na aktivirani protein C ( acquired activated-protein-C resistance ), kao i s tendencijom da se proizvede više razine faktora zgrušavanja i niže razine prirodnih antikoagulansa, u odnosu na kombinaciju s gestagenima druge generacije. Također je u kombinaciji s trećom generacijom uočen manji stupanj fibrinolize nego kod druge generacije. Pokazalo se da su levonorgestrel i noretindon progestini s najmanjim rizikom za razvoj VTE. Kontracepcija koja sadrži samo progestagene nemaju veliki utjecaj na koagulacijski sustav i imaju samo blago povećan rizika za VTE. Arterijska tromboza Hormonska kontracepcija povećava i rizika za razvoj arterijske tromboze, infarkta miokarda i cerebrovaskularnih bolesti. Rizika za infarkt miokarda raste dodatno u pretilih žena i ako osoba puši,, ima hipertenziju ( preeklampsiju ), hiperlipoproteinemiju ili neku drugu bolest koja nosi rizik za infarkt miokarda kao npr. dijabetes. Ubrzana aterogeneza može biti posljedica smanjene tolerancije na glukozu, smanjene vrijednosti HDL-a, povećana vrijednosti LDL-a, povećana agregacija trombocita i facilitacija koronarnog spazma. Pad HDL-a je uočen u gestagena koji imaju androgeni učinak. Rizika za infarkt miokarda nije povećan u žena koje su prije uzimale OHK. Rizika za cerebrovaskulanre bolesti je najviši u žena iznad 35 godina koje uzimaju lijekove koji sadrže gestagene. Rizik nije povećan nakon prestanka uzimanja kontraceptiva, osim za subarahnoidalno krvarenja ( SAH ), za koji se pokazalo da ima veću učestalost u aktualnih i bivših korisnica OHK. Kontraindikacije Apsolutne kontraindikacije za primjenu su kardiovaskularne bolesti ( tromboembolija, zatajivanje srca ), sistemske bolesti, oštećenje jetre i hormonski ovisni tumori ( OHK može ubrzati rast fibrinoida ), a relativne kontraindikacije su dob viša od 35 godina uz pušenje ili neki drugi zasebni rizik za nastanak kardiovaskularnih bolesti ( dijabetes, hipertenzija, hiperlipidemija ). Ne smiju se davati adolescentima kojima se epifizne pukotine nisu potpuno zatvorile. Interakcije Interakcije s drugim lijekovima ili tvarima može nastupiti za vrijeme apsorpcije i enterohepatične cirkulacije, interferiranjem sa vezanjem za plazmatske proteine i za vrijeme metaboliziranja lijeka u jetri. Mnogi liječnici savjetuju uzimanje sekundarne zaštite za vrijeme korištenja OHK i antimikobnih lijekova jer se smatra da dolazi do promjene gastrointestinalne flore koja omogućuje enterohepatično kruženje OHK i njihovu veću bioraspoloživost. Primjena potentnih induktora mikrosomalnih enzima ( rifampicin, barbitursti, grizeofulvin ) u jetri može dovesti povećanog klirensa OHK, te kod dugotrajnog liječenja s induktorima savjetuje se sekundarna zaštita. OHK mogu utjecati na djelotvornost drugih lijekova. Smanjuju razine i učinkovitost lamotrigina,a povećavaju učinak nekih miorelaksansa ( tizanidin ). Odabir pripravka Za adolescente se preporučuje davanje ultraniskih doza etinil estradiola ( od 15 do 20 μg ) jer su osjetljiviji na nuspojave od starijih žena. Također adolescenti nisu prošli prirodni screening za nasljedne trombofilije u trudnoći. Kod žena u dobi od 20 do 35 godina davanje hormonske kontracepcije ovisi o nizu drugih parametara ( komorbiditeti, tromboembolijske bolesti isl. ). Za žene starije od 35 godine se koriste ultra niske doze jer imaju povećani kardiovaskularni i metabolički rizik, a za žene starije od 35 godine koje puše je kontraindicirano dati kombiniranu kontracepcije, nego se daju samo progesteronski pripravci ili intrauterini pripravci ( IUS, IUD ). Za žene s povećanim kardiovaskularnim rizikom ili uz dojenje treba dati kontracepciju koja sadrži samo progestine ( Cerazette ) ili UIS/UID. Ako je žena imala pobačaj u drugom trimestu također je preporučljivo dati progestine ili Mirenu ( intrauterini uložak ). Kod bilo kakve kontraindikacije za primjenu estrogena koristi se iUD/IUS ili Cerazette. Kod većih oštećenja jetre ne treba davati oralnu kontracepciju nego samo IUS ili koristiti udna tuljicae. Kod odabira pripravka treba voditi računa i o BMI-u žene ( body Peters indeks ). Ako je BMI manji ili jednak 18.5 mogu se koristiti standardne doze estradiola dok je vrsta gestagena irelevantna, a ako je BMI jednak ili veći od 30 treba koristi ultra niske doze estradiola i gestagene s antimineralokortikoidnim djelovanjem. Kod BMI-a između 18.5 i 30 odabir ovisi o drugim parametrima. U koliko žena ima izražene akne ili hirzutizam preporučuje se dati doze estradiola ≥ 30 μg i gestagene s antiandrogenim djelovanjem ( ciproteron, klormadinon ). Kod blažih akni ili hirzutizma daje se 30 i 20 µg etinil estradiola sa gestagenoms antiandrogenim djelovanjem (drosperidon), a za starije žene estradiol valerat sa dienogestom. Klinička primjena Osim za kontracepciju ova skupina lijekova ima i niz drugih indikacija i prednosti. Smanjuju rizik za razvoj raka jajnika ( za 40-80% ) i endometrija ( za 50% ). Zaštitni učinak nastupa nakon jednogodišnje primjene. Smanjena je učestalost ektopične trudnoće za 90% i akutnog salpingitisa za 50-80%. Smanjuju gubitak krvi za vrijeme menstruacije i koriste se u liječenju dismenoreje. Za 30-50% smanjuju učestalost benignih fibrocističnih promjena u dojci. Koriste se u dermatologiji za liječenje akni. Smanjen je rizik za razvoj upalne zdjelične bolesti, ali ne umanjuju rizik za infekciju donjeg trakta ( gonoreja, klamidija ). Prva su linije za liječenje sindroma policističnih jajnika., a koriste se i za liječenje endometrioze. Povoljni učinci hormonske kontracepcije ( sažetak ):Smanjuju rizik za razvoj ovarijskih cisti Smanjuju rizik za razvoj karcinoma endometrija i jajnika Smanjuju rizika za razvoj benignih promjena u dojci Smanjena je incidencija ektopičnih trudnoća Smanjena je incidencija pojedinih autoimunosnih bolesti ( npr. reumatoidni artritis ) Nedostatak željeza je rjeđi Manje je premenstrualnih simptoma i dismenoreje Djeluje povoljno na akne i hirzutizam Smanjena je učestalost endometrioze Monofazni sa standardnom dozom estradiola od 30 do 35 μg ili 0,03 do 0,035 mg: Adexa 0,03 mg + 0,15 mg tablete (ethinylestradiolum, levonorgestrelum*** ) Cilest tablete 0,25 mg + 0,035 mg ( norgestimatum, ethinylestradiolum ) Diane tablete 2,000 mg + 0,035 mg ( cyproteronum*, ethinylestradiolum ) Donella 0,03 mg + 2 mg tablete (ethinylestradiolum, dienogestum ) Estal 0,03 mg + 2 mg tablete (ethinylestradiolum, chlormadinonum ) Palandra 0,03 mg + 3 mg tablete (ethinylestradiolum, drospirenonum** ) Yasmin 0,03 mg + 3 mg tablete (ethinylestradiolum, drospirenonum** ) Monofazni sa ultra niskim dozama estradiola od 15 -20 μg ili 0,05 - 0,02 mg:Yaz 0,02 mg + 3 mg tablete (ethinylestradiolum, drospirenonum** ) Lindynette 0,075 mg + 0,02 mg tablete (gestodenum, ethinylestradiolum ) Logest 0,075 mg + 0,02 mg tablete (gestodenum, ethinylestradiolum ) Novynette 0,075 mg + 0,02 mg tablete (gestodenum, ethinylestradiolum ) Rosanelle 0,02 mg + 3 mg tablete (ethinylestradiolum, drospirenonum** ) Yvon 0,06 mg + 0,015 mg tablete (gestodenum, ethinylestradiolum ) Nuvaring 0,015 mg tablete + 0,12 mg (ethinylestradiolum, desogestrolum ) Trofazni: ( doze izražene u mikorgramima )Trinovum 35 μg + 500/ 750 / 1000 μg ( ethinylestradiolum, norethisteronum ) Truquilar 30/ 40/ 30 μg+ 500/ 750 / 1200 μg (ethinylestradiolum, levonorgestrelum ) Samo progestinCerazete – 75 μg ( desogestrel ) Intrauterini uložakMirena - 20μg/24h (levonorgestrelum ), traje 5 godina * Ciproteronum ima najjače antiandrogeno djelvoanje, a zanemarivo glukokortikoidno. ** Drospirenon ima antimineralokortikoidno djelovanje i 1/3 antiandrogenog djelovanja ciproteronuma *** levonorgestrel i noretisteron imaju androgeni djelovanje
  16. Gestageni ( Progesteron )

    Gestageni ili progestageni su jedna od pet glavnih skupina steroidnih hormona. Najvažniji prirodni gestagen je progesteron koji ima važne fiziološke učinke, a ujedno je i prekursor za estrogene, androgene i andrenokortikalne steroide. Ostali endogeni gestageni su 17-hidroksiprogesteron, 5α-dihidroprogesteron, medroksiprogesteron i drugi. Sinteza progesterona Progesteron se sintetizira u velikim količinama u jajnicima ( corpus luteum ) i u placenti, te je važan intermedijar u biosintezi drugih steroida u gotovo svim drugim tkivima. Stvara se i u testisima muškarca, ali u znatno manjim količinama. Kao i kod svih steroidnih hormona, sinteza započinje iz kolesterola koji se može biti egzogenog podrijetla iz hrane ili endogeni kolesterol nastao sintezom iz acetil-CoA. Citokromni enzim koji kida bočne lance kolesterola ( P450scc ) ga pretvara u pregnenolon. Nastali pregnenolon je prekursor za progesteron i kortizol. Pregnenolon se putem 3β-hidroksisteroid-dehidrogenaze pretvara u progesteron, a on dalje u 11-deoksikortikosteron pomoću enzima 21-hidroksilaze ili u 17-hidroksiprogesteron pomoću enzima 17α-hidroksilaze. Pregnenolon se također može pretvoriti u 17-hidroksipregnenolon pomoću 17α-hidroksilaze. Hidroksiprogesteron i hidroksiprehnenolon se dalje mogu voditi u androgene pretvarajući u dehidroepiandrosteron i androstendion pomoću enzima 17,20-liaze. Sekrecija progesterona Za vrijeme folikularne faze menstruacije razine progesterona su oko 0,9 ng/ml ( izlučuje ga stanice ovarijskog folikula ), dok u lutealnoj fazi razine rastu do 18 ng/ml ( izlučuje ga žuto tijelo ). Glavni pokretač lučenja progesterona u lutealnoj fazi je luteinizacijski hormon ( LH ) koji djeluje na LH-receptore na površini žutog tijela. Razine progesterona se povisuju i za vrijeme trudnoće ( najviše u trećem trimestu ). Poluvijek eliminacije progesterona je 5 minuta, a male količine se pohranjuju u Peternom tkivu. Gotovo se u potpunosti metabolizira u jetri, pa zbog toga davanje progesterona ili sličnih sintetskih spojeva nema učinka zbog opsežnog metabolizma u jetri. Njegov metaboliti je pregnangiol koji se dalje konjugira s glukuronskom kiselinom i izlučuje urinom. Mjerenje progesterona u urinu je pokazatelj sekrecije progesterona u tijelu. Negativna povratna sprega progesterona je složena i utječe hipotalamus i hipofizu. Visoke doze progesterona inhibiraju lučenje LH i potenciraju inhibitorni učinak estrogena, što sve skupa sprječava ovulaciju. Mehanizam djelovanja Progesteron ima mehanizam djelovanja sličan onom drugih steroidnih hormona. Postoje dvije izoforme progesteronskog receptora nastalih različitim procesuiranjem jednog gena na 11. kromosomu. Razlikujemo progesteronski receptor A i B ( PRA, PRB ), a prema novijim saznanjima i PRC. Progesteronski receptor B uglavnom posreduje uglavnom stimulacijske učinke progesterona, dok receptor B inhibira učinke progesterona, ali i drugih steroidnih hormona. Smatra se da je PRB važniji za hormonalne učinke na dojke. Progesteron se veže za receptor koji se nalazi između jezgre i citoplazme. Nastali kompleks ligand-receptor odlazi u jezgru i veže za odgovarajuću sekvenci DNA ( PRE, element reaktivan na progesteron ). Vezanjem za taj dio dolazi do disocijacije stabilizirajućeg proteina ( heat schock protein 90, Hsp90 ) i do dimerizacije kompleksa receptor-ligand. Može nastati homodimer ili heterodimer. Fiziološki učinci progesterona Ciljna tkiva progesterona su stanice maternice, dojke i mozak. odgovoran je za progestacijske promjene u endometriumu i za cikličke promjene u cerviksu i rodnici. Ima antiestrogene učinke na miometrij smanjujući ekscitabilnost, osjetljivost na oksitocin i smanjujuću učestalost spontane električne aktivnosti, ali povećavajući membranski potencijal stanica. Smanjuje broj estrogenskih receptora u endometriumu i povećava konverziju 17β-estradiola u manje aktivne estrogene. Sudjeluje u preovulacijskom LH valu i uzrokuje sazrijevanje i sekrecijske promjene endometrija nakon ovulacije. U dojkama stimulira razvoj lobula i alveola, te inducira diferenciajciju duktalnog tkiva. Sudjeluje i u laktaciji. Ima termogeni učinak, što se očituje kao porast bazalne temperature za vrijeme ovulacije. Mehanizam tog učinka nije poznat, ali vjerojatno utječe na hipotalamus. Potiče respiraciju tj. povećava ventilacijski odgovor na CO2, zbog čega žene imaju niži parcijalni tlak ugljikovog dioksida za vrijeme lutealne faze i u trudnoći. Visoke doze progesterone imaju natriuretski učinak vjerojatno zbog blokiranja učinka aldosterona u bubregu ( kompeticija za mineralokortikoidne receptore ). Rezultat je smanjena reapsorpcija natrijevih iona. Kao posljedica toga javlja se povećana sekrecija aldosterona i kore nadbubrežne žlijezde. Učinak na metabolizam proteina je neznatan. Stimulira aktivnost lipoprotein-lipaze i potiče odlaganje Peterti. Učinak na metabolizam ugljikohidrata puno je važniji. Progesteron povisuje bazalne vrijednosti inzulina i inzulinski odgovor na glukozu. Obično nema vidljivih promjena na toleranciju glukoze. U jetri potiče pohranu glikogena i ketogenezu. Smanjuje sadržaj mnogih aminokiselina u plazmi i dovodi do povećanog izlučivanja dušika urinom. Ostali učinci:koči aromatazu i smanjuje broj vlastitih i estrogenskih receptora sinergistički s estradiolom potiče skok gonadotropina i zaustavlja kasnije njihov skok mehanizam povratne sprege Inducira menstruaciju ( pad progesterona ) mijenja cervikalni faktor, sekreciju u endometriju Tijekom trudnoće ima stabilizirajući učinak na miometrij i korioamnijsku membranu, pa se u trudnoći smanjuje ekspresija za tip B receptora, a povećava za tip A receptora. Tako se postiže smanjena reaktivnost uterusa na progesteron.
  17. Estrogeni

    Estrogeni su skupina spolnih hormona steroidne građe. Brojni kemijski spojevi mogu imati estrogeni aktivnost poput fenola, flavonoida iz pojedinih biljaka ( patuljaste palme, soja ), spojevi koji se rabe u proizvodnji plastike ( bisfenoli, alkilfenoli, ftalat fenoli ) i brojni drugi. Sintetizirani su i estrogeni koji imaju nesteroidnu građe. Sinteza estrogena Kolesterol je prekursor za pet važnih skupina hormona, a to su glukokortikoidi, mineralokortikoidi, progestagene ( gestageni ), androgene i estrogene. Prirodni estrogeni su 17β-estradiol, estron i estriol. Stvaraju se uglavnom u granuloza i teka stanica jajnika, žutom tijelu i placenti. Estradiol je glavni sekrecijski produkt jajnika, dok estron i estriol nastaju pretežito u jetri iz estradiola ili u perifernim tkivima iz androstendiona i drugih androgena. Estradiol je najpotentniji estrogen, a estriol najmanje potentan. U prvoj polovici menstrualnog ciklusa estrogene stvaraju granuloza i teka stanice ovarijskog folikula. Nakon ovulacije estrogeni se, kao i progesteron, sintetiziraju u luteiniziranim granuloza i teka stanicama žutog tijela, ali su putovi biosinteze nešto drugačiji. Tijekom trudnoće velike se količine estrogena sintetiziraju i fetoplacentalnoj jedinici koja se sastoji od fetalne adrenalne zone koja luči androgene prekursore i posteljice koja ga aromatizira u estrogen. Nastali estriol se luči u majčinu cirkulaciju i izlučuje urinom, te može mjeriti i tako poslužiti za procjenu stanja fetusa. Estrogeni nastaju aromatizacijom androgena u složenom procesu koji uključuje tri hidroksilacijska koraka, a za svaki je korak potreban kisik i NADPH. Kompleks enzima aromataze sadržava monooksigenaznu aktivnost P450 ( CYP19 ). On pretvara androstendion u estron i testosteron u estradiol. Teka interna stanice imaju na svojoj površini LH receptore, a LH djelovanjem na receptore povećava unutarstaničnu koncentraciju cAMP, što pokreče konverziju kolesterola u androstendion. Dio androstendiona se pretvara u estradiol i izlučuje u cirkulaciju, a dio prenosi u granuloza stanice. Granuloza stanice na svojoj površini imaju FSH receptore. FSH također preko cAMP-a pojačava aktivnost aromataze koja pretvara androstendion doveden iz teka interna stanica u estradiol. Estradiol se izlučuje u folikularnu tekućinu. Zrele granuloza stanice imaju i LH receptore preko kojih LH stimulira izlučivanje estradiola. Stromalno tkivo jajnika sposobno je stvarati androgene i estrogene, ali vjerojatno u neznačajnim količinama. Adipozno tkivo dobiva na važnosti u pretilih osoba jer je sposobno stvarati estrogene putem aromataze iz androgena. Osim u navedenim tkivima dokazana je prisutnost aromataze i sinteza estrogena i fibroblastima, koži, kostima i mozgu. Sekrecija estrogena Koncentracija estrogena u plazmi varira ovisno o fazi menstrualnog ciklusa ili trudnoći. Vršne koncentracije su neposredno prije ovulacije ( 380 μg/d ) i u sredini lutealne faze ( 250 μg/d ). Nakon menopaze sekrecija estrogena pada na niske razine. U muškaraca razine estrogena su oko 50 μg/d. Nakon sekrecije se estradiol čvrsto veže za α2- globulin i slabo za albumin. Vezani estrogen ne može difundirati u stanice, te je zbog toga fiziološki aktivna samo slobodna frakcija hormona. Svega 2% cirkulirajućeg estradiola je u slobodnom nevezanom obliku. U jetrima se estradiol konvertira u estron i estriol ( koji imaju niski afinitet za estrogenske receptore ) i njihove 2-hidroksilirine derivate i konjugirane metabolite ( glukuronidi i sulfati ). Takvi derivati nisu topljivi u lipidima i izlučuju se u žuč. U crijevima se mogu ponovno hidrolizirati u aktivne oblike i reapsorbirati ( enterohepatično kruženje ). Mehanizam djelovanja Estrogeni moraju disocirati sa proteina za kojeg su vezani u plazmi i ući u stanicu kako bi se vezali za svoj receptor. Postoje dvije izoforme estrogenskih receptora, a to su α i β ( ER-α i ER-β ). Pojedina tkiva imaju ekspresiju samo je+dnog tipa receptora, dok druga tkiva oba. ER – α nalazimo pretežito u maternici, jetri, bubrezima i srcu, dok ER-β u jajnicima, prostati, plućima, gastrointestinalnom traktu, hematološkim stanicama o u središnjem živčanom sustavu. Vezanjem hormona za receptor dolazi do konformacijske promjene. Disocira stabilizirajući protein ( uglavnom Hsp90 ) i kompleks hormon-receptor dimerizira. Nastali homodimer veže se za specifičan slijed nukleotida u promotorskoj regiji različitih gena ( element reaktivan na estrogene, ERE ) i regulira njihovu transkripciju. Na taj način preko prevođenja RNA i sinteze proteina estrogeni postižu genomske učinke. Također imaju i neizravne tj. autokrine i parakrine učinke, pri čemu djeluju kao čimbenici rasta i citokini. Negenski učinci nastupaju puno brže jer za njih nije potrebna sinteza proteina, a postižu ih vezanjem za receptore izvan stanične jezgre kao npr. vezanjem za receptore na staničnoj membrani. Tako pokreću transdukciju nizvodnog signala koji mijenja unutarstaničnu koncentraciju kalcija i cAMP ili aktivira nizvodne kinaze. Neki od negenskih učinaka su kalcijevih iona u granuloza stanice i povećan protok krvi u uterusu. Fiziološki učinci estrogena Spolno sazrijevanje žene je ovisno o estrogeni. Oni stimuliraju primarna i sekundarna spolna obilježja žene. Stimuliraju razvoj rodnice, maternice i jajovoda. U dojci potiču razvoj strome i rast kanala ( rast dojki u pubertetu ). Ubrzavaju fazu razvoja i zatvaranje epifiznih hrskavica dugih kostiju u pubertetu. Pod utjecajem estrogena rastu aksilarne i pubične dlake, dolazi do distribucije Peternog tkiva i oblikovanje ženskog fenotipa ( uska ramena, široki bokovi, manje tjelesnih dlaka, visoki glas ). Također stimuliraju pigmentaciju kože koja je najizraženija u području bradavice i areole na dojkama i u genitalnoj regiji. Razvoj endometrija je pod utjecajem estrogen i progesterona i dolazi do cikličkog krvarenja ( menstrualni ciklus ). Kontinuirano izlaganje estrogenu dovodi do hiperplazije endometrija. Estrogeni imaju brojne metaboličke učinke. Potiču apoptozu osteoklasta i antagoniziraju osteoklastogene i proosteoklastične učinke paratiroidnog hormona ( PTH ) i Interleukina-6 ( IL – 6 ), što sve dovodi do smanjenje resorpcije kostiju. U Peternom tkivu potiču sekreciju leptina. Imaju važne učinke na jetru koji se očituju povećanjem razine plazmatskih proteina poput transkortina ( globulin koji veže spolne hormone ), transferina, supstrata renina i fibrinogena. Zbog toga su povišene razine tiroksina, estrogena, testosterona, željeza, bakra i drugih tvari. Estrogeni povećavaju koagulabilnost krvi vjerojatno putem djelovanja na jetru. Rastu razine faktora II, VII, IX, X i plazminogena, a padaju razine antitrombina III i smanjuje se adhezivnost trombocita. U trudnoći estrogeni imaju brojne učinke. Za razliku od koncentracije progesterona, čije vrijednosti stalno rastu za vrijeme trudnoće, koncentracije estrogena počinje rastu tek u trećem trimestru. Estrogeni stimuliraju sintezu proteina u uterusu ( osobito kontraktilnih proteina ) i odgovorni su za njegov rast. Odgovorni su i za osjetljivost uterusa na kontraktilne tvari ( oksitocin i PGF2α ). Dovode do skretanja metabolizma endoperoksidaze prema prostaglandinima koji izazivaju kontrakciju. U porođaju mijenjaju akcijski potencijal na membrani miocita maternice, povisuju unutarstanične koncentracije kalcija, povećavaju količinu elektronskih sinapsi između stanica miometrija ( gap junctions ), povećavaju količinu kalmodulina u kinazama lakih miozinskih lanaca, djeluju na umnažanje receptora za relaksin u uterusu i pojačavaju sintezu vazoaktivnog intestinalnog polipeptida u miometriju. Ostali učinci estrogena:Potiču sintezu progesteronskih receptora. Moguće da imaju u učinke na retenciju vode i soli. djeluju na ponašanje žene, potiču osjećaj blagostanja i brojni drugi psihološki učinci. olakšavaju prolazak intravaskularne tekućine u izvanstanični prostor, što za posljedicu ima razvoj edema. Moduliraju učinak simpatičkog sustava nad funkcijom glatkih mišića. Inhibiraju formiranje akni i komedona jer pod njihovim utjecajem produkti žlijezda lojnica postaju razrijeđeniji ( ˝vodenasti˝). Učinci na kardiovaskularni sustav Kardiovaskularne bolesti ( KVB ) vodeći su uzrok smrti u žena diljem svijeta. Prevalencija KVB u premenopauzi je izrazito niska. Učestalost se drastično povećava s nastupom menopauze tj. s padom razine estrogena u krvi žena, što govori u prilog zaštitne uloge estrogena u razvoju KVB. Istraživanja su pokazala da estrogen je neophodan za regulaciju napetosti ( tonusa ) krvnih žila i u patofiziologiji kardiovaskularnih bolesti. Estrogeni smanjuju razine plazmatskog kolesterola i blago povećavaju sintezu triglicerida.. Povećavaju razine HDL, a smanjuju razine LD. Također smanjuju oksidaciju lipida u jetri djelovanjem na superoksid-dizmutazu. Imaju vazodilatacijski učinak i inhibiraju proliferaciju vaskularnih glatkih mišića u stjenkama krvnih žila vjerojatno preko lokalne produkcije dušikovog oksida ( NO ) i prostaciklina. Kod dugoročne primjene estrogena smanjuju se razine plazmatskog renina, angiotenzin konvertirajućeg enzima i endotelina-1. Uočena je i smanjena eksrepsija AT-1 receptora za angiotenzin II. Pokazalo se da estrogeni imaju zaštitni učinak na razvoj ateroskleroze jer interferiraju s inicijalnim koracima.
  18. Primjetila sam da nema ovog krasnog atlasa ovdje, a odlične su ilustracije. Color Atlas of Pharmacology (Thieme, 2000)(ISBN 0865778434)(394s).pdf
  19. Eikosanoidi su oksigenirani produkti višestruko nezasićenih dugolančanih Peternih kiselina. Rašireni su u životinjskom i biljnom svijetu. Čine vrlo brojnu obitelj sa širokim spektrom bioloških učinaka. Arahidonati i druge C20 polinezasićene kiseline djeluju kao prekursori za sintezu eikosanoida. U eikosanoide spadaju prostaglandini ( PG ), tromboksani ( TX ), leukotrieni ( LT ) i lipoksini ( LX ). Djeluju uglavnom kao lokalni hormoni putem receptora povezanih s G-proteinima. Razlikujemo 4 moguće biosintetska puta mobilizirane arahidonske kiseline. Dva najvažnija su put ciklooksigenaze, gdje preko COX enzima nastaju prostaglandini i tromboksani, i put lipooksigenaze, gdje preko LOX enzima nastaju leukotrieni i lipoksini. Ostala sva su putem P450 epoksigenaze i izoeikosanoidni put. Arahidonska kiselina Arahidonska kiselina ( AK ) je hidrofobna molekula nastala hidrolizom membranskih fosfolipa i najrašireniji prekursor eikosanoida. Sintetizira se iz α-linoleata koji je esencijalna Peterna kiselina. Sastoji se od 20 ugljikovih atoma i četiri dvostruke veze ( 20:4 ). Da bi poslužila kao prekursor najprije se treba osloboditi iz membranskih lipida putem fosfolipaza. Upravo je taj korak i ograničavajući ( ˝rate-limiting˝) u biosintezi eikosanoida. Poznate su tri fosfolipaze:cFLA2 – citosolna fosfolipaza koja posreduje u akutnom oslobađanju arahidonske kiseline. Također pod njegovim djelovanjem nastaje i lizogliceril-fosforilkolin koji je prekursor PAF-a ( platelet activating faktor ). Citosolnu fosfolipazu aktivira fosforilacija, a fosforilaciju može pokrenuti trombin u trombocitima, C5a u neutrofilima, bradikinin u fibroblastima ili interakcija antigen-antitijelo na Petertocitima. Oštećenje stanice bilo koje etiologe također može pokrenuti fosforilaciju cFLA2. sFLA2 – sekretorna fosfolipaza je inducibilna i održava produkciju arahidonske kiseline u uvjetima njezinom smanjenog ili stimuliranog stvaranja. iFLA2 – fosfolipaza neovisna o kalciju. Djelovanje navedenih fosfolipaza ide u jednom koraku, dok je djelovanje fosfolipaza C ili D složenije i reakcija ide u više koraka. Oslobođena arahidonska kiselina postaje supstratom jednog od četiri enzima za sintezu eikosanoida. Koja će vrsta produkta nastati ovisi o samom lipidmom supstratu, vrsti stanice u kojoj se nalazi oslobođena AK, staničnom fenotipu i o načinu na koji je stanica stimulirana. Primjena lijekova koji inhibiraju jedan od navedenih enzima može također usmjeriti put biosinteze ( astma inducirana aspirinom ). Osim AK i drugi slični spojevi mogu poslužiti kao prekursori poput homo-ϒ-linolne kiseline ili eikosapentanoične kiseline. Ciklooksigenaza ( prostaglandin endoperoksid sintetaza ) Ciklooksigenazni put biosinteze eikosanoida ide preko dva enzima, a to su COX-1 i COX-2. Oba enzima kataliziraju inkorporaciju dviju molekula kisika u svaku molekulu arahidonske kiseline nakon što ona uđa u njihov hidrofobni kanal, te tako nastaju visoko nestabilni endoperoksidi PGG2 i PGH2. Oni se brzo transformiraju putem izomeraza ili sintaza u PGE2, PGI2, PGD2, PGF2α i TXA2. Ulaskom alternativnih prekursora u reakciju nastaju razlučiti produkti. Tako iz eikosatrienoičke kiseline nastaje PGE1, a iz eikosapentenoične kiseline PGE3. COX-1 je prisutan u većini stanica i konstitutivno je aktivan i proizvodi prostanoide koji djeluju kao homeostatički regulatori ( npr. modulacija vaskularnog odgovora u bubrezima, zaštita sluznice želudca, agregacija trombocita i indukcija porođaja). Inhibicija ovog enzima putem NSAID je brza. COX-2 je inducibilni enzim koji normalno nije prisutan. u većini stanica, ali se njegova ekspresija povećava na upalne podražaje ( citokini poput IL-1 i TNF-α, čimbenici rasta, tumorski promotori ), te je stoga važniji u protuupalnoj terapiji. Neposredni je produkt gena ranog upalnog odgovora i izvor je prostanoida u upali i tumorima. Za razliku od inhibicije COX-1 enzima, koja je brza, inhibicija COX-2 je puno sporija i često ireverzibilna. COX-3 je alternativni produkt izrezivanja COX-1 koji je najzatupljeniji u središnjem živčanom sustavu. Smatra se da paracetamol i neki drugi lijekovi selektivno inhibiraju upravo COX-3. Svi prirodni produkti COX enzima se brzo metaboliziraju u neaktivne oblike hidriranjem ili oksidacijom 15-hidroksilne skupine u odgovarajući keton djelovanjem prostaglandin 15-OH-dehidrogenaze. Dalje se obrađuju redukcijom, beta-oksidacijom i ω-oksidacijom. Učinci prostaglandina i tromboksana Eikosanoidi imaju kratki poluvijek eliminacije i ponašaju se poput lokalnih hormona sa autokrinim i parakrinim učinkom. Djelovanje postižu vezanjem za receptore na površini stanica, a farmakološki učinak visi o gustoći receptora i vrsti stanica na koje djeluju. Otkriveni su brojni humani receptori ( DP1, EP1-4, FPA,B, IP … ) koji su uglavnom spregnuti s G-proteinima, te ovisno o vrsti samog G-proteina moguće unutarstanične posljedice su povišenje cAMP, smanjenje cAMP, aktivacija fosfolipaza ili povišenje unutarstanične razine kalcija. Prostaglandini i tromboksani djeluju na glatke mišiće ( glatki mišići krvnih žila, gastrointestinalni sustav, dišni putovi ), trombocite, bubreg, reproduktivne organe, središnji živčani sustav, metabolizam kostiju, oko i naravno na upalu i imunost. Također imaju ulogu u nastanku i razvoju neoplazmi. Vaskularni učinci mogu biti vazokonstrikcijski ( TXA2, PGF2α, PGF2α III ) i vazodilatacijski ( PGI2, PGE2, PGD2 ). Vazokonstrikcijski učinci su potencirani testosteronom jer on povećava ekspresiju receptora TP. Tromboksan A2 ima također i mitogeni učinak na glatke mišiće. Vazodilatacijski prostaglandini povisuju razine cAMP i smanjuju razine kalcija u glatkim mišićima putem receptora IP i EP4. COX-2 izoforme su odgovorne za stvaranje PGI2 i glatkim mišićima i endotelu. Gastrointestinalni učinci očituju se kontrakcijom longitudinalnih mišića putem PGE2 i PGF2α ili kontrakcijom kružnih mišića poglavito putem PGF2 ili PGI2, a relaksiraju putem PGE2. U dišnom sustavu PGE2 i PGI2 relaksiraju, a PGD2, TXA2 i PGF2 kontrahiraju glatku muskulaturu. U trombocitima važnu ulogu ima tromboksan A2 koji nastaju preko COX-1 enzima. TXA2 sam izaziva agregaciju trombocita, ali i potencira djelovanje potentnih agonista trombocita poput trombina. OD drugih prostaglandina sa učinkom na trombocite treba spomenuti PGE2 koji u niskim koncentracijama pospješuje agregaciju trombocita, a u višim koncentracijama inhibira agregaciju. PGD2 također djeluje inhibitorno na agregaciju trombocita. Bubreg se sastoji od medule i bubrežne kore i u oba dijela se sintetiziraju prostaglandini, ali u meduli značajno više. Enzim COX-1 se nalazi uglavnom u kortikalnim i sabirnim kanalićima, mezangijalnim stanicama, endotelu arteriola i epitelnim stanicama Bowmanove čahure. COX-2 je prisutan samo u medularnom intersticiju, makuli denzi i debelom uzlaznom kraku henleove petlje. Glavni prostaglandini u bubregu su PGE2, PGI2, PGF2α i TXA2. Imaju ulogu u održavanju krvnog tlaka i regulaciji bubrežne funkcije. Učinci prostaglandina su izrazito složeni i isprepleteni s brojnim fiziološkim i patofiziološkim stanjima koji imaju utjecaj na ekspresiju COX enzima u bugregu i proizvodnju prostaglandina. PGE2 i PGI2 svojim vazodilatacijskim učinkom održavaju renalni protok krvi i glomerularnu filtraciju, reguliraju izlučivanje vode i natrija, a time i sistemni krvni tlak. Povećan unos soli može pojačati aktivnost kortikalne COX-2, što dovodi do pojačanog oslobađanja renina. Tromboksan A2 ima vazokonstriktivni učinak i uzrokuje smanjenu bubrežnu funkciju. Učinci na središnji živčani sustav mogu se očitovati kao pojava vrućice ( PGE2 povisuje tjelesnu temperaturu djelovanjem na EP3 ili EP1 receptore ) i pospanosti ili spavanja ( PGD2 uzrokuje prirodni san, a PGD2 budnost ). Također sudjeluju u neurotransmisiji. Prostaglandini imaju nedvojbenu ulogu u upali i imunosti, a glavne upalne molekule su PGE2 i PGI2. Oni značajno povećavaju nastanak edema, potiču infiltraciju leukocitima i povećavaju protok krvi kroz upaljeno područje. Aktivacijom EP2 i IP receptora pojačavaju propusnost krvnih žila i infiltraciju leukocitima. PGE2 potiskuje imunosni odgovor inhibirajući diferenciranje limfocita B u plazma stanice, oslobađanje citokina i sprječava proliferaciju limfocita T. Važnu ulogu u diferencijaciji B-limfocita ima COX-1 enzim zajedno sa tromboksanom A2 i PGE2. PGD2 je glavni prostanoid iz Petertocita i djeluje kemotaktično za eozinofile i limfocite. Koštano tkivo sadržava mnogo prostaglandina koji imaju učinak na pregradnju kosti tj. potiču resorpciju i stvaranje nove kosti ( PGE2 ). Mehanizam djelovanja na oko nije potpuno jasan. Derivati prostaglandina E i F smanjuju očni tlak.
  20. Tablice iz farmakologije po skupinama lijekova. Uz dodatak važnih informacija - indikacija, kontraindikacija, nuspojava ( ne za sve skupine... dok mi se dalo pisat ) MEFST farmakologija tablice.pdf
  21. U Osijeku su skriptirali dio farmakologije - po Katzungu, nisu sva poglavlja tu ali većina jest, i najkorisnija je stvar što poslije gotovo svakog poglavlja postoji 10-ak pitanja iz tog poglavlja. O kvaliteti sudite sami, iako, valja reći, u ovom trenutku nema bolje skripte iz farmakologije. S obzirom na to koliko je teško skriptirati, sumnjam da će i biti dok ne dokinu Katzung kupus.  Farmakologija - Osjeèka skripta.pdf
  22. Mineralokortikoidi

    Mineralokortikoidi su razred steroidnih hormona karakterizirani utjecajem na ravnotežu vode i soli u tijelu. Najvažniji mineralokortikoid u čovjeka jest aldosteron, iako i brojni drugi hormoni (npr. progesteron i deoksikortikosteron) imaju mineralokortikoidne učinke. Sinteza aldosterona zbiva se u zoni glomerulozi kore nadbubrežne žlijezde. Njegovu sekreciju umjereno potiče ACTH (adrenokortikotropni hormon), no za razliku od glukokortikoida, plazmatske koncentracije aldosterona nisu dostatne za značaju negativnu povratnu spregu na lučenje ACTH. Bez ACTH lučenje aldosterona pada približno na polovinu normalne vrijednosti. Najvažniji poticaj za lučenje aldosterona jest renin-angiotenzin-aldosteronski sustav (RAAS), tj. poticaj lučenja aldosterona pod utjecajem angiotenzina II. Kada je volumen krvi nizak, jukstaglomerularne stanice bubrega aktiviraju prorenin i luče renin direktno u cirkulaciju. Plazmatski renin zatim provodi konverziju angiotenzinogena (kojeg otpušta jetra) u angiotenzin I. Njega pak enzim ACE (angiotenzin konvertirajući enzim) u plućima konvertira u angiotenzin II. Angiotenzin II potentan je vazoaktivni peptit koji uzrokuje konstrikciju krvnih žila (rezultirajući porastom krvnog tlaka), no stimulira i sekreciju aldosterona. U zdravih ljudi s normalnim unosom soli u organizam aldosteron se izlučuje u količini od 100 do 200 μg na dan. U muškaraca je plazmatska vrijednost aldosterona oko 0.19 nmol/L. Poluvijek eliminacije je 15-20 minuta, a veze s plazmatskim proteinima ne stvara. Urinom se izlučuje oko 139 nmol/danu aldosterona u obliku tetrahidroaldosterona, te 15-42 nmol/dan u oliku slobodnog aldosterona. Mehanizam djelovanja Poput brojnih drugih steroida, aldosteron se veže na citoplazmatske receptore (mineralokortikoidne receptore), a zatim se receptorsko-hormonski kompleks pomiče u jezgru gdje mijenja transkripciju mRNA, odnosno, kompleks se veže za HRE (hormone response elements) promoterske regije ciljnih gena na DNA. Time se povećava proizvodnja proteina koji mijenjaju stanične funkcije. Slično glukokortikoidnom receptoru, prije vezanja liganda mineralokortikoidni je receptor u citoplazmi vezan za heat-shock proteine, koji se po vezanju liganda odvajaju od receptora. Mineralokortikoidima potaknuti odgovor ima dvije komponente: brzu i sporu. Brzi odgovor sastoji se od povećanja aktivnosti epitelnih natrijskih kanala (ENaC), povećavajući njihovo umetanje u staničnu membranu iz citoplazme. Sporiji odgovor odnosi se na povećanu sintezu epitelnih natrijskih kanala. Fiziološki učinci Aldosteron (i drugi steroidi s mineralokortikoidnim djelovanjem) pospješuju reapsorpciju natrija iz distalnih zavijenih i kortikalnih sabirnih kanalića u bubregu, s istovremenim povećanjem izlučivanja kalijevih i vodikovih iona. Uz to se povećava i reapsorpcija natrija u žlijezdama znojnicama, slinovnicama, na sluznici probavnog sustava i kroz stanične membrane. Stoga abnomralno povišene razine aldosterona (primjerice zbog tumora) uzrokuju hipokalijemiju, metaboličku alkalozu, povećani intravaskularni volumen i hipertenziju. Zanimljivo je da in vitro mineralokortikoidni receptor ima značajno viši afinitet za glukokortikoide nego sam glukokortikoidni receptor. To je iznjedrilo pitanje zašto se glukokortikoidi ne vežu za mineralokortikoidne receptore u bubregu i drugim lokacijama i ne proizvode mineralokortikoidne učinke. Bar djelomično odgovor leži u činjenici da bubreg i druga na mineralokortikoide osjetljiva tkiva sadrže enzim 11β-hidroksi steroid-dehidrogenazu tipa 2. Taj enzim ne djeluje na aldosteron, ali prevodi kortizol u kortizon, a kortizon nema ni mineralokortikoidno ni glukokortikoidno djelovanje. Najvažniji sintetski steroid s mineralokortikoidnim djelovanjem je fludrokortizon. Potentan je mineralokortikosteroid koji se rabi u liječenju insuficijencije kore nadbubrežne žlijezde, ako postoji deficijencija mineralokortikoida.
  23. Popis što treba učiti iz Katzunga a što ne, tj. što ulazi u ispitno gradivo, službeno od katedre. Farmakologija - popis gradiva za ispit.pdf