Pretraži forum

Prikaz rezultata pretrage za tagove 'imunologija'.

  • Pretraži po tagovima

    Utipkajte tagove, razdvojene zarezima
  • Pretraži po autoru

Tip sadržaja


Forum

  • About the site
    • Forum Rules & Getting Started
    • Feedback, Suggestions & Support
    • Introduction
  • Download Section
    • Pretklinički predmeti
    • Klinički predmeti
  • Perpetuum-lab
    • MEF Zagreb
    • MEF Rijeka (MedRi)
    • MEF Split (MefSt)
    • MF Sarajevo & MF Tuzla & MF Beograd
    • Doctors' Lounge
    • Portal
    • Forum Nazionale y Internazionale
    • Ispit zrelosti
    • Oglasnik
  • General
    • Studentski život
    • Kreativni kutak
    • Etika, filozofija, religija
    • Politika, bez cenzure
    • Jadranka Kosor ™

Categories

  • Ošteæenje stanice
  • Upala i imunopatologija
  • Hemodinamièki poremeæaji
  • Novotvorine
  • Bolesti okoliša i prehrane
  • Srce
  • Dišni sustav
  • Glava i vrat
  • Jetra
  • Bubrezi
  • Muški spolni sustav i urinarni sustav
  • Ženski spolni sustav
  • Kosti i zglobovi
  • Endokrini sustav
  • Koža

Categories

  • A-B
  • C-D
  • E-F
  • G-H
  • I-J
  • K-L
  • M-N
  • O-P
  • Q-R
  • S-T
  • U-V
  • W-Z

Categories

  • Opæa patologija
  • Bolesti krvnih žila
  • Bolesti srca
  • Bolesti krvotvornih organa i limfnih èvorova
  • Bolesti pluæa i medijastinuma
  • Bolesti probavnog sustava
  • Bolesti jetre i bilijarnog sustava
  • Bolesti gušteraèe
  • Bolesti bubrega i mokraænog sustava
  • Bolesti muškog i ženskog spolnog sustava i dojke
  • Bolesti kože, kostiju, zglobova i mekih tkiva
  • Bolesti perifernog i središnjeg živèanog sustava

Categories

  • Anatomski termini i njihove derivacije

Categories

  • Anatomija
  • Patologija
  • Interna medicina
    • EKG vodič
  • Traumatologija
  • Farmakologija
  • Mikrobiologija
  • Fiziologija
  • Propedeutika
    • Kardiovaskularni sustav
    • Respiratorni sustav
  • Biokemija
  • Neurologija
  • Praktièni postupci
  • Znanstveni rad

Categories

  • Anatomija
    • Središnji živèani sustav
  • Histologija
    • Epitelno tkivo
    • Vezivno tkivo
    • Hrskavica
    • Koštano tkivo
    • Mišiæno tkivo
  • Patologija
    • Bubrezi
    • Opæa patologija
    • Urinarni trakt
  • MKBK II

Categories

Nema rezultata za prikaz.

Categories

Nema rezultata za prikaz.


Pronađen(o) je 25 rezultata

  1. Kemija i imunologija

    Prodano
  2. Prodajem sljedeće: Imunologija (original, podcrtavana markerom/olovkom, u izvrsnom stanju) - 180kn Patologija, priručnik za pripremu ispita (kopiran, kao nov) - 40kn Obdukcijska dijagnostika (original, kao iz knjižare) - 100kn Za daljnje informacije javite se ovdje u inbox ili sms-om na broj 099/686-4515.
  3. Luiz Carlos Junqueira Jose Carneiro, OSNOVE HISTOLOGIJE - 300kn - nije podcrtavana, jako dobro očuvana, original HARPEROVA ILUSTRIRANA BIOKEMIJA -80kn- kopirana, tvrde korice, nije podcrtavana knijga iz IMUNOLOGIJE -50kn- nije podcrtavana
  4. 2. godina Knjiga iz imunologije (kopirana) 50 kn 4. godina Knjiga iz radiologije (kopirana) 40 kn Baza iz radiologije 10 kn Baza iz interne medicine (400 stranica) 100 kn Nova baza iz interne medicine (43 str) 10 kn Baza iz neurologije 15 kn Ako uzmete baze iz radiologije, neurologije i novu bazu iz interne, dobijete jednu gratis, dakle cijena te tri zajedno je 25 kn.
  5. Prodajem šesto izdanje knjige iz Imunologije, nepodcrtavana i dobro očuvana, cijena 40 kn
  6. Poklanjam/prodajem

    Poklanjam kopiranu knjigu iz imunologije, gotovo ništa podcrtavana Poklanjam TNZ, gotovo ništa podcrtavana Prodajem patofiziologiju knjigu drugu, zadatci za problemske seminare (orginal)-140kn Prodajem patologiju priručnik za pripremu ispita (orginal)- 70kn Prodajem farmakološki priručnik, drugo prošireno izdanje (orginal) -20kn Prodajem 1.i 2. dio atlasa iz patologije, mikroskopski prikaz sa opisom - 40kn
  7. 6 ECTS bodova, 2 pismena + na kraju usmeni ispit. Usmeni ispit - 2 pitanja iz genetike i 3 pitanja iz imunologije. Koristi se nova knjiga iz imunologije (Abbas) pa stare skripte/pitanja baš i nisu najbolje. Usmeni genetika skripta.pdf (malo su se izmijenila pitanja ove godine, ali skripta može poslužiti) Imunologija P i V.zip Genetika P, S i V.rar stara pitanja imuno i gen.zip
  8. prodajem

    zbirka zadataka za ispit iz imuno i fizio, 40 kn imunologija, knjiga 80 kn kemija zbirka 20 kn
  9. Možda kome dobro doðe Imunologija - predavanja MedRi.part1.rar Imunologija - predavanja MedRi.part2.rar Imunologija - predavanja MedRi.part3.rar Imunologija - predavanja MedRi.part4.rar Imunologija - predavanja MedRi.part5.rar Imunologija - predavanja MedRi.part6.rar
  10. Prodajem IMUNOLOGIJU

    Prodajem kopiju knjige iz Imunologije, I.Andreis, 7. obnovljeno i dopunjeno izdanje Knjiga je nova i nekorištena 80 kn 0919082423, Lucija
  11. Nikako bolji udžbenik od stranih, ali eto, da imate. Hvala puno djevojci koja nam je knjigu poslala, i hvala i onome tko je svoje fotke pretvorio u pdf, kvaliteta je izvrsna Imunologija 2010 hrvatski jezik.pdf.zip Sedmo, obnovljeno izdanje, 2010, Taradi, Marušić, Andreis, Višnjić i ostali.
  12. Imunologija, nepodcrtavana

    Frendica iz Rijeka prodaje imunologiju, 6.izdanje, super očuvana, nepodcrtava cijena po dogovoru. Knjiga je kod mene u Zagrebu, frendica je odustala od faksa.
  13. prodajem 1.g i 2g mefzg

    waldeyer kopirani 120kn cooper, u boji, dva sveska,hrvatsko izdanje, jako dobro očuvani 250 kn organska kemija, skripta i Burger zbirka zadataka : 50 kn imunologija, kopirana 100 kn zbirka ispitnih pitanja fizio i imuno 40 kn
  14. Reumatoidni artritis

    Reumatoidni artritis (ICD-10: M05-M06) je kronična, sustavna autoimunosna bolest karakterizirana prvenstveno kroničnim simetričnim poliartritisom. Iako ima izrazito varijabilan tijek, najčešće su simetrično upaljeni periferni zglobovi (zapešće, metakarpofalangealni zglobovi) što vodi do progresivnog uništavanja zglobnih struktura, obično praćeno sustavnim simptomima. Oboljeli od ove bolesti imaju veći kardiovaskularni rizik i povećani mortalitet tj. skraćenu očekivanu životnu dob. U najteže oboljelih životni vijek je skraćen za 8-15 godina. Oko 40% oboljelih nakon 3 godine postanu trajni invalidi, a u blažem obliku bolesti nakon 20 godina. Bilježi se brzi pad funkcije zahvaćenih dijelova tijela u prvoj godini nakon nastupa bolesti, te je upravo prva godina važan prognostički pokazatelj za daljnji tijek bolesti. Reumatoidni artritis zahvaća 0.5-1.0% populacije. žene oboljevaju 2-3 puta češće nego muškarci. Početak bolesti može biti u bilo kojoj dobi, no najčešće vrijeme početka bolesti je između 30 i 50 godina. Točan uzrok bolesti nije poznat, vjerojatno je multifaktorna. Poznato je da su žene prije menopauze zahvaćene tri puta češće nego muškarci, a nakon menopauze je učestalost početka bolesti slična među spolovima. Bolest ima veću incidenciju u obitelji, odnosno među rođacima u prvom koljenu i s visokom pojavnosti u monozigotnih blizanaca (do 15%) i dizigotnih blizanaca (3.5%). Povremeno u obiteljima zahvaća nekoliko generacija. Prepostavlja se da genetički faktori pridonose do 60% u podložnosti bolesti. Postoji jaka asocijacija između podložnosti reumatoidnom artritisu i HLA-DR4 haplotipu koji se javlja u 50-70% pacijenata i korelira s lošijom prognozom. Kronična upala zglobne ovojnice uzrokovana je aktivacijom T limfocita CD4+ tipa. Genetički i okolišni čimbeniciZa razvoj bolesti su potrebni okolišni faktori ili neki pokretač (˝trigger˝) u genetički predisponiranih osoba. Pokazalo se da zaštitno djeluje uzimanje oralnih kontraceptiva. Učestalost je povraćena u subfertilnom i pospartalnom razdoblju. Infekcije (EBV, CMV, parvovirus i bakterije poput Proteus mirabilis i mycoplasma) preko HSP (heat shock protein) sudjeluju u nastanku reumatoidnog faktora. Od ostalih čimbenika izrazitu važnost ima pušenje, a nešto manju razne dijete, klimatski i geografski utjecaj. Pušenje se također povezuje i sa slabijom učinkovitošću u liječenje s DMARD i biološkom terapijom. U sklopu infekcije kao moguće pokretače bolesti treba spomenuti brojne komorbiditete koji se povezuju s nastankom reumatoidnog artritisa, a to su peridontalna bolest, koja predstavlja kroničnu infekciju koja započinje kao gingivits i napreduje do periodontitisa i destrukcije kosti, urinarna infekcija uzrokovana Proteusom, gastrointestinalne infekcije uzrokovane salmonelom, šigelom, campylobacterom, yersinijom i klamidijom trahomatis. Polimorfizam HLA gena igra važnu ulogu u nastanku bolesti, te većina ljudi ima HLA-DR4, HLA-DR1 i HLA-DW15. U većini etničkih grupa je prisutan DR4, dok je npr. DRW važniji u Japanaca. Postoji i značajan polimorfizan za druge gene: PADI4 – peptidylarginin deiminaza tip, prisutan u koštanoj srži i perifernim leukocitimaPTPN22 - Protein tyrosine phosphatase, nonreceptor type 22, kodira unutarstaničnu tirozin kinazu koja je snažni inhibitor aktivacije T-limfocita.STAT4 - Signal transducer and activator of transcription 4, transkripcijski faktor koji interferira sa aktivacijom putem citokina IL-12, IL-23 i IL-27.CTLA4 - Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, iz porodice membranskih imunoglobulina koji inhibira aktivaciju T-limfocita.TRAF1 - TNF receptor associated factor 1, igra važnu ulogu u apoptozi, proliferaciji i diferencijaciji upalnih stanica.Polimorfizam za TNF-α PatofiziologijaNastup bolesti je karakteriziran infiltracijom sinovijalne membrane limfocitima, plazma stanicama, dendritičkim stanicama i makrofagima. CD4 limfociti, uključujući TH1 stanice, koje izlučuju IFN-ϒ, i Th17 stanice, koje izlučuju IL-17A, IL-17F i IL-22, igraju središnju ulogu u patogenezi jer ulaze u interakciju s drugim stanicama. Dolazi do razvoja limfoidnih folikula unutar sinovijalne membrane u kojima nastaju interakcije između T i B limfocita, što dovodi do produkcije citokina i autoantitijela u limfocitima B (uključujući reumatodini faktor iACPA – anti-citrullinated peptide antibodies). Aktiviraju se sinovijalni makrofagi putem imunokompleksa i zbog lokalnog oštećenja, te oni započinju s produkcijom upalnih citokina (TNF, IL-1, IL-6, IL-15). Ti izlučeni upalni citokini djeluju na sinovijalne fibroblaste, što dovodi do edema sinovijelne membrane i oštećenja mekih tkiva i hrskavice. Aktivirani fibroblasti bogat su izvor citokina, kemokina, leukotrina i matriks-metaloproteinaza koje pogoršavaju lokalno tkivno oštećenja, ali također uzrokuju i remodeliranje. Sinovijalna membrana postaje hiperplastična. Važan događaj je i aktivacija osteoklasta putem RANKL (izlučen iz T-limfocita i makrofaga) i aktivacija hondrocita putem IL-1 i TNF, što dodatno pogoršava destrukciju kosti i hrskavice. Zglobne strukture u reumatoidnom artritisu postaju hipoksične i dolazi do stvaranja novih krvnih žila (neoangiogeneza). Upalno promijenjena sinovijalna membrana postaje vaskularizirana sa aktiviranim endotelnim stanicama koje potiču daljnju kemotaksiju leukocita, te održavaju i pojačavaju upalnu reakciju u zglobovima. Od svih citokina najvažniju ulogu imaju TNF i IL-6. Interleukin–6 ima ulogu u regulaciji sistemnih učinaka u reumatoidnom artritisu putem indukcije akutne faze upale, anemije kronične bolesti, dislipidemije, umora i redukcijom kognitivnih funkcija. TNF ima najvažniju ulogu u aktivaciji endotelnih stanica, protekciji fibroblasta i neoangiogenezi. Posljedice gore navedenih procesa je stvaranje granulacijskog tkiva, reumatoidnih nodula i hiperplastičnih limfnih čvorova i koštane srži: Upalno granulacijsko tkivo (pannus) se širi iznad i ispod zglobne hrskavice koja se progresivno oštećuje. Kasnije se razvija fibrozna ili koštana ankiloza zgloba. Mišići koji priliježu uz upalno promijenjeni zglob mogu biti također zahvaćeni i infiltrirani limfocitima.Reumatoidni noduli sastoje se od središnjeg područja fibrinoidnog materijala koje je okruženo palisadom proliferirajućih mononuklearnih stanica. Osim u zglobovima takvi noduli mogu biti prisutni i u pleuri, plućima, perikardu i skleri.Limfni čvorovi u reumatodinom artritisu su često hiperplstični s brojnim limfoidnim folikulima sa velikim germinativnim centrima i s brojnim plazma stanicama u sinusu i meduli limfnog čvora.Koštana srž je također hiperplastična.PatologijaReumatoidni artritis karakterizira rašireni dugotrajni sinovitis (upala zglobne ovojnice). Kako je spomenuto, uzrok nije poznat, ali sigurno je da ulogu igra reumatoidni faktor kojeg proizvode plazma stanice te lokalna upala s nastankom imunosnih kompleksa. Normalna zglobna ovojnica je tanka i čini je nekoliko slojeva stanica. Te stanice su sinoviociti slični fibroblastima te makrofazi koji svi skupa prekrivaju rahlo vezivno tkivo. Sinoviociti iglaju centralnu ulogu u upali zglobne ovojnice. U reumatoidnom artritisu zglobna ovojnica se jako zadebljava, toliko da se može palpirati kao oteklina oko zlobova i tetiva. Postoji proliferacija zglobne ovojnice u nabore, a tkivo je infiltirano mnogim različitim upalnim stanicma, uključujući polimorfonukleare, limfocite i plazma stanice. Stoga normalno tanka zglobna ovojnica postaje hiperplastična i zadebljana. Postoji i znatna proliferacija krvnih žila. Povećana propusnost krvnih žila i unutrašnjeg sloja zglovne ovojnice vodi do efuzije u zglobni prostor, a efuzija sadrži limfocite i umiruće polimorfonukleare. Hiperplastična zglobna ovojnica širi se sa rubova zglobova na površinu hrskavice. To se naziva “panus”. Panus upaljene ovojnice oštećuje podležeću hrskavicu blokirajući joj normalan put prehrane (hrskavica se prehranjuje pasivno, iz zglobne tekućine) te izravnim učinkom citokina na kondrocite. Hrskavica se stanjuje, a kost ispod nje postaje izložena. Lokalna proizvodnja citokina uzrokuje jukstaartikularnu osteoporozu tijekom aktivnog sinovitisa. Fibroblasti iz proliferirajuće zglobne ovojnice također urastaju oko krvnih žila između ruba zglobne ovojnice i epifizne kosti i oštećuju kost. To se vidi na MRI-u u prvih 3-6 mjeseci nakon početka artritisa, prije nego se dijagnostičke koštane erozije pojave na RTG-u. Stoga ta rana oštećenja opravdavaju uporabu DMARD-ova u prvih 3-6 mjeseci od početka artritisa. Steroidi u niskim dozama te anti-TNF-α lijekovi zaustavlaju ili čak obrću stvaranje erozija. Erozije vode do raznih deformiteta i pridonose dugotrajnom invaliditetu. Reumatoidni faktor i anti-CCP antitijelaReumatoidni faktor je cirkulirajuće antitijelo kojemu je Fc dio IgG protutijela antigen. Ovakva priroda antigena znači da se samostalno nakupljaju u imunosne komplekse i stoga aktiviraju komplement i potiču upalu, uzrokujući kronični sinovitis. Prolazna proizvodnja reumatoidnog faktora važan je dio normalnog tjelesnog mehanizma za otklanjanje imunosnih kompleksa, no u reumatoidnom artritisu pokazuju puno viši afinitet, te je njihova proizvodnja stalna i događa se u zglobovima. Mogu biti bilo koja klasa imunoglobulina (IgM, IgG ili IgA), a klinički testovi najčešće otkrivaju IgM reumatoidni faktor. Oko 70% pacijenata s poliartikularnim reumatoidnim artritisom imaju IgM reumatoidni faktor u serumu. Pozitivni titri mogu prethoditi početku reumatoidnog artritisa. Izraz seronegativni reumatoidni artritis odnosi se na pacijente kojima su standardni testovi za IgM reumatoidni faktor stalno negativni. Oni obično imaju ograničeniji uzorak sinovitisa. IgM reumatoidni faktor nije dijagnostički za reumatoidni artritis i njegova odsutnost ne isključuje bolest, no on je korisni pokazatelj prognoze. Stalno visoki titar u ranoj bolesti ukazuje na konstantnije aktivni sinovitis, veće oštećenje zglobova i veći invaliditet eventualno, te opravdava raniju uporabu DMARD-ova. Protutijela protiv citruliniranih proteina (anti-CCP antitijela) i reumatoidni faktor skupa su specifičniji za reumatoidni artritis. Anti-CCP predviđa razvoj erozija i goru prognozu. Klinička slika, simptomi i znakoviTipična prezentacija reumatoidnog artritisa (oko 70% slučajeva) započinje kao sporoprogresivni, simetrični, periferni poliartritis koji se razvija tijekom nekoliko tjedana do nekoliko mjeseci. Pacijent je obično u tridesetim do pedesetim godinama, no bolest se može javiti u bilo kojoj dobi. Rjeđe (15%), brzi početak bolesti se može javiti tijekom nekoliko dana, ili čak preko noći, s teškim simetričnim polartikularnim zahvaćanjem. Ovi pacijenti često imaju bolju prognozu. Gora prognoza od prosječne (s prediktivnom točnosti od oko 80%) korelira sa ženskim spolom, postupnim početkom bolesti tijekom nekoliko mjeseci, pozitivnim IgM reumatoidnim faktorom i/ili anemijom unutar 3 mjeseca od početka bolesti. Većina pacijenata žali se na bol i ukočenost malih zglobova ruku (metakarpofalangealni, proksimalni i distalni interfalangelani) i stopala (metatarzofalangealni). Zapešća, laktovi, ramena, koljena i skočni zglobovi također mogu biti zahvaćeni. U većini slučajeva zahvaćeno je više zglobova, no oko 10% se prezentira monoartritisom koljena ili ramena ili sindromom karpalnog tunela. Zglobovi su obično topli i tvrdi, s nekim stupnjem oteknuća. Postoji ograničenje pokreta i gubitak mišićne mase. Tipično ukočenost zgloba traje više od 60 minuta nakon nakon buđenja no može se javiti nakon bilo koje produžene tjelesne aktivnosti. Lagana aktivnost može pak olakšati simptome. Sustavni simptomi uključuju poslijepodnevni umor i malaksalost, anoreksiju, generaliziranu slabost i povremeno vrućicu niskog stupnja. Zahvaćenost zglobovaUčinak reumatoidnog artritisa na ruke je veliki. U ranoj bolesti prsti su natečeni, bolni i ukočeni. Upala tetivnih ovojnica povećava funkcionalno oštećenje i može uzrokovati sindrom karpalnog tunela. Oštećenje zglobova uzrokuje razne tipične defermitete. Najtipičnija je kombinacija ulnarna devijacija i palmarna subluksacija metakarpofalangealnih zglobova. Ta deformacija može izgledati ružno, no funkcija može biti dobra kada se pacijent nauči adaptirati, a bol se kontrolira. Fiksirana fleksija (boutonniere deformitet) ili fiksirana hiperekstenzija (“labuđi vrat) proksimalnih interfalangealnih zglobova ugrožava funkciju ruku. Bolest često može zahvatiti i rotacijsku sposobnost ramena, s bolovima u rukama noću. Također se javlja ukočenost koja će ometati dnevne aktivnosti kao oblačenje i hranjenje. Sinovitis laktova uzrokuje oticanje i bolni fleksijski deformitet. Jedna od najranijih manifestacija reumatoidnog artritisa je bolno oticanje metakarpofalangealnih zglobova stopala. Stopalo postaje šire i razvija se “čekićasti” deformitet palca. Izlaganje metatarzalne zglobne površine pritisku i guranje zaštitnog masnog jastučića prema naprijed uzrokuje bol. Ispod metatarzalnih glavica mogu se razviti ulceracije i žuljevi, kao i na dorzumu prstiju. Reumatoidni artritis zglobova srednjeg i stražnjeg dijela stopala uzrokuje ravan medijalni luk i gubitak fleksibilnosti stopala. Gležanj često zauzima valgus položaj. Stoga su prikladne široke, duboke, podstavljene cipele, no rijetko su u potpunosti adekvatne, te je hodanje često bolno i ograničeno. Može biti potreban kirurški zahvat. Javlja se masivni sinovitis i efuzije koljena, no odgovaraju dobro na aspiraciju i injekcije steroida. Ustrajale efuzije povećavaju rizik stvaranja poplitealne ciste i rupture. U kasnijim fazama bolesti, erozije hrskavice i kosti uzrokuju gubitak zglobnog prostora vidljiv na RTG-u i oštećenje medijalnog i0ili lateralnog i/ili retropatelarnog odjeljka koljena. Ovisno o uzorku zahvaćanja, koljena mogu razviti varus ili vargus deformitete. Nastaje sekundarni osteoartritis. Često je potpuna endoproteza koljena jedini način za vraćanje mobilnosti i olakšanje boli. Kukovi su rijetko zahvaćeni u ranom reumatoidnom artritisu i rjeđe su zahvaćeni nego koljena u svim stadijima bolesti. Bol i ukočenost prati radiološki gubitak zglobnog prostora i jukstaartikularna osteoporoza. Potonje može dopustiti medijalnu migraciju acetabula (protrusio acetabulae). Kasnije se razvija sekundarni osteoartritis. Obično je potrebna endoproteza. Bolna ukočenost vrata u reumatoidnom artritisu je često mišićna, no može biti zbog reumatoidnog sinovitisa koji zahvaća sinovijalne zglobove gornje vratne kralježnice i bursae koje razdvajaju dens od anteriornog luka atlasa. Sinovitis vodi do uništenja kosti, oštećuje ligamente i uzrokuje atlantoaksijalnu ili nestabilnost gornje vratne kralježnice. Subluksacija i oticanje lokalne sinovijalne ovojnice može oštetiti kralježničnu moždinu, stvarajući piramidne i senzoričke znakove. Najbolji način za vizualiziranje ovog oštećenja je MRI. U kasnijim fazama bolesti mogu se javiti poteškoće s hodanjem koje se ne mogu objasniti bolesti zglobova - slabost nogu ili gubitak kontrole crijeva ili mjehura mogu nastati zbog kompresije kralježnične moždine i predstavlja neurokiruško hitno stanje. Potrebno je slikanje vratne kralježnice u fleksiji i ekstenziji u pacijenata s reumatoidnim artritisom prije operacije ili gornje gastrointestinalne endoskopije kako bi se provjerilo za nestabilnosti i smanjilo rizik ozljede kralježnične moždine tijekom intubacije. Drugi zglobovi koji mogu biti zahvaćeni bolesti su temporomandibularni, akromioklavikularni, sternoklavikularni, krikoaritenoidni i bilo koji drugi sinovijalni zglob. Vanzglobne manifestacijeSubkutani noduli su čvrsti, intradermalni i općenito se javljaju nad dijelovima pod pritiskom, tipično laktovima, zglobovima prstiju i Ahilovoj tetivi. Histološki postoji nekrotični centar okružen redovima aktiviranih makrofaga, koji sliči sinovitisu bez sinovijalnog prostora. Noduli mogu ulcerirati i inficirati se, no obično nestaju kada bolest dođe pod kontrolu. Noduli se mogu maknuti kirurški ili se u njih može ubrizgati kortikosteroid ako prave probleme. Često se vraćaju. Olecranon i druge bursae mogu biti natečene (bursitis). Tenosinovitis zahvaćene fleksorne tetive na ruci može uzrokovati ukočenost i skvrčenje prsta. Oticanje ekstenzorne tetive and dorzumom zapešća je često. Gubitak mišićne mase oko zglobova je također često. Koncentracije enzima mišića su normalne, miozitis je ekstremno rijedak. Miopatija inducirana kortikosteroidima se može javiti. Periferni intrapulmonarni noduli su obično asimptomatični no mogu kavitirati. Kada je prisutna pneumokonioza (Caplanov sindrom), mogu se razviti veliki kavitirajući plućni noduli. Druge manifestacije mogu biti serozitis koji uzrokuje pleuralne efuzije, pleuralni noduli, fibrozirajući alveolitis (plućna fibroza), opstruktivni bronhiolitis, infektivne lezije (npr. tuberkuloza u pacijenata na lijekovima koji modificiraju imunosni odgovor). Vaskulitis uzrokuju imunosni kompleksi koji se odlažu u stijenkama arterija, i ovo stanje nije često. Pušenje je rizični faktor. Druge manifestacije su infarkti ležišta noktiju zbog kožnog vaskulitisa, rašireni kožni vaskulitis s nekrozom kože koji se viđa u pacijenata s vrlo aktivnom i izrazito seropozitivnom bolesti, mononeuritis multipleks, infarkt crijeva zbog nekrotizirajućeg arteritisa mezenteričnih krvnih žila (što se teško razlikuje od poliarteritisa nodosa). Slabo kontrolirani reumatoidni artritis s dugotrajno povišenim CRP-om je rizični faktor za preuranjenu aterosklerozu koronarnih i cerebralnih arterija neovisnu o tradicionalnim rizičnim faktorima. Klinički perikarditis je rijedak. U jako seropozitivnom reumatoidnom artritisu, post-mortem ehokardiogram pokazuje da 30-40% pacijenata ima zahvaćanje perikarda. Endokarditis i bolesti miokarda se rijetko viđaju klinički, no također post-mortem se nađe 20%tno zahvaćanje. Javlja se i Reynaudov sindrom. Amiloidoza uzrokuje nefrotički sindrom i zatajenje bubrega. Prezentira se proteinurijom. Javlja se uglavnom u teškoj, dugoj reumatoidnoj bolesti zbog odlaganja stabilnog serumskog amiloid A proteina (SAP) u intercelularnom matriksu raznih organa. SAP je reaktant akutne faze, kojeg jetra normalno proizvodi. Amiloidoza je rijetka, a proteinura u RA češće nastaje zbog lijekova koji modificiraju bolest. Feltyjev sindrom je splenomegalija i neutropenija u pacijenata s reumatoidnim artritisom. Komplikacije su ulceracije na nogama i sepsa. HLA-DR4 nalazi se u 95% pacijenata, u usporedbi s 50-75% pacijenata samo s reumatoidnim artritisom. Limfni čvorovi mogu biti palpabilni, obično u distribuciji zahvaćenih zglobova. Može biti periferni limfedem ruku ili nogu. Anemija je gotovo univerzalna i obično je normokromna, normocitna anemija kronične bolesti. Može postojati i deficijencija željeza zbog gastrointestinalnog gubitka krvi zbog uzimanja nesteroidnih antireumatika, ili čak rijetko hemolitička (pozitivan Coombsov test). Može postojati pancitopenija zbog hipersplenizma u Feltyjevom sindromu ili kao komplikacija DMARD liječenja. Visoki broj trombocita javlja se s aktivnom bolesti. DijagnozaDijagnoza se temelji na ACR (The American College of Rheumatology) kriterijima. Njihov algoritam dijagnosticiranja prikazan je na slici, a kriteriji u tablici. Inicijalne pretrage uključuju: kompletnu krvnu sliku. Može biti prisutna anemija. Sedimentacija eritrocita i CRP povišeni su u proporciji s aktivnosti upalnog procesa i korisni su za praćenje liječenja.serološke pretrage. Anti-CCP je pozitivan ranije u bolesti, i u ranom upalnom artritisu upućuje na vjerojatnost progresije u RA. Reumatoidni faktor je prisutan u oko 70% slučajeva, a ANA u niskom titru u oko 30% slučajeva.RTG zahvaćenih zglobova. Samo oticanje mekog tkiva se vidi u ranoj bolesti. MRI može pokazati rane erozije, no rijetko se traži.Aspiracija zgloba ako je prisutna efuzija. Aspirat izgleda zamućeno zbog prisutnosti bijelih krvnih stanica. U naglo bolnom zglobu može se sumnjati na septički artritis. Diferencijalna dijagnozaMnogi poremećaji mogu oponašati reumatoidni artritis: kristalima inducirani artritisosteoartritissistemski lupus eritematosus (SLE)sarkoidozareaktivni artritispsorijatični artritisankilozirajući spondilitisartritis povezan s hepatitisom C.Reumatoidni faktor može biti nespecifičan i često je prisutan u nekoliko autoimunosnih bolesti; kao što je već spomenuto, prisutnost anti-CCP-a je specifičnija za RA. Primjerice, hepatitis C može biti povezan s artritisom sličnim RA klinički i RF je pozitivan, ipak, anti-CCP je negativan. Neki pacijenti s kristalima induciranim artritisom mogu zadovoljiti dijagnostičke kriterije za RA, no ispitivanje sinovijalne tekućine trebalo bi raščistiti dijagnozu. Prisutnost kristala čini RA nevjerojatnim. Zahvaćanje zglobova i supkutani noduli mogu biti rezultat gihta, kolesterola i amiloidoze kao i RA; može biti potrebna aspiracija i biopsija nodula. SLE se obično može razlikovati ako postoje kožne lezije na svjetlu izloženim dijelovima kože, gubitak kose, lezije oralne i nazalne sluznice, odsutnost erozija zglobova čak i u dugotrajnom artritisu, sinovijalnoj tekućini koja često ima manje od 2000 bijelih krvnih stanica po mikrolitru (predominantno mononuklearne stanice), antitijela na dvostruku uzvojnicu DNA, renalnoj bolesti, te niskoj serumskoj razini komplementa. Za razliku od RA, deformiteti pri SLE se obično mogu smanjiti zbog nedostatka erozija i oštećenja hrskavice ili kosti. Artritis sličan RA može se također javiti u drugim reumatskim poremećajima (npr. poliarteritis, sistemna skleroza, dermatomiozitis ili polimiozitis) ili mogu postojati obilježja više od jedne bolesti, što ukazuje na sindrom preklapanja. Sarkoidoza, Whippleova bolest, multicentrična retikulohistiocitoza i druge sistemne bolesti mogu zahvaćati zglobove. Akutna reumatska vrućica ima migratorni uzorak zahvaćanja zglobova i dokaze prethodne streptokokne infekcije. Reaktivni artritis se može razlikovati po prethodnim gastrointestinalnim ili genitouretralnim simptomima; asimetrično zahvaćanje i bol na hvatištu Ahilove tetive, sakroilijačnim zglobovima i zglobovima nogu; konjunktivitis, iritis, bezbolni bukalni ulceri; balantitis circinata; keratoderma blennorhagicum na tabanima i drugdje. Psorijatični artritis je obično asimetričan i obično nije udružen s RF, no diferencijacija može biti teška u odsutnosti lezija noktiju ili kože. Zahvaćanje distalnih intrafalangealnih zglobova i arthritis mutilans jako upućuju na dijagnozu, kao i prisutnost difuzno oteknutih prstiju (“kobasičasti” prsti). Ankilozirajući spondilitis može se razlikovati po zahvaćanju spinalnih i aksijalnih zglobova, odsutnosti supkutanih lezija i negativni RF. Osteoartritis se može razlikovati po zahvaćenim zglobovima, odsutnosti reumatoidnih čvorića, sistemnim manifestacijama ili značajnim količinama RF te manje od 2000 bijelih krvnih stanica po mikrolitru sinovijalne tekućine. Osteoartritis ruku najtipičije zahvaća distalne interfalangealne zglobove, baze palaca i proksimalne interfalangealne zglobove. Reumatoidni artritis ne zahvaća distalne interfalangealne zglobove. LiječenjeDijagnoza reumatoidnog artritisa neizbježno uzrokuje zabrinutost i strah i pacijent zahtijeva puno objašnjavanja i podrške. Rano postavljanje dijagnoze s ranim upućivanjem reumatologu je najvažnija komponenta. Valja napomenuti da će uz pomoć lijekova većina pacijenata moći nastaviti više-manje normalan život unatoč artritisu; 25% se u potpunosti oporavi. Najranije godine su često najteže, te ljude treba ohrabriti da ostanu na poslu tijekom ove faze ako je moguće. Planiranje je otežano nesigurnosti oko toga kada će bolest imati remisiju ili pogoršanje, kada i hoće li lijekovi raditi, te hoće li proizvesti nuspojave. Ljudi se nauče prilagoditi jako dobro, no za to je potrebno vrijeme i potpora. Nema lijeka koji će izliječiti reumatoidni artritis, no dostupni su lijekovi koji sprečavaju pogoršanje bolesti. Simptomi se kontroliraju analgeticima i nesteroidnim antireumaticima. Studije sada podupiru uporabu lijekova koji modificiraju bolest (DMARD) u ranoj bolesti kako bi se spriječilo ireverzibilno oštećenje zbog upale zglobova, a lijekovi koji blokiraju TNF-α i IL-6 te uporaba ablacije B-stanica rituksimabom revulucionariziraju zbrinjavanje reumatoidnog artritisa. Nesteroidni antireumatici (NSAID)Većina pacijenata ne može se nositi s boli noću i ukočenošću bez nesteroidnih antireumatika. NSAID-ovi ne smanjuju podležeći upalni proces. Svi djeluju na put ciklooksigenaze. Individualni odgovor na nesteroidne antireumatike jako varira, stoga je poželjno isprobati nekoliko različitih lijekova kako bi se pronašao onaj koji osobi najviše odgovora. Svaki od tih lijekova pak treba davati najmanje tjedan dana. Racionalno je započeti s jeftinijim NSAID-ovima koji imaju manje nuspojava i s kojima ste bolje upoznati. Redovite doze su potrebne kako bi terapija bila učinkovita. Ako su prisutne gastrointestinalne nuspojave i pacijent je stariji od 65 godina, nije loše dodati inhibitor protonske pumpe. Pripravci sa sporim otpuštanjem (npr. diklofenak sa sporim otpuštanjem 75 mg, nakon večere) obično funkcioniraju dobro i mogu se dati uz drugu terapiju ako je potrebno. Za dodatnu analgeziju po potrebi se može uzimati jednostavni analgetik (npr. paracetamol ili kombinacija kodeina ili dihidrokodeina i paracetamola). Mnogi pacijenti trebaju noćnu sedaciju. KortikosteroidiPostoje studije koje ukazuju na to da rana uporaba kortikosteroida usporava tijek bolesti. Intraartikularne injekcije polukristaličnih steroida imaju moćan ali ponekad samo kratkotrajni učinak. Intramuskularne depo injekcije (40-120 mg depo metilprednizolona) pomažu kontrolirati teške egzacerbacije bolesti, no ne valja ih često koristiti. Uporaba oralnih kortikosteroida uzrokuje mnoge probleme. Oni su moćni u kontroliranju bolesti, no dugotrajno ih valja izbjegavati zbog neizbježnih nuspojava. Antireumatici koji modificiraju bolest (DMARD-ovi)Tradicionalni DMARD-ovi, koji uglavnom djeluju putem inhibicije citokina smanjuju upalu, sa smanjenjem upale zglobova, smanjenjem reaktanata akutne faze u plazmi i usporavanjem razvoja erozija zglobova i ireverzibilnog oštećenja. Njihov učinak nije brz i može biti samo djelomičan ili prolazan. DMARD-ovi često imaju parcijalni učinak, postižući između 20 i 50% poboljšanja u ACR kriterijima za remisiju bolesti (jutranja ukočenost traje manje od 15 min, nema umora, boli zglobova, oteknuća mekih tkiva; sedimentacija eritrocita manja od 30 u žena i manja od 20 u muškaraca). Lijekovi koji blokiraju TNF-α i rituksimab postižu gotovo 70%-tno poboljšanje u oko 20% pacijenata i djeluju brže. Sulfasalazin, metotreksat, leflunomid, TNF-α blokatori, ciklosporin i rituksimab svi pokazuju smanjenje brzine progresije oštećenja zglobova u ranoj i kasnoj bolesti. Općenito gledano, DMARD-ovi se upotrebljavaju nakon simptomatskog liječenja. Ipak, pacijenti pozitivni na reumatoidni faktor i anti-CCP s ustrajalim oteknućem zglobova imaju lošu prognozu i trebali bi se rano liječiti DMARD-ovima - po mogućnosti prije pojave erozija na RTG-u na rukama i stopalima. Studije na ranim slučajevima RA upućiju da intervencija DMARD-ovima 6 tjedana do 6 mjeseci od početka bolesti poboljšava ishod. Uporaba kombinacija triju ili četiriju lijekova (steroidi, metotreksat, sulfasalazin i hidroksiklorokin) u ranom RA, sa smanjenjem broja lijekova kada se remisija postigne, nije široko prihvaćena i efikasnost takve terapije treba tek dokazati. Efikasno liječenje DMARD-ovima smanjuje kardiovaskularni rizik u pacijenata s RA. Ne bi se trebalo pretjerano liječiti ljude koji neće razviti erozije. Većina prognostičkih procjena u ranoj bolesti su samo 80% točne za rizik nastanka erozija i posljedični invaliditet, te procjena kliničara ostaje najvažnija karika u zbrinjavanju reumatoidnog artritisa. Sulfasalazin je kombinacija sulfapiridina i 5-aminosalicilne kiseline, gdje je sulfapiridin vjerojatno aktivni sastojak. Dobro se tolerira i za većinu je DMARD prvog izbora, osobito u mlađih pacijenata i žena koje planiraju trudnoću. Stvara odgovor u oko pola pacijenata u prvih 3-6 mjeseci. Ozbiljne nuspojave su rijetke, uglavnom leukopenija i trombocitopenija. Metotreksat je prema mnogima prva opcija. Strogo je kontraindiciran u trudnoći. Začeće stoga treba odgoditi bar 3-6 mjeseci nakon uzimanja metotreksata za oba partnera. Daje se u početnoj tjednoj dozi 2.5-7.5 mg oralno, što se povećava do 15-25 mg ako je potrebno. Dobro se tolerira i ova terapija se može koristiti rano u bolesti. Mučnina ili slaba apsorpcija mogu ograničiti njegovu učinkovitost. Može se davati samostalno supkutanom injekcijom. Uz metotreksat valja davati folnu kiselinu kako bi se ograničile nuspojave, iako to malo može smanjiti učinkovitost. Valja pratiti kompletnu krvnu sliku u testove funkcije jetre. Metotreksat obično djeluje unutar 1-2 mjseca. Najveći broj pacijenata ostaje na metotreksatu što ukazuje na to da je ovo učinkovita terapija s relativno malo nuspojava. Leflunomid je DMARD koji svoje imunomodulacijske učinke postiže sprečavajući proizvodnju pirimidina u proliferirajućim limfocitima putem blokade enzima dihidroorotat dehidrogenaze. Većina stanica može zaobići ovu blokadu, no T stanice ne mogu - stoga ima specifični učinak na blokiranje klonalne ekspanzije T stanica usporavanjem progresije kroz faze G i S1. Dobro se absorbira kada se uzima oralno. Ima dugačko poluvrijeme raspada, 4-28 dana. Obično se upotrebljava bolus doza od 100 mg kroz 1-3 dana, a zatim 20 mg (10 mg ako je proljev problem). Glavne nuspojave su proljev, mučnina, alopecija i osip. Proljev se smanjuje s vremenom. Nadziranje kompletne krvne slike je obvezno. Početak djelovanja leflunomida je 4 tjedna, za razliku od metotreksata koji ima 6 tjedana. Inicijalni odgovor je sličan onome sulfasalazina no napredovanje se nastavlja i bolje se održava nakon 2 godine. Leflunomid funkcionira u nekih pacijenata koji ne odgovaraju na metotreksat, ili se može dati s metotreksatom kako bi se poboljšao odgovor. Što se planiranja trudnoće tiče, valja čekati 2 godine nakon uzimanja leflunomida za začeće kod žena, 3 mjeseca kod muškaraca, tako da ga je najbolje izbjegavati u žena koje planiraju obitelj. Biološka terapijaDostupnost lijekova koji blokiraju TNF-α značajno je promijenila tradicionalnu uporabu DMARD-ova. Zbog svoje cijene, upotrebljavaju se onda kada su bar dva DMARD-a (obično sulfasalazin i metotreksat) isprobana. Infliksimab je kimeričko monoklonsko antitijelo protiv TNF-α, daje se intravenski i propisuje zajedno s metotreksatom kako bi se spriječio gubitak efikasnosti zbog proizvodnje antitijela. Adalimumab je u potpunosti humanizirano monoklonsko antitijelo protiv TNF-α i daje se također skupa s metotreksatom. Ovi lijekovi usporavaju ili zaustavljaju stvaranje erozija u do 70% pacijenata. Pacijenti često prijavljuju da im se malaksalost i umor poboljšavaju na način koji se ne viđa s drugim DMARD-ovima. Postoji 50%-tna incidencija sekundarnog zatajenja s infliksimabom u prvoj godini, manje sa adalimumabom i još jednim TNF-α blokatorom, etanerceptom. Tada je promjena na drugi anti-TNF lijek opravdana i opet se postiže kontrola bolesti. Mali dio pacijenata koji uzimaju biološku terapiju mogu postati ANA pozitivni i razviti reverzibilni sindrom sličan lupusu, leukocitoklastični vaskulitis ili intersticijsku plućnu bolest. Reaktivacija stare tuberkuloze može se također javiti (stoga je prije liječenja potrebno napraviti RTG prsa ili kvantiferonski test) te tuberkulozu valja liječiti prije početka terapije. Postoji povećani rizik infekcija koji zahtijeva pobliže praćenje. Biološka terapija ekstremno je skupa u usporedbi s klasičnim DMARD-ovima, no može smanjiti cijenu liječenja dugoročno smanjujući invaliditet i potrebu za hospitalizacijom. Rituksimab je kimeričko monoklonsko antitijelo koje uzrokuje lizu CD-20 pozitivnih B stanica. CD-20 je površinski fosfoproteinski antigen i njegova ekspresija ograničena je na pre-B i zrele B stanice, no nije prisutan na matičnim stanicama te se gubi prije diferencijacije u plazma stanice. Rituksimab stvara značajno poboljšanje u na reumatoidni faktor pozitivnom reumatoidnom artritisu na 8 mjeseci do nekoliko godina kada se upotrebljava sam ili u kombinaciji s kortikosteroidima i/ili metotreksatom. To je povezano s šest do devetmjesečnom B staničnom limfopenijom s malim promjenama u cirkulirajućim imunoglobulinima. Ponovna aktivacija bolesti je povezana s vraćanjem broja perifernih limfocita i povišenom razinom CRP-a. Rituksimab se može ponovno upotrijeviti ako se bolest aktivira. Ponavljane terapje tijekom 5 godina su prihvatljive i dobro se toleriraju te oko 80% RF pozitivnih pacijenata odgovara, a 50-60% ih pokazuje dugotrajnu kontrolu bolesti. Stoga ovim lijekom valja pokušati u pacijenata koji nisu odgovorili na anti-TNF terapiju. Rjeđe upotrebljavani lijekoviHidroksiklorokin je antimalarik koji se u blagoj bolesti može upotrijebiti kao dodatak drugim DMARD-ovima. Najozbiljnija nuspojava je retinopatija, no rijetka je prije bar 6 godina liječenja. Azatioprin u maksimalnoj dozi od 2.5 mg/kg tjelesne mase i ciklofosfamdid 1-2 mg0kg tjelesne mase su upotrebljavani obično kad drugi DMARD-ovi nisu bili učinkoviti. Često se upotrebljavaju s teškim ekstraartikularnim manifestacijama, osobito s vaskulitisom. Postoji visoki rizik neutropenije i moguće toksičnosti jetre u pacijenata koji su genetički deficijentni za enzim tiopurin metiltransferazu. Ciklosporin 2.5-4 mg/kg se upotrebljava za aktivni reumatoidni artritis kada je konvencionalna terapija bila neučinkovita. Nuspojave uključuju podizanje razine kreatinina i hipertenziju. PrognozaReumatoidni artritis smanjuje očekivanu životnu dob 3 do 7 godina, gdje su glavni krivci za smrt bolesti srca, infekcije i gastrointestinalno krvarenje; liječenje, maligne bolesti kao i podležeća bolesti mogu također biti odgovorni. Bar 10% pacijenata eventualno imaju trajni invaliditet unatoč punom liječenju. Ljudi bijele rase i žene imaju goru prognozu, kao i pacijenti sa supkutanim nodulima, većom dobi pri početku bolesti, upalom više od 20 zgloboa, ranim erozijama, pušenjem, višom sedimentacijom eritrocita i višim razinama reumatoidnog faktora ili anti-CCP-a.
  15. Polimiozitis i dermatomiozitis

    Polimiozitis (Icd-10: 33.2) je rijetki sustavni reumatski poremećaj nepoznatog uzroka u kojem kliničkom slikom dominira upala i degeneracija poprečnoprugastih mišića što uzrokuje simetričnu slabost proksimalnih mišića (najčešće mišića ramenog pojasa). Ako je zahvaćena i koža, naziva se dermatomiozitis. Incidencija je oko 2-10 na milijun ljudi godišnje. Javlja se u svim dobnim skupinama, ali najčešće između 40 i 60 godina. žene oboljevaju dva puta češće. KlasifikacijaPolimiozitis i dermatomiozits klasificiraju se na sljedeći način: I - primarni idiopatski polimiozitis - može se javiti u bilo kojoj dobi i ne zahvaća kožu.II - primarni idiopatski dermatomiozitis - sličan primarnom idiopatskom polimiozitisu, no zahvaća i kožu.III - polimiozitis ili dermatomiozitis povezan s malignom bolesti - može se javiti u bilo kojoj dobi no najčešći je u starijih osoba; maligno stanje može se razviti do dvije godine prije ili poslije miozitisa.IV - dječji polimiozitis ili dermatomiozitis može biti povezan sa sistemskim vaskulitisom.V - polimiozitis ili dermatomiozitis povezan s drugom bolesti vezivnog tkiva - može se javiti s drugim reumatskim bolestima, poput progresivne sistemske skleroze, miješane bolesti vezivnog tkiva, reumatoidnim artritisom, sistemskim lupusom eritematosusom ili sarkoidozom.VI - miozitis inkluzijskih tjelešaca - iako se klasificira kao upalna miopatija, miozitis inkluzijskh tjelešaca pokazuje minimalne znakove upale. Najčešća je upalna miopatija u pacijenata starijih od 50 godina. Puno češće zahvaća distalne mišiće, dulje traje, gore odgovara na terapiju.EtiologijaPolimiozitis je imunosno posredovani sindrom sekundaran defektivnoj staničnoj imunosti. Može nastati samostalno ili u svezi s viralnim infekcijama, malignim bolestima ili bolestima vezivnog tkiva. Dokazi upućuju na T-stanicama posredovni citotoksični odgovor usmjeren prema za sada neidentificiranim mišićnim antigenima. Ovaj zaključak potupiru CD8 stanice koje, skupa s makrofazima, u početku bolesti okružuju zdrava i nenekrotična mišićna vlakna i eventualno ih invadiraju i uništavaju. Faktori koji pokreću T-stanicama posredovani odgovor u polimiozitisu nisu jasni. S bolesti su povezani virusi, no do sada su samo HIV, HTLV-1 i coxsackie virus B povezani s bolesti. Ovi virusi možda direktno invadiraju mišićno tkivo, oštećujući vaskularni endotel i otpuštajući citokine, što onda inducira abnormalnu ekspresiju MHC molekula i čini mišić podložnim uništavanju. Autoimunosni odgovor na jezgrene i citoplazmatske autoantigene otkriva se u oko 60-80% pacijenata s polimiozitisom i dermatomiozitisom. Neka serumska antitijela dijele se s drugim autoimunosnim bolestima (MAA - myositis associated antibodies) a neka su jedinstvena za miozitis (MSA - myositis specific antibodies). Za miozitis specifična antitijela nalaze se u oko 40% pacijenata s polimiozitisom ili dermatomioziticom, dok se s miozitisom povezana antitijela nalaze u oko 20-50% pacijenata. Za miozitis specifična antitijela (MSA): Identificirani MSA ciljni proteini su: tRNA sintetaze (anti-Jo-1 antitijela),nuklearni Mi- protein ikomponente SRP-a (signal recognition particle). Prisutnost autoantitijela protiv Jo-1 antigena prijavljena je u do 23% slučajeva polimiozitisa. Ona su gotovo u potpunosti specifična za miozitis i češća su u polimiozitisu nego u dermatomiozitisu. Prisutnost anti-Jo-1 antitijela definira posebnu skupinu pacijenata s polimiozitisom s intersticijskom plućnom bolesti, artritisom i vrućicama. Protutijela koja prepoznaju Mi-2 antigen smatraju se specifičnim serološkim markerom dermatomiozitisa i otkrivaju se u oko 20% slučajeva pacijenata s miozitisom. Povezano su s relativno akutnim početkom bolesti, dobrom prognozom i dobrim odgovorom na terapiju. Pacijenti s anti-SRP antitijelima imaju akutni polimiozitis sa zahvaćanjem srca, lošiju prognozu i lošiji odgovor na terapiju. S miozitisom povezana antitijela (MAA) Antinuklearna antitijela (ANA) prisutna su u do 50% slučajeva polimiozitisa. Ova antitijela često se susreću u drugim bolestima vezivnog tkiva. Najvažniji antigeni su PM/Scl nukleolarni antigen, nuklearni Ku antigen, mali nuklearni ribonukleoproteini (snRNP) i citoplazmatski ribonukleoproteini (RoRNP). Anti-PM/Scl autoantitijela općenito se nalaze u pacijenata s polimiozitisom koji se preklapa sa sklerodermom. Anti-Ku antitijela nalaze se u pacijenata s miozitisom koji se preklapa s drugim bolestima vezivnog tkiva. Antitijela usmjerna protiv snRNP-a često se nalaze u pacijenata s polimiozitisom koji se preklapa s bolesti vezivnog tkiva, dok se komponente RoRNP kompleksa (Ro/SSA, La/SSB) nalaze u pacijenata sa Sjogrenovim sindromom i sistemskim eritemskim lupusom. Simptomi i znakoviPočetak adultnog oblika polimiozitisa može biti tih i spor, tijekom nekoliko mjeseci, ili akutni (ipak češći u dječjem obliku). Generalizirana malaksalost, gubitak tjelesne težine i vrućica mogu se razviti tijekom akutne faze, no glavni simptom je slabost proksimalnih mišića. Mišići ramenog i pelvičnog pojasa mogu atrofirati, no obično nisu bolni. Lice i distalni mišići udova obično nisu zahvaćeni. Mišićna slabost napreduje tijekom nekoliko tjedana do nekoliko mjeseci. Za simptomatičnu slabost ipak treba uništenje oko 50% mišićnih vlakana (a slabost je simptom naprednog miozitisa). Pacijentima može postati teško podizati ruke iznad ramena, penjati se uz stepenice ili ustati iz sjedećeg položaja. Kako bolest napreduje, zahvaćanje faringealnih, laringealnih i respiratornih mišića može voditi do disfonije i respiratornog zatajenja. Te teške komplikacije su rijetke ako se bolest na vrijeme počne liječiti. Zahvaćanje i kože (dermatomiozitis) je također češće u žena. Osim mišićne slabosti, ovi pacijenti često imaju i mijalgiju, poliartritis i Reynaudov fenomen, no dermatomiozitis se prvenstveno razlikuje od polimiozitisa karakterističnim osipom. Osip tipično zahvaća očne kapke, gdje je heliotropna diskoloracija (rozoljubičasta, na slici desno) praćena periorbitalnim edemom. Na prstima se u oko 70% slučajeva vide ljubičastocrvene izdignute papule (Gottronove papule) i visoko su specifične za dermatomiozitis. U 25% slučajeva javlja se i ulcerativni vaskulitis i kalcinoze potkožnog tkiva. Dugoročno se mogu razviti fibroza mišića i kontrakture zglobova. Manifestacije na zglobovima općenito su blage, javljaju se češće u pacijenata s Jo-1 ili drugim antisintetaznim antitijelima. Poliartralgija ili poliartritis, obično s oticanjem, efuzijama i drugim karakteristikama nedeformirajućeg artritisa javljaju se u oko 30% slučajeva. "Mehaničarske ruke" pri polimiozitisu i antisintetaznom sindromu (slika desno). 20-30% pacijenata s polimiozitisom ili dermatomiozitisom imaju antitijela na tRNA sintetaza enzime, te imaju povećanu šansu razviti plućnu intersticijsku fibrozu, Reynaudov fenomen, artritis i zadebljanja i fisure kože nad jagodicama prstiju (“mehaničarske ruke”). Ova varijanta polimiozitisa i dermatomiozitisa ponekad se naziva antisintetazni sindrom i često ima lošiji ishod. Respiratorni mišići su zahvaćeni u polimiozitisu ili dermatomiozitisu i do komplementira učinke fibroze intersticija. Disfagija se vidi u oko 50% slučajeva zbog zahvaćanja mišića jednjaka. Gastrointestinalni simptomi su općenito češći u djece, zbog povezanog vaskulitisa, i mogu uključivati hematemezu, melenu i ishemijsku perforaciju crijeva. Relativni rizik karcinoma je 2.4 za muškarce, te 3.4 za žene, a prijavljeni su slučajevi raznih karcinoma. Početak bolesti i njena klinička slika općenito se ne razlikuju od tipičnog polimiozitisa i dermatomiozitisa. Povezano maligno stanje ne mora postati očito 2-3 godina, a rekurirajući i refraktorni polimiozitis i dermatomiozitis trebaju pokrenuti potragu za okultnim malignim stanjem. Neka maligna stanja (npr. karcinom pluća, jajnika, dojke, želuca) mogu prethoditi početku miozitisa, osobito u muškaraca s dermatomiozitisom. Probiranje za karcinome stoga se ponegdje preporučuje za pacijente starije od 40 godina koji imaju dermatomiozitis ili za pacijente starije od 60 godina koji imaju polimiozitis. Probir bi trebao uključiti fizikalni pregled koji uključuje pregled dojki, zdjelice i rektuma (s testiranjem na okultno krvarenje), kompletnu krvnu sliku, biokemijski profil, mamogram, karcioembrionalni antigen, urinalizu, prstni RTG i druge testove prikladne za dob pacijenta, te druge pretrage utemeljene na povijesti bolesti i nalazima fizikalnog pregleda. Mlađim pacijentima bez simptoma karcinoma ne treba raditi probir. DijagnozaDijagnoza se postavlja na temelju kliničkih kriterija i biopsije mišića. Biopsija mišića postavlja definitivnu dijagnozu. Uz gore opisanu kliničku sliku, za postavljanje dijagnoze potrebno je što više od sljedećih pet kriterija: slabost proksimalnih mišića,karakteristični heliotropni osip,povišena kreatin kinaza (ako nije kreatin kinaza povišena, onda aminotransferaze, aldolaza ili LDH, iako su manje specifične), uz napomenu da vrijednosti sedimentacije eritrocita obično nisu povišene. Periodično mjerenje kreatin kinaze je korisno u praćenju liječenja, iako u pacijenata s opširnom mišićnom atrofijom razine mogu biti povremeno normalne unatoč kroničnom aktivnom miozitisu.karakteristični elektromiografski ili MRI nalazi: elektromiografija (EMG) pokazuje tipični trijas promjena s miozitisom - spontani fibrilacijski potencijali u odmoru, polifazične ili kratkotrajne potencijale pri voljnoj kontrakciji, te salve repetitivnih potencijala na mehaničkoj stimulaciji živca. MRI se može koristiti za otkrivanje abnormalnosti upaljenog mišića. biopsija mišića pokazuje nekrozu vlakana i regeneraciju povezanu s infiltracijom limfocita oko krvnih žila i između mišićnih vlakana. Valja je napraviti kako bi se napravila diferencijalna dijagnoza prema sličnim stanjima poput postviralne rabdomiolize i drugih mišićnih poremećaja. Senzitivnost biopsije mišića poboljšavaju odgovarajuća klinička slika (slabost mišića) i ostali nalazi (MRI, EMG). Autoantitijela mogu biti korisna za sindrome preklapanja i razlikovanje podtipova bolesti, kako je opisano u dijelu teksta o antitijelima u polimiozitisu i dermatomiozitisu. LiječenjeKortikosteroidi (prednizolon) su prvi izbor u liječenju - 0.5-1.0 mg/kg tjelesne mase je inicijalno liječenje koje se nastavlja do bar mjesec dana nakon što je miozitis postao klinički i enzimatski neaktivan, s postupnim smanjivanjem doze. Kreatin kinaze je pri tome najbolji rani vodič za učinkovitost terapije. Ako enzimi opet porastu, doza prednizolona se opet povećava. Većina odraslih ipak zahtijeva kronično održavanje prednizolonom. Rana intervencija lijekovima koji štede steroide poput metotreksata, azatioprina, ciklosporina, ciklofosfamida i mikofenolat mofetila je česta, osobito s relapsima ili povećanjem kreatin kinaze sa smanjenjem doze kortikosteroida, ili u pacijenata koji razviju kortikosteroidnu miopatiju. Ponekad intravenski imunoglobulini mogu biti korisni. Miozitis povezan s malignom bolesti ili miozitis inkluzijskih tjelešaca obično je otporniji na kortikosteroide. Miozitis povezan s malignom bolesti može se povući ako se tumor otkloni. Većina ljudi s autoimunosnim poremećajima imaju viši rizik ateroskleroze i treba ih pratiti. Pacijenti s dugotrajnom kortikosteroidnom terapijom naravno trebaju primati profilaksu za osteoporozu. PrognozaDuge remisije (čak i očigledni oporavak) javljaju se u oko 50% liječenih pacijenata u pet godina, a češće su u djece. Relaps se može javiti bilo kada. Ukupno petogodišnje preživljenje je oko 75% i više je u djece. Smrti u odraslih osoba prethodi teška i progresivna mišićna slabost, disfagija, pothranjenost, aspiracijska pneumonija ili respiratorno zadajenje sa superimponiranom plućnom infekcijom.
  16. Behcetova bolest

    Behçetova bolest (Morbus Behçet, ICD-10: M35.2) je multisistemski, relapsirajući, kronični vaskulitis s upalom sluznica, karakteriziran trijasom rekurentnih oralnih aftoznih ulceracija, genitalnih ulceracija i uveitisa. Behçetova bolest javlja se podjednako u muškaraca i žena, no ukupna incidencija varira diljem svijeta. U zemljama Zapada incidencija se kreće uglavom do 1 slučaj na 100 000 ljudi, no u zemljama smještenima duž nekadašnjeg Puta svile mnogo je veća. Tako je primjerice u Turskoj prijavljena incidencija od 420 slučajeva na 100 000 ljudi. Vjerojatno je zato i bolest prvi opisao turski dermatolog Hulusi Behçet 1937. godine. PatogenezaTrenutne teorije o nastanku Behçetove bolesti govore o autoimunoj etiologiji. Iako je bolest sporadična, genetička je podloga dobro poznata - ljudi pozitivni na HLA-B51 imaju povećani rizik razvoja bolesti. HLA-B51 prevalentniji je u zemljopisnim područjima gdje je bolest učestalija, no nije pokazano da korelira s težinom simptoma. Prepostavlja se da izloženost nekom infektu može biti okidač bolesti. Predloženi infekti su virus herpes simplex, streptokoki, stafilokoki i E.coli, koji svi povremeno obitavaju u usnoj šupljini. Niti jedan od njih do sada nije dokazan kao izravna veza s aktivnosti bolesti. Prisutnost HSP-65 (heat shock protein) u visokoj koncentraciji u oralnim ulceracijama i aktivnim kožnim lezijama stimulira proizvodnju antitijela koja pokazuju unakrsnu reaktivnost s vrstama streptokoka prisutnima u ustima. Već je prije pokazano da ljudski HSP-60 i HSP-65 dijele 50%-tnu homologiju s bakterijskim heat shock proteinima, stoga se vjerojatno javlja jači odgovor T-stanica na te antigene. Dokazana je infiltracija upaljenog tkiva i T stanicama i neutrofilima. T stanice su uglavnom TH1 tipa. U perifernoj krvi povišena je koncentracija i CD4+ i CD8+ limfocita, s odgovarajućim povišenjem interleukina-2 i interferona-γ. Uloga neutrofila do sada nije utvrđena, iako je njihova koncentracija povišena u karakterističnim lezijama Behçetove bolesti, uključujući hipopijonu, pustularnim lezijama i patergičnim reakcijama. Simptomi i znakovi Herpetiformne oralne lezijeBolne oralne lezije (aftozne ili herpetiformne) nužni su kriterij za dijagnozu i u 70% slučajeva prva su manifestacija Behçetove bolesti. Ulceri su okrugli ili ovalni, 2 do 10 mm u promjeru, te plitki ili duboki sa središnjim žućkastim nekrotičnim centrom. Ulceri veći od 10 mm cijele ožiljkavanjem. Mogu se javiti bilo gdje u oralnoj šupljini (čak i u skupinama), no češći su na keratiniziranim područjima orofarinksa, pri čemu često zaobilaze nekeratizirane površine dorzalnog jezika, desni i tvrdog nepca. Teško ih je razlikovati od ulceracija zbog drugih razloga, ali imaju visoku stopu rekurencije, često nekoliko puta godišnje i češće se pojavljuju kao multiple lezije u skupinama (često više od šest istodobnih lezija). Ulceracije obično traju 1 do 2 tjedna. Kožne lezije često se javljaju u genitalnoj regiji u obaju spolova. Genitalne ulceracije u muškaraca najkarakterističnije zahvaćaju skrotum. U žena je labijalno područje najčešće zahvaćeno. Genitalne ulceracije tipično zacjeljuju ožiljkavanjem (u oko 75% slučajeva), a bolnije su u muškaraca. Čvorići koji sliče erythema nodosum su češći na donjim ekstremitetima žena. Bolni su, eritematozni, nodularni i obično nestaju nakon 2-3 tjedna, no često rekuriraju. Akneiformne papulopustularne lezije češće su u muškaraca i obično se nalaze na trupu i ekstremitetima. Ekstragenitalne ulceracije koje cijele ožiljkavanjem javljaju se u samo 3% slučajeva, visoko su specifične za Behcetovu bolest i najčešće se nalaze u aksilama, na vratu, dojkama, interdigitalnoj koži stopala i preponama. Patergički (patergija je eritematozni papularni ili pustularni odgovor na lokalnu ozljedu kože) test je pozitivan ako se papula veća od 2 mm pojavi 24 do 48 sati nakon kosog uboda 20-25 gažnom iglom u kožu. Valja napomenuti da i druga stanja mogu dati pozitivan patergički test, tako da on nije 100% specifičan, niti je 100% osjetljiv - samo 50% pacijenata na Bliskom Istoku ima pozitivan test, s nešto većom specifičnosti za mediteranske regije. Hipopijon, označen žutom strelicom. Oči su zahvaćene u 25-75% slučajeva Behcetove bolesti. Očne manifestacije mogu biti povezane s neurološkim manifestacijama. Manifestacije su anteriorni ili posteriorni uveitis, hipopijon, retinalni vaskulitis i kristaloidna makularna degeneracija. Prva su manifestacija bolesti u oko 10% slučajeva, no obično se javljaju nakon oralnih ulceracija. Relapsirajući uveitis ili iridociklitis (najčešći) često se manifestiraju kao bol, fotofobija i crvenilo oka. Hipopijon je sloj gnoja vidljiv u anteriornoj očnoj komori. Uveitis je tipično bilateralan i epizodan, često zahvaća cijeli uvealni trakt, i ne mora u potpunosti zaliječiti između epizoda. Koroiditis, retinalni vaskulitis, vaskularne okluzije i optički neuritis mogu ireverzibilno oštetiti vid i čak progredirati do sljepoće. Prognoza je bolja za ljude koji razviju simptome kasnije u tijeku bolesti. Neurološki simptomi su ukupno gledano neobično kasna manifestacija, 1-8 godina nakon početka bolesti. Zahvaćanje CNS-a je rijetko, ali ozbiljno. U većini slučajeva zahvaćeno je pamćenje. Promjene ponašanja, osobito apatija ili disinhibicija prijavljeni su u 54% pacijenata. Prve manifestacije može biti zahvaćanje parenhima s piramidnim znakovima, bolest malih krvnih žila s uzorkom poput multiple skleroze, ili neparenhimno zahvaćanje s aseptičkim meningitisom ili meningoencefalitisom, ili trombozom duralnih sinusa. Perivaskularna i endovaskularna upala može se javiti u arterijama i venama. Mogu se razviti u arterijama tromboze, aneurizme, pseudoaneurizme, krvarenja i stenoze. Zahvaćanje velikih arterija susreće se u 3-5% svih pacijenta tijekom života, no na obdukciji se dogaže asimptomatično zahvaćanje u oko trećine pacijenata. Aneurizme aorte i pulmonalne arterije mogu rupturirati, i važan su uzrok smrti u ovih pacijenata. Otkrivanje plućne aneurizme uz druge naznake vaskulitisa jako upućuju na Behcetovu bolest. Arterijska bolest je predominantnija u muškaraca i rijetko se javlja u žena, dok je vensko zahvaćanje (obično u obliku tromboflebitisa) češće u žena. Može biti zahvaćeno više vena, uključuući donju i gornju šuplju venu, hepatične vene (što uzrokuje Budd-Chiarijev sindrom) ili gore spomenute duralne venske sinuse (tromboza duralnih venskih sinusa prisutna je u oko 8% slučajeva). U 50% pacijenata javlja se blagi, samoograničavajući i neerozivni artritis ili artralgije, osobito na koljenima i drugim velikim zglobovima. Može se javiti upala sakroilijačnih zglobova. Zahvaćanje gastrointestinalnog sustava ima 3-16% pacijenata, s najčešćim zahvaćanjem jednjaka i ileocekalnog područja. Renalne manifestacije su još rjeđe, kao i srčane manifestacije. DijagnozaInternational Study Group kriteriji za Behcetovu bolest Nužni kriterij:rekurentne oralne ulceracije: manje aftozne, veće aftozne ili herpetiformne ulceracije koje je uočio liječnik ili pacijent, koje su se javljale bar 3 puta u razdoblju od 12 mjeseci Manji kriteriji:Rekurentne genitalne ulceracije: aftozne ulceracije ili ožiljkavanje koje je uočio liječnik ili pacijent, očne lezije: anteriorni uveitis, posteriorni uveitis ili stanice u staklastom tijelu ili retinalni vaskulitis koji je uočio oftalmolog, kožne lezije: erythema nodosum koji je uočio liječnik ili pacijent, pseudofolikulitis ili papulopustularne lezije, ili akneformni noduli koje je uočio liječnik u postadolescentnih pacijenata koji nisu na kortikosteroidnim lijekovima, pozitivni patergični test koji je očitao liječnik u 24-48 h. Za dijagnozu je potreban nužni kriterij i dva manja kriterija. Laboratorijski nalazi (kompletna krvna slika, brzina sedimentacije eritrocita, CRP, albumin) su nespecifični, no karakteristični za upalnu bolest - povišena SE, CRP, α2- i γ-globulini te blaga leukocitoza. Diferencijalna dijagnoza uključuje reaktivni artritis, sistemski eritemski lupus, Crohnovu bolest, ulcerozni kolitis, ankilozirajući spondilitis, sindrome periodičke vrućice, te herpes simplex infekciju. Liječenje Osnovu liječenja čine kolhicin, talidomid, anti-TNF lijekovi i interferon za bolest sluznice, azatioprin ili ciklosporin za bolest očiju, te ciklofosfamid i klorambucil za refraktornu bolest. Kolhicin može smanjiti učestalost i težinu oralnih ili genitalnih ulceracije i može biti učinkovit za nodozni eritem i artralgije. Talidomid se može upotrijebiti za liječenje oralnih, genitalnih i kožnih lezija, no lezije se mogu ponovo javiti kada se liječenje zaustavi. Anti-TNF lijekovi (adalimumab, infliksimab, etanercept) mogu suprimirati mukokutane lezije, te se mogu dati ako je kolhicin neučinkovit. Azatioprin pomaže očuvati vid i spriječiti nove očne lezije, a također je koristan za mukokutane lezije i artralgiju. Ciklosporin je rezerviran za pacijente s težim očnim manifestacijama i može se upotrijebiti s azatioprinom za liječenje refraktornog uveitisa. Ciklofosfamid i klorambucil upotrebljavaju se u pacijenata s refraktornom bolesti, po život opasnim stanjima (npr. plućne aneurizme) i CNS manifestacijama. Topički kortikosteroidi mogu privremeno olakšati očne manifestacije i većinu oralnih lezija, no ni topički ni sistemski kortikosteroidi ne mijenjaju učestalost relapsa. U liječenju se koriste EULAR (The European League Against Rheumatisam) preporuke. Prognoza Behcetova bolest obilježena je egzacerbacijama i remisijama. Mukokutane i očne lezije i artralgije obično se gore u početku bolesti. CNS i manifestacije na velikim krvnim žilama, ako se razviju, obično se javljaju kasnije. Smrt povremeno nastupa zbog neuroloških, vaskularnih ili gastrointestinalnih manifestacija. Rizik smrti je viši u muškaraca, pacijenata s arterijskom bolesti ili velikim brojem egzacerbacija. Većina pacijenata eventualno uđe u remisiju.
  17. Busacca čvorići

    Busacca čvoriæi su upalni čvorići koji se javljaju na šarenici pri granulomatoznom anteriornom uveitisu, kao što se zbiva pri sarkoidozi, tuberkulozi, sifilisu te Vogt-Koyanagi-Herada sindromu i dr. Često izgledaju želatinozno. Za razliku od Koeppeovih čvoriča, Busacca čvorići se javljaju po cijeloj stromi šarenice i patognomonični su za granulomatozni anteriorni uveitis (Koeppeovi čvorići se javljaju i u granulomatoznom i u negranulomatoznom uveitisu). Sastoje se od divovskih stanica okruženih limfocitnim infiltratom, te se povlače nakon liječenja.
  18. Sretno MedRi imunologija 2 parcijala 2014.pdf MedRi Imunologija zavrsni 2014.pdf Imunologija MedRi.pdf
  19. Sjögrenov sindrom

    Sjögrenov sindrom (ICD-10: M35.0) je relativno čest autoimunosni sustavni upalni poremećaj nepoznatog uzroka obilježen suhoćom usta, očiju i drugih sluznica zbog limfocitne infiltracije egzokrinih žlijezda i posljedičnom njihovom disfunkcijom. Sjögrenov sindrom klasificira se kao primarni ili sekundarni. Primarni Sjögrenov sindrom javlja se samostalno, a sekundarni Sjögrenov sindrom javlja se s drugim autoimunosnim bolestima, odnosno, u oko 30% pacijenata s autoimunosnim bolestima poput reumatoidnog artritisa, sustavnog eritemskog lupusa, sistemne skleroze, miješane bolesti vezivnog tkiva, Hashimotoovim tireoiditisom, primarnom bilijarnom cirozom ili kroničnim autoimunosnim hepatitisom. Prema dostupnim podacima, Sjögrenov sindrom je drugi najčešći reumatološki poremećaj, iza sustavnog eritemskog lupusa. Zahvaća 0.1-4 % populacije. Omjer zahvaćenosti žena i muškaraca je 9:1. Može zahvatiti ljude bilo koje dobne skupine, no najčešći je u starijih ljudi, s početkom bolesti tipično u četvrtom ili petom desetljeću života. Patogeneza Etiologija Sjögrenova sindroma nije u potpunosti poznata. Prisutnost aktiviranih epitelnih stanica žlijezda slinovnica koje izražavaju razred II MHC molekula te identifikacija nasljednih markera podložnosti upućuju na to da okolišni ili endogeni antigeni pokreću samopojačavajući upalni odgovor u podložnih pojedinaca. Učestalost HLA-DR52 u pacijenata s primarnim Sjögrenovim sindromom procjenuje se na gotovo 90%, no također je znatno učestalost povećana u osoba sa sekundarnim Sjögrenovim sindromom pri reumatoidnom artritisu ili sistemskom eritemskom lupusu. Genetička povezanost pri Sjögrenovu sindromu varira među etničkim grupama - tako je u bijelaca bolest najčešće povezana s HLA-DR3, HLA-DQ2 i HLA-B8. Virusi su najvjerojatniji kandidati ako okolišni okidači, iako ni jedan virus sa sigurnošću nije dokazan kao pokretaš. Vjerojatni kandidati su Epstein-Barrin virus (EBV), HTLV-1, HHV-6, HIV, hepatitis C i citomegalovirus. Sindromi slični Sjögrenovu ponekad se viđaju u pacijenata inficiranih HIV-om, HTLV-1 i hepatitisom C. Viralna infekcija (ili neki drugi faktori) mogu uzrokovati oštećenje ili smrt stanice, što izlaže antigene receptorima na dendritičkim ili epitelnim stanicama. Po prepoznavanju antigena te se stanice aktiviraju i počinju proizvoditi citokine, kemokine i adhezijske molekule. Dolazi do privlačenja limfocita T i B u žlijezdu. Antigeni koji se eksprimiraju su i Ro (SSA) i La (SSB). Dendritičke stanice potaknute imunosnim kompleksima koji tvore SSA i anti-SSA (i drugi imunosni kompleksi) mogu dalje poticati aktivaciju urođenog i stečenog imunosnog sustava. U zahvaćenoj salivarnoj ili lakrimalnoj žlijezdi limfociti se prvo nakupljaju periduktalno. To su prvenstveno CD4 T limfociti (75%) i memorijske stanice, s 10% limfocita B i plazma stanica koje luče imunoglobuline. Iako se pojedini režnjići žlijezde mogu uništiti, biopsija pokazuje da pacijenti sa Sjögrenovim sindromom tipično zadržavaju 40-50% zdrave strukture žlijezda. To upućuje na to da možda uništenje tkiva suznih i žlijezda slinovnica nije u potpunosti odgovorno za simptome Sjögrenova sindroma. Studije vele da bolest ima i neuroendokrinu komponentu, gdje proupalni citokini mogu smanjiti otpuštanje acetilkolina, ali i antitijela na acetilkolinske receptore mogu ometati neuralnu stimulaciju sekrecije iz žlijezde. Sve ove strukturne i funkcionalne prmjene u žlijezdama slinovnicama i suznim žlijezdama uzrokuju smanjenje lučenja tekućine (keratoconjunctivitis sicca ili sika sindrom). U oku je posljedica hiperosmolarnost suza koja je sama proupalni stimulus, što rezultira upalnom kaskadom na očnoj površini s dokazima imnosne aktivacije konjunktivalnog epitela i lokalne proizvodnje citokina i metaloproteinaza. To dalje potiče eroziju epitela i nepravilnost površine. Simptomi i znakovi Početak bolesti je spor. Prvi simptomi Sjögrenova sindroma mogu se lako propustiti ili pogrešno interpretirati, stoga se dijagnoza može odgoditi i po nekoliko godina. Kseroftalmija (suhe oči) i kserostomija (suha usta) su glavni klinički znakovi u odraslih osoba. Propuštanje dijagnoze ponekad stoga ne čudi, pošto trećina starijih osoba imaju sika simptome, vjerojatno kao dio normalnog procesa starenja, odnosno, normalne atrofije i fibroze koje sa starošću dolaze. Uz to, neki lijekovi mogu uzrokovati sika simptome, npr. antidepresivi, antikolinergici, beta blokatori, diuretici i antihistaminici. Pacijenti s kseroftalmijom žale se na crvenilo, svrbež i bol. Najčešća je pritužba ipak osjećaj da imaju pijesak u očima. Simptomi se tipično pogoršavaju tijekom dana, vjerojatno zbog većeg isparavanja. Kserostomija rezultira težim žvakanjem i gutanjem, sekundarnim Candida infekcijama, većom incidencijom karijesa i peridontalnih bolesti te kamencima u žlijezdanim duktusima. Suhoća se može također razviti na koži i sluznicama nosa, grla, larinksa, bronha, vulve i vagine. Suhoća respiratornog trakta može uzrokovati kašalj. Mnogo rjeđe razvijaju dispneju zbog intersticijske plućne bolesti koja je tipično blaga. Parotidne žlijezde povećaju se u oko trećine pacijenata i obično su čvrste, glatke i blago bolne. Povećanje može biti asimetrično. Kronično povećanje žlijezda slinovnica rijetko je bolno osim ako ne postoji opstrukcija ili infekcija. Nedostatak sline može voditi do nepotpunog otklanjanja želučane kiseline, što može pak rezultirati gastroezofagealnim refluksom i ezofagitisom. Akuti ili kronični pankreatitis su također rijetke manifestacije. Pri tumačenju visokih amilaza ipak treba biti oprezan, pošto povišene razine amilaze mogu potjecati i iz parotidne žlijezde. Rijetko se mogu javiti i perikarditis i plućna hipertenzija. Ortostatski simptomi povezani s disfunkcijom autonomne kontrole krvnog tlaka i frekvencije srca povezani su s povećanom težinom bolesti. Simptomi u središnjem živčanom sustavu, po različitim studijama, javljaju se u 8-40% slučajeva, a manifestacije su mijelopatija, optička neuropatija, napadi, kognitivna disfunkcija i encefalopatija. U do 55% pacijenata može se otkriti senzorička, motorička ili senzomotorička periferna neuropatija, često supklinička. Rezultat je vaskulitisa, koji također može uzrokovati osipe (uključujući purpuru) i rijetko glomerulonefritis. Nefrokalcinoza, renalna tubularna acidoza, osteomalacija, nefrogeni dijabetes insipidus i hipokalijemija mogu se javiti sekundarno tubularnom oštećenju uzrokovanom intersticijskom nefritisu, najčešćem obliku renalnog zahvaćanja pri Sjogrenovu sindromu. Zglobne manifestacije pri Sjögrenovu sindromu obično su neerozivne i nedeformirajuće. Artralgije se javljaju u oko 50% pacijenata, a artritis slične distribucije reumatoidnom artritisu u trećine pacijenata, no nije erozivan. Reynaudov fenomen javlja se u oko 20% slučajeva. Mogu se javiti generalizirana limfadenopatija, pseudolimfom, maligni limfom ili Waldenstromova makroglobulinemija. Postoji 40 puta veća šansa razvoja ne-Hodgkinova limfoma, gdje je MALT limfom najčešći. Dijagnoza U dijagnostici je korisna klinička slika (simptomi na očima, ustima), testiranje lakrimalnih i salivarnih žlijezda, autoantitijela i ponekad biopsija žlijezda slinovnica. Na Sjogrenov sindrom valja sumnjati u ljudi sa suhim očima i ustima, povećanim žlijezdama slinovnicama, perifernom neuropatijom, purpurom ili neobjašnjenom renalnom tubularnom acidozom. Klasifikacijski kriteriji Sjogrenova sindroma (American-European Consensus Sjögren’s Classification Criteria) I. Očni simptomi (bar jedan) Suhe oči >3 mjeseca? Osjećaj prisutnosti stranog tijela u očima? Uporaba umjetnih suza >3x dnevno? II. Oralni simptomi (bar jedan) Suha usta >3 mjeseca? Rekurentno ili stalno otečene žlijezde slinovnice? Treba tekućinu za gutanje suhe hrane? III. Očni znakovi (bar jedan) Schirmerov test, (bez anestezije) ≤5 mm/5 minuta Pozitivno vitalno bojenje (van Bijsterveld ≥4) IV. Histopatologija Biopsija koja pokazuje fokalni limfocitni sijaloadenitis (fokus skor ≥1 per 4 mm2) V. Oralni znakovi (bar jedan) Nestimulirani protok sline (≤1.5 mL u 15 minuta) Abnormalna parotidna sijalografija Abnormalna scintigrafija žlijezda slinovnica VI. Autoantitijela (bar jedan) Anti-SSA (Ro) ili Anti-SSB (La) Za dijagnozu primarnog Sjogrenova sindroma potrebno je:Bilo koja 4 od 6 kriterija, mora uključiti ili kriterij IV (histopatologiju) ili kriterij VI (autoantitijela) Bilo koja 3 od 4 objektivna kriterija (III, IV, V, VI) Za dijagnozu sekundarnog Sjogrenova sindroma potrebno je: U pacijenata s drugom dobro definiranom bolesti vezivnog tkiva, prisutnost jednog simptoma (I ili II) plus 2 od 3 objektivna kriterija (III, IV i V). Ekskluzijski kriteriji su: prethodno radijacijsko liječenje u području glave i vrata, infekcija hepatitisom C, AIDS, preegzistirajući limfom, sarkoidoza, reakcija presatka protiv primatelja (GVHD), trenutna uporaba antikolinergičkih lijekova. Schirmerov testSchirmerov test mjeri količinu suza izlučenih 5 minuta nakon iritacije na filterski papir smješten ispod svakog donjeg kapka. Mlada osoba normalno navlaži 15 mm svakog filter papira. Većina ljudi sa Sjogrenovim sindromom navlaži manje od 5 mm, iako je oko 15% testova lažno pozitivno i oko 15% lažno negativno. Očno bojenje kapima rose bengala ili lizamin zeleno otopine visoko je specifično. Rose bengal je anilinska boja koja boji epitelne površine sa smanjenim izražajem mucina ili s izloženim epitelnim membranama. Zahvaćenost žlijezda slinovnica može se potvrditi abnormalno niskom proizvodnjom sline (≤ 1.5 mL/15 min) mjereno protokom sline ili sijalografijom, iako se ti testovi koriste izuzetno rijetko. Autoantitijela (serološki kriteriji) imaju ograničenu osjetljivost i specifičnost. To su već spomenuta SSA i SSB (anti-Ro i anti-La) protutijela, antinuklearna antitijela ili povišena razina antitijela protiv gama globulina. Reumatoidni faktor prisutan je u više od 70% pacijenata. Sedimentacija eritrocita povišena je u oko 70% pacijenata, trećina ima anemiju, a četvrtina leukopeniju. Histopatologija uključuje biopsiju manjih žlijezda slinovnica u bukalnoj sluznici. Biopsija je obično rezervirana za pacijente kod kojih se dijagnoza ne može postaviti testiranjem autoantitijela ili kada je zahvaćen veći organ. Liječenje Ne postoji lijek koji liječi Sjogrenov sindrom - liječenje bolesti je zapravo simptomatsko. U sekundarnom Sjogrenovu sindromu, liječenje se temelji na liječenju prateće bolesti i njenih kliničkih obilježja. Sjogrenov sindrom i povezani lupus poboljšavaju se više nego primarni Sjogren. U početku suha usta i oči valja zbrinjavati topičkom terapijom. Treba izbjegavati lijekove koji smanjuju sekreciju sline (npr. antihistaminike, antidepresive, druge antikolinergike). Bitna je uredna oralna higijena. Pilokarpin može stimulirati proizvodnju sline, no treba ga izbjegavati u pacijenata s bronhospazmom i glaukomom uskog kuta. Agresivno liječenje obično je rezervirano za pacijente s povezanim bolestima (npr. vaskulitis ili zahvaćanje unutrašnjih organa). Kortikosteroidi (prednizon), ciklofosfamid ili rituksimab mogu biti potrebni u teškom obliku bolesti, no i to ima svoje rizike. Prognoza Sjögrenov sindrom općenito ima dobru prognozu. U pacijenata sa sekundarnim oblikom, prognoza je više vezana uz povezani poremećaj (SLE, limfom). Stoga je veća stopa smrtnosti prvenstvno povezana s poremećajem vezanim uz Sjögrenov sindrom, npr. lupus, reumatoidni artritis, primarnu bilijarnu cirozu. Pacijenti s primarnim Sjögrenovim sindromom koji ne razviju limfoproliferativne poremećaje imaju normalnu očekivanu životnu dob. Djeca koju rađaju majke pozitivne na protutijela na SSA/Ro antigen imaju povećani rizik neonatalnog lupusa i kongenitalnog srčanog bloka.
  20. Sustavni eritemski lupus

    Sustavni eritemski lupus (SLE, ICD-10: L93) je kronična, multisustavna upalna bolest autoimunosne etiologije koja se javlja uglavnom u mladih žena. Česte manifestacije mogu uključivati artralgije i artritis, malarne i druge osipe, pleuritis i perikarditis, zahvaćanje bubrega i središnjeg živčanog sustava te hematološke citopenije. Dijagnoza zahtijeva kliničke i serološke kriterije. Liječenje težeg oblika bolesti zahtijeva kortikosteroide, često hidroksiklorokin, te ponekad imunosupresive. 70-90% slučajeva javlja se u žena (obično reproduktivne dobi), no može zahvatiti pacijente bilo koje dobi, uključujući novorođenčad. Prevalencija varira od 1:250 u afroameričkih žena do prevalencije od 1:1000 do 1:10 000 u drugim populacijama. Povećana svijest o blagim oblicima rezultirala je povećanjem prijavljenih slučajeva diljem svijeta. U nekim zemljama se prevalencija SLE približila onoj reumatoidnog artritisa. SLE može pokrenuti trenutno nepoznati okolišni okidač koji uzrokuje autoimunosnu reakciju u genetički predisponiranih osoba. Neki lijekovi (npr. hidralazin, prokainamid, izonijazid) uzrokuju reverzibilni lupusu sličan sindrom. Pretpostavlja se da postoji nekoliko predisponirajućih faktora:nasljeđivanje - veća je koincidencija u monozigotnih blizanaca (do 25%) nego u dizigotnih blizanaca (3%). Srodnici u prvom koljenu imaju 3%-tnu šansu razviti bolest, no oko 20% ima antitijela. osam različitih kromosomskih prodručja identificirano je kao geni povezani s razvojem lupusa. Uključuju neke HLA gene, osobito A1, BB i DR3. Homozigotna deficijencija gena za komplemente C1q, C2 i C4 nosi visoki rizik razvoja lupusa. status spolnih hormona - premenopauzalne žene su najčešće zahvaćene, a uz to, SLE se najčešće vidi u muškaraca s Klinefelterovim sindromom. Liječenje hormonskom nadomjesnom terapijom povećava rizik egzacerbacije lupusa. kako je već spomenuto, lijekovi popus hidralazina, izonijazida, prokainamida i penicilamina mogu inducirati oblik lupusa koji je obično blag, odnosno, nisu zahvaćeni bubrezi i središnji živčani sustav. ultraljubičasto zračenje može pokrenuti relaps SLE, osobito kožnih oblika. Izlaganje Epstein-Barrovu virusu (trebao bi zapravo biti Epstein-Barrin virus, Barr je bila žena) predloženo je kao okidač SLE-a. Patogeneza Kada stanice u tijelu normalno umiru apoptozom, stanični ostaci normalno se pojavljuju na površini umiruće stanice kao antigeni. Ti antigeni uključuju stanične sastavnice (npr. DNA i histone) koje su normalno skrivene od imunosnog sustava. U pacijenata s lupusom otklanjanje ovih antigena fagocitima nije učinkovito, tako da se ti antigeni odnose u limfoidno tkivo gdje ih uzimaju stanice koje prezentiraju antigene. Autoantigeni zatim mogu biti prezentirani T stanicama koje stimuliraju B stanice na proizvodnju autoantitijela usmjerenih protiv ovih antigena. Dokazano je da su u nekih pacijenata ova autoantitijela prisutna u pohranjenim uzorcima krvi uzetim godinama prije nego je pacijent razvio klinička obilježja lupusa. Sveukupno, kombinacija dostupnosti autoantigena i neuspjeh imunosnog sustava u inaktivaciji B stanica i T stanica koje prepoznaju ove autoantigene (slom tolerancije) vodi do sljedećih imunoloških posljedica:razvoj autoantitijela koja ili tvore cirkulirajuće imunokomplekse ili depozite vežući se direktno na tkiva, to vodi do aktivacije komplementa i utoka neutrofila koji uzrokuju upalu u ta tkiva, abnormalna proizvodnja citokina - povećane serumske razine IL-10 i alfa interferona osobito su blisko povezani s visokom aktivnosti upale u lupusu. Lupus kože i bubrega karakteriziran je odlaganjem komplementa i IgG antitijela te utokom neutrofila i limfocita. Biopsije drugih tkiva rjeđe se izvode, no mogu pokazati vaskulitis koji zahvaća kapilare, arteriole i venule. Sinovija zglobova može biti edematozna i može sadržavati imunosne komplekse. U upalnim infiltratima vide se hematoksilinska tjelešca (okrugli plavi depoziti koji se boje hematoksilinom) i vjeruje se da su rezultat interakcije antinuklearnih antitijela i stanične jezgre. Simptomi i znakovi Manifestacije bolesti su jako varijabilne. SLE se može razviti naglo s vrućicom (koja je česta tijekom egzacerbacija) ili postupno tijekom mjeseci ili godina s epizodama artralgije i malaksalosti. Malaksalost i umor ne koreliraju s aktivnosti bolesti ili težinom komplikacija koje zahvaćaju organe. Prvi znakovi mogu biti i vaskularne glavobolje, epilepsija ili psihoze. Zglobne manifestacije Zahvaćanje zglobova najčešće je kliničko obilježje, javlja se u više od 90% slučajeva i može godinama prethoditi drugim manifestacijama. Pacijenti se obično prezentiraju simptomima koji sliče reumatoidnom artritisu, sa simetričnom artralgijom malih zglobova. Zglobovi su bolni, ali su klinički karakteristično normalni, iako ponekad postoji lagano oticanje mekog tkiva oko zgloba. Deformiteti zbog kontraktura zglobnih kapsula i tetiva su rijetki, kao i koštane erozije. Ipak, pri dugotrajnoj bolesti mogu se razviti deformiteti s koštanim erozijama (npr. ulnarna devijacija prstiju ili deformiteti prstiju bez koštanih erozija - Jaccoudova artropatija; pogledaj više pod reumatoidni artritis). Aseptična nekroza koja zahvaća kuk ili koljeno također je rijetka komplikacija ili bolesti ili liječenja kortikosteroidima. Mijalgija je prisutna u do 50% pacijenata, ali pravi miozitis vidi se samo u manje od 5% njih. Ako je miozitis izražen, možda pacijent ima i sindrom preklapanja s drugim autoimunosnim reumatskim bolestima, npr. polimiozitisom (overlap syndrome). Koža Koža je zahvaćena u 85% slučajeva. Karakterističan je malarni eritem oblika poput leptira (ravan ili uzdignut) koji općenito štedi nazolabijalne nabore. Odsutnost papula i pustula pomaže razlikovanju od rosaceae. Razne druge eritematozne, čvrste, makulopapularne lezije mogu se javiti drugdje, uključujući Suncu izložena područja lica i vrata, gornjeg dijela prsa i laktove. Neožiljkasti plakovi ili lezije karakterizirani roskastom do ljubičastom bojom u fotodistribuciji nazivaju se lupus erythematosus tumidus. Fotosenzitivnost se javlja u 40-50% slučajeva, osobito u pacijenata pozitivnih na anti-Ro protutijela). Duže izlaganje Sunčevoj svjetlosti stoga može voditi do egzacerbacije bolesti. Ulceracije kože su rijetke, iako se mogu javiti rekurntne ulceracije na sluznicama, osobito središnjem dijelu tvrdog nepca blizu mjesta spajanja tvrdog i mekog nepca, bukalnoj i sluznici desni te anteriornom nazalnom septumu (nekada se to naziva mukoznim lupusom) - ne valja to zamijeniti s toksičnom epidermalnom nekrolizom. Vide se još livedo reticularis, palmarni i plantarni osipi, pigmentacije i alopecija. Ožiljkasta alopecija može voditi do ireverzibilnih područja bez kose koje ženama osobito smetaju. Panikulitis može uzrokovati supkutane nodularne lezije (ponekad nazivane lupus panniculitis ili profundus). Vaskularne kožne lezije mogu uzrokovati infarkte ležišta noktiju, urtikariju i palpabilnu purpuru. Petehije se mogu razviti sekundarno trombocitopeniji. Reynaudov fenomen je čest i može godinama prethoditi razvoju drugih kliničkih problema. Kardiopulmonalne manifestacije Do 50% pacijenata imat će zahvaćenost pluća tijekom bolesti. Rekurentni pleuritis sa ili bez pleuralnih efuzija (eksudat) najčešće su manifestacije, često bilateralne. Pneumonitis i atelektaze se mogu vidjeti, a povremeno i teško difuzno alveolarno krvarenje zbog vaskulitisa za koje je prognoza prije bila loša, ali sada se popravlja zbog ranije i agresivnije reakcije. Druge komplikacije uključuju plućne embole, plućnu hipertenziju i “shrinking lung syndrome” - restriktivnu plućnu bolest u kojoj se gubi volumen pluća i dolazi do podizanja hemidijafragme. Poremećaj je slabo istražen, no vjeruje se da ima neuromuskularnu osnovu. Plućna fibroza je češća u overlap sindromima. Srce je zahvećeno u 25% slučajeva. Javlja se perikarditis s malim perikardijalnim efuzijama koje se otkrivaju ehokardiografijom. Ponekad se javlja i blagi miokarditis koji može voditi u aritmije. Rijetko su prisutne lezije aortalnog zalistka i kardiomiopatija. Neinfektivni endokarditis koji zahvaća mitralni zalistak (Libman-Sacksov endokarditis) vrlo je rijedak. Mogu se javiti Reynaudov fenomen, vaskulitis, arterijske i venske tromboze, osobito u svezi s antifosfolipidnim sindromom o kojem će riječi biti malo niže u tekstu. Povećana je učestalost ishemijske bolesti srca i moždanih udara u pacijenata s lupusom. To se djelomično događa zbog promijenjenih razina učestalih rizičnih faktora poput hipertenzije i lipida, no i zbog prisutnosti kronične upale tijekom mnogo godina koje također mogu igrati ulogu. Nije ipak poznato smanjuje li intenzivno liječenje kardiovaskularnh rizičnih faktora SLE-u smanjenju rizika razvoja koronarne bolesti ili moždanog udara. Beneficije statinske terapije u odsutnosti značajne hiperkolestorelemije tek treba dokazati. Bubrezi Klasifikacija lupusnog nefritisa:Razred I - minimalni mezangijski lupusni nefritis, s imunosnim depozitima no normalnom slikom pod svjetlosnim mikroskopom. Asimptomatičan. Razred II - Mezangijski proliferativni lupusni nefritis s mezangijskom hipercelularnosti i proširenjem matriksa. Klinički blaga bubrežna bolest. Razred III - Fokalni lupusni nefritis (zahvaćeno manje od 50% glomerula) s podpodjelom na aktivne ili kronične lezije. Vide se subepitelni depoziti. Klinički postoji hematurija i proteinurija. 10-20% svih lupusnih nefritisa. Razred IV - difuzni lupusni nefritis (zahvaćeno više od 50% glomerula) klasificiran prisutnošću segmentalnih i globalnih lezija kao i aktivnih i kroničnih lezija. Prisutni su subendotelni depoziti. Klinički postoji progresija u nefrotički sindrom, hipertenzija i bubrežna insuficijencija. Najčešći i najteži oblik lupusnog nefritisa. Razred V - Membranozni lupusni nefritis zahvaća 10-20% pacijenata. Može se javiti u kombinaciji s III ili IV. Dobra prognoza. Razred VI - Napredni sklerozirajući lupusni nefritis (više od 90% globalno skleroziranih glomerula bez rezidualne aktivnosti). Predstavlja napredni stadij gore navedenih razreda, kao i cijeljenje. Imunosupresivna terapija vjerojatno neće pomoći. Progresivno zatajenje bubrega. Post mortem podaci upućuju na to da su histološke promjene bubrega vrlo česte, no klinički se javljaju samo u približno 30% slučajeva, stoga svi pacijenti trebaju imati redovne pretrage urina za krv i proteine. Od te trećine zahvaćenih pacijenata, 25% dosegne zatajenje bubrega unutar 10 godina. Lupusni nefritis se može razviti u bilo kojoj fazi bolesti ili može biti jedina manifestacija SLE-a. Može biti benigan i asimptomatični ili progresivni i fatalan. Lezije variraju u težini od fokalnog, obično benignog glomerulitisa do difuznog, potencijalno fatalnog, membranoproliferativnog glomerulonefritisa. Klasifikacija lupusnog nefritisa prikazana je sa strane. Središnji živčani sustav Zahvaćanje središnjeg živčanog sustava javlja se u oko 60% slučajeva lupusa. Variraju od blage depresije do povremeno teških psihijatrijskih poremećaa. Mogu se vidjeti epilepsija, migrene, cerebelarna ataksija, aseptični meningitis, lezije kranijalnih živaca, cerebrovaskularne bolesti ili polineuropatija. Patogenetski mehanizam moždanog lupusa je složen, lezije mogu nastati zbog vaskulitisa ili odlaganja imunosnih kompleksa, tromboze ili neupalne mikrovaskulopatije. Probavni sustav Ulceracije sluznice usta su česte i mogu biti prvi znak bolesti. Ulceracije su obično bezbolne, osim ako se ne inficiraju sekundarno. Mezenterični vaskulitis može stvoriti upalne lezije koje zahvaćaju tanko crijevo (infarkt ili perforacija). Uz to, ponekad se javlja pankreatitis, vjerojatnije zbog liječenja visokom dozom kortikosteroida ili azatioprina. Hematološke manifestacije Hematološke manifestacije uključuju autoimunosnu hemolitičku anemiju, leukopeniju (obično limfopeniju, s manje od 1500 stanica po mikrolitru), te trombocitopeniju (ponekad po život opasnu autoimunosnu trombocitopeniju). Rekuretne arterijske ili venske tromboze, trombocitopenija i visoka vjerojatnost opstetričkih komplikacija javljaju se u pacijenata s antifosolipidnim protutijelima. Uz to, pacijentice s anti-Ro ili anti-La antitijelima imaju 2%-tnu šansu roditi djecu s neonatalnim lupusnim sindromom koji uključuje osip, hepatitis i fetalni srčani blok. Dijagnoza Dijagnoza se postavlja na temelju kliničkih kriterija, postojanja citopenija te autoantitijela. Na SLE se treba sumnjati u pacijenata, osobito mlađih žena, s bilo kojim znakovima i simptomima navedenima gore. Valja napomenuti da rani lupus može oponašati druge poremećaje vezivnog tkiva (i druge bolesti nevezivnog tkiva), uključujući reumatoidni artritis ako prevladavaju artritični simptomi. Miješane bolesti vezivnog tkiva mogu oponašati SLE ali mogu imati i obilježja sistemne skleroze, poliartritisa sličnog reumatoidnom artritisu i polimiozitisa. Infekcije također mogu oponašati SLE (npr. bakterijski endokarditis, histoplazmoza) i mogu se razvitu kao rezultat liječenjem uzrokovane imunosupresije. Poremećaji poput sarkoidoze i paraneoplastičnih sindroma također mogu oponašati SLE. Od ovih poremećaja SLE razlikuju laboratorijski testovi. Rutinsko testiranje treba uključiti:antinuklearna antitijela (ANA) i protutijela protiv dvostruke uzvojnice DNA (anti-dsDNA protutijela) kompletnu krvnu sliku urinalizu kemijski profil uključujući jetrene i bubrežne enzime. Većina kliničara oslanja se na dijagnostičke kriterije za lupus koje je postavila američka asocijacija za reumatizam (American Rheumatism Association). Ipak, sada se preferiraju revidirani kriteriji koje je predložio SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics), a u tim kriterijima za postavljanje dijagnoze potrebno je:bar 4 od 17 kriterija, uključujući bar 1 od 11 kliničkih kriterija i 1 od 6 imunoloških kriterija, biopsijom dokazan nefritis kompatibilan s lupusom plus ANA ili anti-dsDNA protutijela. Flourescencijski testovi za ANA-u su najbolji testovi probira za lupus - pozitivni ANA testovi (obično u visokom titru: > 1:80) javljaju se u više od 98% slučajeva. Ipak, pozitivni ANA testovi također se mogu javiti pri reumatoidnom artritisu, drugim bolestima vezivnog tkiva, karcinomima ili čak u općoj populaciji. Udio lažno pozitivnih rezultata je od oko 3% za titrove od 1:320 do oko 30% za titrove od 1:40 među zdravim kontrolama. Lijekovi poput hidralazina, prokainamida i TNF alfa antagonista mogu također stvoriti pozitivne ANA testove kao i sindrom sličan lupusu - tu ANA eventualno postane negativan ako se prekine uzimanje lijeka. Pozitivan ANA test treba uputiti na specifičnije testiranje poput anti-dsDNA protutijela; visoki titri su visokospecifični za lupus no javljaju se samo u 25 do 30% osoba s lupusom. ANA test je vrlo osjetljiv, no nije specifičan za lupus, stoga su i druga antitijela potrebna za uspostavljanje dijagnoze. Uključuju Ro (SSA), La (SSB), Smith (Sm), ribonukleoproteinska (RNP) i dsDNA. Ro je predominanstno citoplazmatski - anti-Ro protutijela povremeno su prisutna u ANA-negativnih SLE pacijenata koji se prezentiraju kroničnim kutanim lupusom. Kao što je već spomenuto, anti-Ro je uzročno protutijelo za neonatalni lupus i kongenitalni srčani blok. Anti-Sm je visokospecifičan za SLE, no poput anti-dsDNA, nije osjetljivo. Anti-RNP javlja se u pacijenata s lupusom, miješanim bolestima vezivnog tkiva, i povremeno drugim sustavnim autoimunosnim bolestima i sistemnoj sklerozi. Učestala je leukopenija (obično limfopenija). Može se javiti i hemolitička anemija. Trombocitopeniju u lupusu može biti teško ili nemoguće razlikovati od idiopatske trombocitopenične purpure osim u pacijenata koji imaju druga obilježja SLE. Lažno pozitivni serološki testovi za sifilis javljaju se u oko 5 do 10% pacijenata s lupusom. Ti testovi mogu biti povezani s lupusnim antikoagulantom i produženim parcijalnim tromboplastinskim vremenom. Abnormalne vrijednosti jednog ili više ovih testova upućuju na prisutnost antifosfolipidnih antitijela (npr. antikardiolipinskih protutijela), koje onda valja mjeriti ELISA-om. Kako je već spomenuto, antifosfolipidna protutijela povezana su s arterijskim i venskim trombozama, trombocitopenijama i, tijekom trudnoće, sa spontanim pobačajima ili kasnom smrti fetusa no mogu biti prisutna i u asimptomatskih pacijenata. Pozitivni izravni Coombsov test u odsutnosti hemolitičke anemije jedan je od kriterija dijagnoze lupusa. Drugi testovi pomažu nadzirati težinu bolesti i određivanju potrebe terapije. Razine komplementa (C3 i C4) često su snižene u aktivnoj bolesti i obično se najniže razine bilježe u pacijenata s aktivnim nefritisom. Sedimentacija eritrocita povišena je često tijekom aktivne bolesti. Razine CRP-a nisu nužno povišene. Probiranje za zahvaćenost bubrega započinje urinalizom. Cilindri crvenih krvnih stanica ili bijelih krvnih stanica upućuju na aktivni nefritis. Urinalizu valja raditi u redovnim intervalima, čak i u pacijenata u remisiji, pošto oštećenje bubrega može biti asimptomatično. Biopsija bubrega indicirana je kada je ekskrecija proteina iznad 500 mg/dnevno ili kada postoji dokaz aktivnog sedimenta urina. Liječenje Radi pojednostavnjivanja terapije uobičajeno je lupus klasificirati kao blagi (npr. vrućica, artritis, perikarditis, glavobolja, osip) ili teški (npr. hemolitička anemija, trombocitopenična purpura, masivno zahvaćanje pleure i perikarda, značajno oštećenje bubrega, akutni vaskulitis ekstremiteta ili gastrointestinalnog trakta, zahvaćanje CNS-a). U oba slučaja, pacijenti svakako trebaju izbjegavati pretjerano izlaganje Sunčevoj svjetlosti, a nužno je i smanjiti kardiovaskularne rizične faktore. Za blagu bolest ne mora biti potrebna terapija uopće. Artralgije se obično kontroliraju nesteroidnim antireumaticima. Antimalarici (npr. hidroklorokvin, koji također smanjuje učestalost egzacerbacija SLE) pomažu osobito ako su izražene manifestacije na koži i zglobovima. S hidroklorokvinom su potrebni česti pregledi očiju zbog rijetke retinalne toksičnosti (1 u 2000). Za težu bolest liječenje uključuje indukcijsku terapiju za kontrolu akutnih teških manifestacija nakon koje slijedi terapija održavanja. Kortikosteroidi su terapija prve linije. Kombinacija prednizona i imunosupresiva preporuča se za aktivnu, ozbiljni lupus središnjeg živčanog sustava, vaskulitis koji zahvaća organe ili živce, te aktivni lupusni nefritis. Obično je inicijalna terapija metilprednizolon intravenski, a zatim prednizon oralno kao terapija održavanja. Doza ovisi o težini manifestacija. Ciklofosfamid ili mikofenolat mofetil također se često upotrebljavaju u indukcijskoj terapiji. Ciklofosfamid se daje i za teško zahvaćanje bubrega, skupa s mesnom. Za većinu pacijenata rizik egzacerbacija može se smanjiti bez dugotrajne terapije visokom dozom kortikosteroida. Kroničnu bolest valja liječiti najnižom mogućom dozom kortikosteroida i drugim lijekovima koji kontroliraju upalu (npr. antimalaricima, niskom dozom imunosupresiva) kako bi se održala remisija. Liječenje valja navoditi kliničkim obilježjima primarno, iako se mogu slijediti titri anti-dsDNA ili serumska razina komplementa. Ako pacijent treba dugotrajno visoku dozu kortikosteroida, mogu se razmostriti alternativni oralni imunosupresivi poput azatioprina. Kalcij, vitamin D i bisfosfonat bi trebalo davati pacijentima koji dugotrajno uzimaju kortikosteroide. Prognoza Tijek bolesti je obično kroničan, relapsirajući i nepredvidiv. Remisije mogu trajati godinama. Stopa smrtnosti lupusa dramatično je pala u zadnjih 50 godina - 10-ogodišnje preživljenje je oko 90%, no manje je ako su prisutne velike komplikacije na organima. Prognoza je dobra čak i u teškom obliku bolesti (npr. cerebralna tromboza i teški nefritis) ako se inicijalna akutna faza dobro kontrolira. Teža bolest ipak zahtijeva toksičnije terapije, koje povećavaju rizik smrtnosti. Primjeri takvih komplikacija su infekcija od imunosupresije ili osteoporoza zbog dugotrajne uporabe kortikosteroida. Povećani rizik koronarne arterijske bolesti može pridonijeti preuranjenoj smrti. Pacijenti s lupusom imaju povećan dugoročni rizik od razvoja nekih karcinoma, osobito limfoma. Varijantni oblici lupusa Diskoidni lupus, ponekad nazivan i kutani lupus erythematosus, skupina je kožnih promjena koje se mogu javiti kao dio lupusa, sa ili bez sistemnih manifestacija. Kožne lezije počinju kao eritematozni plakovi i progrediraju u atrofične ožiljke. Najveća pojavnost im je u suncu izloženim područjima kože, poput lica, skalpa i ušiju. Bez liječenja lezije se šire i razvijaju centralnu atrofiju i ožiljkavaju. Ponekad su lezije hipertrofične i mogu oponašati lichen planus (hipertrofični ili verukozni lupus). Pacijente s tipičnim diskoidnim lezijama valja evaluirati za SLE. Antitijela protiv dsDNA su gotovo uvijek odsutna u diskoidnom lupusu, a diferencijaciju ne može napraviti ni biopsija kože. Biopsija pak može isključiti druge poremećaje (npr. sarkoidozu ili limfom). Rano liječenje sprečava trajnu atrofiju kože. Subakutni kutani eritemski lupus je varijanta SLE u kojem je zahvaćanje kože istaknuto. Pacijenti razvijaju opsežne rekurentne osipe, a anularne ili papuloskvamozne lezije mogu se razviti na licu, rukama i trupu. Lezije su obično fotosenzitivne, mogu razviti hipopigmentaciju no rijetko ožiljkavaju. Većina pacijenata ima antitijela na Ro (SSA).
  21. pitanja s roka 7.2.2014. Stara baza pitanja je >ovdje. Imunologija pismeni ispit 07.02.14..pdf
  22. Imunobiologija tumora

    Uvod Smrtnost od tumora neprestano rasla, no u zadnje vrijeme smanjivanjem smrtnost od raka debelog crijeva, pluća, dojke i prostate, došlo je do stagnacije. Svaki 3. oboli, a svaki 5. umre od tumora. Stanice tumora izbjegnu mehanizme kontrola rasta, pojavljuju se antigeni na staničnoj površini, koji teoretski mogu poslužiti kao cilj antitumorske terapije. Na temelju eksperimentalnih i kliničkih podataka da organizam može odbaciti tumor postavljena je teorija imunosnog nadzora. Nastanak i razvoj Vaskularizacija predstavlja granicu između nastanka i razvoja tumora. Normalno se u organizmu održava ravnoteža između umiranja i obnavljanja stanica, tako da se broj i arhitektura u nekom organu ostaje ista. Stanica koja izbjegne mehanizme regulacija počinje se autonomno i nesvrhovito dijeliti, te nastaje neoplazma ili tumor. Benigni tumori rastu dobro ograničeni od okolnog tkiva, dok se maligni infiltriraju u zdravo tkivu, šire se limfom i krvlju. Promijenjena stanica prolazi kroz nekoliko faza prije nego što postane metastazirajući karcinom: Genetički promjenjena stanica --> hiperplazija --> displzija --> carcinom in situ --> invazivni karcinom Genska podloga Nagomilane mutacije gena bitnih za proliferaciju i kontrolu staničnog rasta dovode do stvaranja defektnih proteina. 1. ONKOGENI Mutirani oblici normalnih gena ( protoonkogena ) čiji produkti potiču stanični rast. Protoonkogeni kodiraju proteina, koji u unutrašnjost stanice dovode signale rasta, a njihova mutacija može dovesti do pretjerane proliferacije tj. pretjerane proizvodnji tih proteina. - - Sarkomi i glijomi proizvode trombocitne čimbenike rasta - - Stvaranje promijenjenih stimulatora rasta - - Stvaranje aberantnih receptora koji preplavljuju stanice signalima za rast i kada nisu aktivirani. Najpoznatiji onkogen je ras, a protein ras je zaglavljen u uključenom stanju. 2. TUMORSKI SUPRESIJSKI GENI Ovi geni koče diobu stanice preko signala koji se prosljeđuju u jezgru, a njihova mutacija mogu dovesti do zloćudnosti. Najpoznatiji primjer je gen RB ( tumor retinoblastom ), koji kodira protein pRB ( kočnicu udvostručenja DNA ). Njegovom mutacijom proizvodi ne neaktivni protein, pa se stanica može neprestano umnažati. Gen p53 sa svojim proteinom preko vezanja za DNA i sinteze proteina p21 zaustavlja diobu oštećene DNA. 3. GEN ZA PROVJERU I POPRAVAK DNA Obavljaju nadzor nad genskim materijalom i preko svoji proteina zaustavljaju ulazak u slijedeću fazu dijeljenja u koliko se Dna nije pravilno udvostručila. Mogu spriječiti ili potaknuti apoptozu, a njihovom mutacijom stanica može izbjeći apoptozu. Izražaj gena u tumorskoj stanici je poremećen kvantitativno i kvalitativno. Rast tumora Uspavane tumorske stanice mogu desetljećima opstati u tijelu prije nego što uspostave prokrvljenost i svoj maligni fenotip Angiogeneza Da bi tumor rastao mora uspostaviti svoju vlastitu prokrvljenost. Stanice na površini tumora neprestano rastu i putuju u sredinu čvora gdje nekrotiziraju. Iako imaju zajedničkog pretka, stanice su genski nestabilni, te se vremenom one sve više međusobno razlikuju po veličini, obliku, brzini rasta, antigenskim svojstvima, osjetljivosti na vanjske čimbenike i metastatskim potencijalom. Neke stanice luče faktor TAF ( tumor angiogenesis factor, luče ga i makrofagi ), koji stimulira urastanje novih krvnih žila i infiltraciju u okolno tkivo. Metastaziranje Metastaze su sa biološkog aspekta rijetke, ali klinički česte. Stanica se najprije otkine sa primarnog tumora, infiltrira okolno tkivo, ulazi u krvnu ili limfnu žili ( ili šuplji organ ), putuje njima, prihvaća za stjenku, implantira, proliferira i uspostavlja novi krvni optok. U svaki korak upliće se obrambeni sustav organizma. Tumorski antigeni Tumorski antigeni su peptidi nastali preradbom tumorskih bjelančevina limfocitima T predočenim sa MHC I ili MHC II molekulama. 1. DOKAZIVANJE - Metode in vivo a) Metode imunizacije b) adoptivan prijenos imunosti c) pasivan prijenos imunosti d) neutralizacijski test e) kožni test odgođene preosjetljivosto - Metode in vitro a) međudjelovanje limfocita i tumora b) dokazicanje antigena pomoću protutijela - Genetički pristup In vivo metode a) Metoda imunizacije Najbolja i najstarija metoda za dokazivanje tumorskih transplantacijskih antigena. Imunizira li se neki pripadnik čistoga soja tumorom izazvanim u tome soj, sekundarni tranplantat tumora se može odbaciti, ako sadrži tumorske transplantacijske antigene. Imunizacija se postiže podvezivanjem ili kirurškim odstranjivanjem tumora, ili davanjem malih količina živih ili mrtvih tumorskih stanica. Virulentnost tumorskih stanica se može smanjiti uz očuvanje antigeničnosti ionizirajućim zračenjem, uzastopnim smrzavanjem i odmrzavanjem, citostticima, jodacetatom. Primjer: u mišu je tumor izazvan kemijskim sredstvima, imuniziran je kirurškim putem i nakon tranplantacije dolazi do odbacivanje tumora, čime je dokazana prisutnost TSTA. b) Adoptivan prijenos imunosti Imunost se prenosi uštrcavanjem senzibiliziranih limfocita u singeničnog organizma, a imunizacija je uspješna, ako tumor ima transplantacijske tumor antigene. c) Pasivan prijenos imunosti Imunizacija putem seruma najčešće nije uspješna, nego uz rijetku inhibiciju ( RNA virusi, leukemije ), češće dolazi do pospješenja rasta ( tumori izazvani virusima DNA, kemijskim ili fizičkim sredstvima ) d) Neutralizacijski test Utvrdđuje se protutumorsko djelovanje senzibiliziranih limfocita. Limfociti se u određenom omjeru miješaju sa živim tumorskim stanicama, injiciraju se singeničnom domaćinu i prati se dinamika tumorskog rasta. Mijenjanjem omjera može se odrediti imunost i približno kvantitativno. e) Kožni test odgođene preosjetljivosti Inicira se u kožu različiti ekstrakti živih ili mrtvih tumorskih stanica i prati se pojava crvenila ili otekline karakterizirana obilnom infiltracijom upalnih stanica, poglavito limfocita i makrofaga. Metoda može poslužiti za procjenu specifične senzibiliziranosti na tumor, kod bolesnika i kod imuniziranog organizma. Sinonim je za staničnu preosjetljivost i testom se otkriva imunost posredovana stanicama. In vitro metode Brža, jednostavnija metoda, koja se provodi u definiranim uvjetima, bolje se određuju kvantitativni odnosi, a prikladna je za proučavanje ljudskih tumora zbog nepostojanosti etičkih barijera, ali za dokazane antigene nije sigurno jesu li transplantacijski i koja je njihova važnost. Metoda se temelji na proučavanju interakcija tumorskih stanica sa senzibiliziranim limfocitima i/ili sa specifičnim protutijelima. a) Međudjelovanje limfocita i tumora ( antigena ) Pomiješaju se limfociti i tumorske stanice, te se prati proliferacija limfocita ( 3H-timidinom ) i sekrecija citokina. Promatra se izravni učinak citotoksičnih limfocita T CD8+ bojenjem tripanskim modrilom i mjerenjem mrtvih tumorskih stnica, mjerenjem radioaktivnosti oslobođene nakon oštećenja membrane nakndadno označenih stanica, brojenjem živih tumorskih stanica koje adheriraju na podlogu i određivanjem sposobnosti tumorskih stanica da stvaraju kolonije. b) Dokazivanje tumorskih antigena s pomoću protutijela Promatra se citotoksični učinak protutijela na tumor ili vezanjem istih na tumor. Genetički pristup U bakterija umnaža cDNA nastala kalupom mRNA izolirane iz tumora. Izolirana DNA prenosi se na eukariotsku stanicu koja izražava visoku koncentraciju molekula MHC-I, što omogućuje pripravu većih količina proteina za analizu. Svojstva tumorskih antigena Većina je slična normalnim stanicama od kojih je tumor nastao ( antigeni tkivne podudarnosti specifični za vrstu ) i uglavnom su glikoproteini. U spontanih tumora, za razliku od onih eksperimentalno izazvanih, antigeni se teže otkrivaju, nisu tako učestali, i ne izazivaju transplantacijsku reakciju odbacivanja. Razlikuju se dvije vrste anitgena: - Tumor specifični antigeni, TSA – ne nalaze se ni na kojoj normalnoj stanici i doista su specifični - Tumoru pridruženi antigeni, TAA – nisu novi za domaćina jer se nalaze na stanicama embrionalnog tkiva, na stanicama za vrijeme virusne infekcije i na normalnim stanicama u manjim koncentracijama - Transplatntacijski tumorski antigeni, TATA – spadaju TSA ili TAA Mogu biti smješteni: a) na površini – nalik na antigene tkivne podudarnosti, služe kao teorijski cilj protutijela ili senzibiliziranih limfocita, koji mogu izazvati lizu stanice b) u unutrašnjosti – zanimljivi zbog proučavanja zloćudne preobrazbe i kao biljezi tumora c) u okolini – nakon nekroze ili spontanim otpuštanjem, odgovorni za produkciju blokadnih čimbenika, koji uzrokuju imunološko pospješenje rasta. Također služe pri postavljanju dijagnoze i u procjeni tumorske Petere ( afp kod hepatoma ). Većina istraživanja je vršena na animalnim eksperimentalnim modelima, poglavito miševi, dok ej manji dio na spontano nastalim tumorima. TSA ( tumor specifični antigeni ) Pripadaju najčešće obitelji Heat-shock-proteina ( HSP ), a to je veliki broj topljivih staničnih proteina, koji se razvrstavaju na temelji molekularne Petere. Nalaze se i u normalnome tkivu i nisu imunološki aktivne, ali HSP tumora izazivaju specifičnu tumorsku imunoreakciju jer je u nju uložen peptid, koji se veže za predočne stanice ( makrofag ili dendritička stanica ), ulaze u proces pregradnje za endogene i egzogene antigene, te biva predložen na površini predočne stanice u sklopu MHC-I ili MHC-II. 1. Izazvani kemijskim sredstvima Imaju jedinstvene i neponovljive antigene. Unošenjem u organizam ili utrljavanjem u kožu karcinogena ( policiklički ugljikovodici, aromatski amini, azo-boje i nitrozo spojevi ). Imaju jake individualne antigene koje se ponašaju kao transplantacijski i specifični su za jedan određeni solidni tumor. 2. Izazvani fizičkim sredstvima Imaju jedinstvene i neponovljive antigene . Nastaju nakon djelovanja ionizirajućeg zračenja, kroničnih mehaničkih ili toplinskih podražaja ili nakon implantacije u tkivo inertnih listića celofana ili metala, koji prekidaju međustaničnu komunikaciju. Antigeni su slabije imunogenični. 3. Izazvani virusima Izražavaju se tumorski antigeni karakteristične zbog virusa uz koje, osima onkogeničnog DNA ili RNA virusa, mogu biti izraženi i antigeni nekog usputnog virusa. Virusi uzrokuju lizu stanice domaćina i u produktivnoj infekciji virusni genom preuzima gensku kontrolu nad metobolizmom i stvara vlastite sastojke, koji se međusobno spajaju u viruse. Kod integrirane infekcije može doći do maligne preobrazbe stanice. Provirusi se ponašaju kao dio autohtonog genskog materijala i može proći mnogo vremena prije nego što se nromalna stanica preobrazi. Proteini virusa ( antigeni ) reagiraju sa proteinima bitnih za staničnu regulaciju ( proizvodi supresijskih gena ) i uklanjaju ih. Neki od DNA virusa su: papovirus, adenovirus i herepsvirus. RNA virusi ( retrovirusi ) ugrađuju svoj genom u stanicu i tako dolazi do komplementarne sinteze DNA prema RNA virusa uz enzim reverzibilna transkriptaza ( polimeraza DNA ovisna o RNA ) koidirana virusnom RNA. Primjeri RNA virusa su HIV i HTLV ( virus ljudske leukemije stanica T ). Budući da su antigeni određeni virusnim genomom, oni su jednaki za sve antigene izazvane istim virusom. TAA Prisutni i u normalnim stanicama u manjim količinama. 1. Onkofetalni tumorski antigeni Makromolekule u visokim koncentracijama prisutne u embrionalnom razdoblju, dok u odraslom čovjeku samo u tragovima. Slabo su imunogenične i njihova ponovna pojava može, ali ne mora biti vezana uz tumore. Ponovno pojavljivanje uzrokuje aktivacija embrionalnih gena ( dediferencijacija uzrokovana neoplastičtom transformacijom ). Najpoznatiji su karcinoembrijski antigen i alfa-fetoprotein i antigen TL, diferencijacijski timusni antigen prisutan na stanicama u mišje leukemije. 2. Onkogenični proteini Antigeni kodirani staničnim onkogenima. Normalno se nalaze u malim količinama kodirani protoonkogenima. Receptor za čimbenik rasta Neu nalazi se u vrlo malim količinama, a kod tumora dojke u velikim količinama i može potaknuti imunoreakciju. Neki se onkogenični proteini razliku od noramlnih i mogu funkcionirati kao TAA. 3. Tumorski antigeni histološke vrste Antigeni zajednički za većinu tumora iste histološke vrste i karakteristika su ljudskih tumora. Podjela antigena na temelju građe i genskog podrijetla 1. Proizvodi mutiranih onogogena i supresijskih gena Iz citoplazme tumora predočuju se na površini sa MHC-I i MHC-II, ali nisu cilj protutomorskih limfocita u bolesnika. 2. proizvodi ostalih mutiranih gena Prije se ubrajali u TSTA, a prisutni su u tomora izazvanih kemijskim ili fizičkim sredstvima jer izazivaju nasumičnu mutaciju bilo kojeg gena. 3. pretjerano izražavanje proizvoda normalnih gena Normalni proteini koji su prisutni u malim koncentracijama, a kod tumora u visokoj. - - Tirozinaza – enzim prisutan samo u melanocitima, a veća količina pobuđuje imunoreakciju . 4. Izražavanje potisnutih proizvoda normalnih gena Proteini prisutni samo u određenom periodu embrionalnom razvoju, a ponovno se pojavljuju kod maligne transformacije, a u pogrješnom tkivu i u pogrješno vrijeme izaziva imunoreakciju. a) MAGE – melanomski antigeni b) CT- skupina antigena cancer-testis 5. Promijenjeni glikolipidni i glikoproteinski antigeni Prisutni u ljudskim i eksperimentalnim tumorima i ciljevi su imunoterapije tumora i dijagnostički biljezi. Ti tumori izražavaju promijenjene gangliozide, antigene krvnih grupa i mucine. 6. Tkivno specifični diferencijacijski antigeni Posljedica deregulacije ekspresije gena ( antigen TL ) 7. Antigeni kodireni onkogeičnim virusima 8. Onkofetalni antigeni Humani tumorski antigeni Proučavani su in vitro i in vivo a) In vitro - ne dopušta zaključivanje sposobnosti da izazovu imunosno odbacivanje tumora. b) In vivo - kožni test kasne preosjetljivosti na ekstrakte vlastitih tumorskih stanica. Stvaranje tumorskog čvora je smanjeno ako se uštrcanim stanicam doadju i limfociti. Antigeni nađeni u čovjeka svrstavaju se u tri skupine: 1. Antigeni karakteristični za histološko podrijetlo - debelo crijevo, pluća, koža, štitnjača - Bolesnici s malignim melanonom pokazuju reaktivnost i protiv melanoma drugih bolesnika, ali nu nereaktivni prema drugim tumorima 2. Virusni antigeni - Epstein-Barrov virus --> Burkitov limfom, nazofaringealni karcinom, infektivna mononukleoza - Virus hrpes simplex tip 2 --> karcinom vrata maternice - tip C --> leukemijom - Heliobacter pylori ( bac. ) --> rak želudca 3. Onkofetalni antigeni - glikoproteini, koji su sekrecijski produkti i koriste se u dijagnostici i prognozi bolesti, ali nisu uključeni u odbacivanje tumora - alfa – fetoprotein – glavni serumski protein embrionalnog doba prisutan kod blackyze jetre, hepatitisa, tumora jetre, kroničnog hepatitisa, ulceorznog kolitisa - karcinoembrijski antigen – rak debelog crijeva i rektuma Prikaz tumorskih markera i povezanosti s organima: Imunoreakcija na tumor Tumorske stanice su genski nestabilne i podliježu apoptozi, a apoptotički mjehurići sadržavaju antigene, koji preko predočnih stanica aktiviraju limfocite. Imunosna otpornost na tumor Imunosni sustav domaćina igra bitnu ulogu u nastanku tumora. Kod životinja sa oslabljenim imunosnim sustavom zračenjem, imunosupresijskim sredstvima, antilimfocitnim serumom ili neonatalnom timektomijom, češće se pojavljuju tumori, posebice hematopoeznog sustava. Obilna infiltracija tumora limfocitima, makrofagima i plazma-stanicama dokaz je imunoreakcije na tumor. Čovjek razvije popratnu imunost na tumor jer ubrizgavanje stanica tog tumora na drugo mjesto tijelo pokazuje otpornost. U reakciju na tumore uključena je nespecifična i specifična imunoreakcija ( stanična i humoralna ). U staničnu reakciju uključeni su limfociti, stanice NK, makrofagi, monociti, Petertociti, eozinofili i drugi polimorfonuklearni leukociti. U humoralnoj sudjeluju različita protutijela. 1. STANIČNA IMUNOST Glavna uloga u imunosnoj obrani od tumora, a imunoreakcija je slična na presatke tuđeg normalnog tkiva. a) citotoksični limfociti T Pri izravnom dodiru mogu uništiti stanicu mehanizmom preko antigena predloženog u sklopu MHC-I, ali brojni tumori slabo izražavaju MHC-I molekule, pa to ograničava citotoksični učinak limfocita CD8+. Sposobnost ubijanja imaju i senzibilizirani limfociti iz imuniziranog davatelja ili osobe s progresivnim tumorom, koji otpuštaju citokine u dodiru s antigenom, ali tumori, za razliku od bakterija i virusa, ne izazivaju pojavu citokina i kemokina potrebnih za surdnju predočnih stanica i limfocita T specifičnih za antigen. b) Stanice NK Mogu ubiti stanice tumora bez prethodne senzibilizacije, au proces prepoznavanja uključene su ugljikohidratne komponente glikoproteina ugrađenih u membrani ciljnih stanica. Nakon vezanja za stanicu otpušta topljive čimbenike, koji uzrokuju lizu stanice. Potom se odvaja i veže za drugu stanicu. Njihovu aktivnost potiču interferoni, a inhibiciju kompleksi antigena i tumora. c) Makrofagi i Monociti 35]Sudionici aferentnog i eferentnog dijela imunoreakcije. Imunost se može pasivno prenjeti putem peritonealnih makrofaga, kao i njihova sposobnost in vivo ubijanja tumorskih stanica ubacivajući sadržaj svojih lizosoma. Njihovo protuutomorsko djelovanje temelji se na litičkim enzimima i metabolitima reaktivnog puta kisika i dupikovog dioksida. Njihova toksičnost može biti specifična i nespecifična. Također nose receptore za fc-protutijela. Postaju nespecifično citotoksični nakon obrade životinja nespecifičnim retikuloendtotelom ( BCG ) i oni selektivno prepoznaju i uništavaju stanice sa značajkama zloćudnosti, a mogu se izolirati iz tumora. 2. HUMORALNA IMUNOST Osjetljivost na protutijela je slaba i različita. U nekim slučajevima se imunost može prenijeti serumom imuniziranih životinja pasivno protutijelima, no češće dolazi do pospješenja rasta, nakon pospješenj. a) Stanična citotoksičnost ovisna o protutijelima Protutijela nakon verzanja s tumorom učine ga podložnoj lizi posredovanoj makrofagima i stanicama NK. b) Citotoksičnost protutijela ovisna o komplementu Nije prisutna, osim u leukemijama i to posebno u onima urokovanim virusima RNA. Takva se protutijela nekad pojavljuju u ranoj fazi bolesti ( melanom ) ili nakon kirurške ekscizije. c) Blokadni čimbenici Često nađeni u serumu domaćina s progresivno rastućim tumorom, koji obuzdavaju specifične citotoksične limfocite T u protutumorskoj aktivnosti, a to su protutijela, imunokompleksi, ali i sami tumorski antigeni. Pasivan prijenos seruma in vivo izaziva imunološko pospješenje rasta tumora. Imunosni nadzor nad stanicama tumroa Imunosni sustav neprestano nadzire tijelo i uništava zloćudne stanice radi očuvanja antigenskog i genskog integriteta. Glavni smisao transplantacijske reakcije bio bi čuvanje organizma od tumora. Po nekim mišljenjima taj sustav ima ulogu u eliminacija tumorskih stanica u samom početku, a ne kada je tumor već klinički zamjetljiv. Izbjegavanje tumora imunosnoj obrani 1. Slaba imunogeničnost / nedostatak MHC-1 Nedostatak MHC-I, beta2 – mikroglobulina i ostalih dijela mehanizma za preradbu antigena ( proteazome ) onemogučuju aktivnost citotoksičnih limfocita CD8+. Oboljeli sa tumorom koji ne izražava MHC-I imaju slabiju prognozu. Slaba imunosna reakcija može stimulirati rst tumora jer mala količina senzibiliziranih splenocita ili protutijela tumorskom inokulumu ubrzava njegov rast. 2. Imunoselekcija Stanice tumora osjetljive na imunosni napad propadaju, a opstaju otporne stanice, koje su se fenotipski modificirale inducirane imunoreakcijom ( ispravljnje tumora ). 3. Antigenska modulacija Reverzibilan nestanak antigena s površine dok postoje protutijela ( antigen TL u leukemiji ) ili Peterkiranje antigena glikokaliksom. 4. Nedostatak kostimulatora / MHC-II Jedan signal za aktivaciju limfocita TH dolazi od antigenskog receptora spojenog sa antigenom izloženog sa MHC-II, a drugi signal preko interakcije CD80 ( B7 ) na predočnoj stanici i molekule CD28 na limfocitu T, što potiče stvaranje IL-2 i proliferaciju limfocita T. Aktivnost stanica T može biti inhibirana preko CTLA-4, koji kao i CD28 pripada istoj molekularnoj obitelji i izraženi su na limfocitima CD8+. Slaba aktivacija može dovesti do anergije klona. Tumor može izgubiti i ostale stanice bitne za adheziju limfocita i dovesti do skretanja TH1 à TH2. Citokinski mikrookoliš može stvarati neprijateljsko okruženje limfocitima i onemogućiti njihovu diobu ( TGF-beta ). 5. Otpuštanje antigena / dimna zavjesa ZA djelovanje citotoksičnih stanica i protutijela potrebna je određena lokalna gustoća antigena, no ako se oni neprestano otpuštaju stvara se tzv ˝dimna zavjesa˝. 6. Teorija prošuljavanja Tumorske stanice su u početku premale, a kasnije prevelike. Tumor je brži od efektorskog luka imunosnog sustava. 7. Imunosna nereaktivnost a) tolerancija prema vertikalno prenešenim onkogeničnim virusima ( specifično stečena imunotoleracija ) b) Tolerancija zbo g neprimijerenog preodočenja tumorskog antigena c) Nespecifična prirodna, ijatrogena ili tumorskim izlučevinama izazvana tolerancija (VEGF – vascular endothelial growth factor ili TGF-beta koji obuzdava poticanje limfocita T s IL-2). Tumori su češći u djece zbog njegove nerazvijenosti i u starijih osoba zbog iscrpljenosti. Supresijski mehanizmi su također uključeni u imunoreakciju, te povećanjem broja CD25+ limfocita dovodi do potiskivanja protutumorske reakcije. 8. Teorija blokadnih čimbenika Serum nosioca tumora progresivnog tumora može in vitro blokirati staničnu citotoksičnost, dok serum organizma s regresivnim tumorom nema to djelovanje. Imunoterapija tumroa Temelji se na poticanju bolesnikove imunoreakcije na tumor, no nije uspješna u terapije, ali u profilaksi jest. 1. PASIVNA IMUNOTERAPIJA Prijenos specifičnih protutijela priređenih u drugom organizmu iste ili različite vrste. Postoji opasnost od pospješenja rasta, oskudnog ulaska protutijela u tumorski čvor i njihovo vezanje za normalne stanice ( isti antigen, vezanje za fc-receptor ), a mogu biti i antigenična. Protitijelima se može u tumorsku stanicu vest i neki toksin ( ricin ), citostatik ili radioaktivni izotop. Postignuti su uspjesi u liječenju B-limfoma monoklinskim protutijelima protiv protiv antigena CD20/22/52, u raka dojke protiv HER2/Neu ( herceptin ) i u leukemiji B i T antiidiotipskim protutijelima, te se može provesti i aktivno cijepljenje protiv idiotipova limfoma B. Monoklinska protutijela neutraliziraju čimbenike rasta i angiogenze, blokiraju receptore za čimbenik rasta. 2. ADOPTIVNA IMIUNOTERAPIJA Prijenos senzibiliziranih limfocita može zaštititi, izazvati regresiju ili usporiti rast tumora. a) transfuzija limfocita križno imuniziranih bolesnika à prolazne regresije b) izolacija limfocita koji okružuju tumor à in vitro umnažanje à bolesnik c) senzibilizacija bolesnikovih limfocita in vitro s antigenima vlastitog tumora i vratiti u organizam d) poticanje aktivnosti stanica NK IL-2 inkubacijom stanica in vitro i vlastite aktivirane limfokine stanice vraćaju ( limfociti s periferne krvi ili limfociti koji imfiltriraju tumor ) à neugodne nuspojave e) vračanje dendritičnih autolognih stanica potaknute antigenom in vitro 3. SPECIFIČNA AKTIVNA IMUNOTERAPIJA – temelji na aktivnoj imunizacij Vlastite tumorske stanice se ubiju zračenjem, toplinom, uzastopnim smrzavanjem i odmrzavanjem i zajedno s adjuvansom uštrcaju pod kožu ( kod melanoma zbog zajedničkoh antigena ). Obečavajući pristup je manipulacija kostimulacijskim signalom uporabom transfekcije s genomom koji određuje ligand B7. Moguće je stvoriti spektar melanomskih staničnih linija ransficiranih s B7. U pokusnoj fazi su stanična cijepiva, koje dijelimo u 3 vrste: a) dendritične stanice b) atologne tumorske stanice c) hibridomi tumorskih stanica i predočnih stanica Pokušava se prirediti antigenični peptid koji bi se primjenjivao kao cijepivo. Uspješno je cijepljenje protiv idiotipova non-Hodgkivnovog limfoma i multiplog mijeloma. 4. NESPECIFIČNA AKTIVNA IMUNOTERAPIJA Primjena nespecifičnih stimulatora i uspješna je. ZA stimulaciju nespecifičnog retikuloendotelnog sustava ko što je zimozan, glukan, levamisol, BCG, Corynebacterium parvum, Bordotella pertussis. Povećava se broj i aktivnost imunokompetentih stanica, koje aktiviraju makrofage koji luče citokine i izražavaju molekule MHC-II i kostimulacijske molekule B7. To sve dovodi do aktiviranja pomagačkih limfocita TH i povećava se stanična i humoralna imunost. Uštrcavanjem lokalno BCG u tumor postiže se njegova regresija i metastaza u limfne čvorove. Imunosni status je narušen zbog citostatika i rezultati nisu zadovoljavajući, osim u liječenju melanoma. 5. RESTORATIVNA IMUNOTERAPIJA – oporavak i poticanje imunoreakcije Upotrijebljavaju se antogonisti supresijskih utjecaja ( ciklofosfamid, indometacin – inhibitor prostaglandin-sintetaze ). Izoloacija i kloniranje gena za različite citokine dovela je do mogućnosti lake proizvodnje.U terapiji se koriste interferoni, alfa,beta i gama,IL-1/2/4/5/12, GM-CSF i TNF-alfa, ali bez većeg uspjeha. Koriste se i protutijela protiv 35]CTLA-4.Moguće je cijepljenje proteinima toplinskog šoka, koji se oslobađaju pri oštećenju stanica i dovode do predočenje peptida HSP u sklopu MHC-I na profesionalnim predočnim stanicama. 6. IMUNOPROFILAKSA TUMORA - Cijepljenje protiv onkogenični virusa uspješna u pokusnim životinjama, ali se primjenjuje i kod ljudi. - Klinorani antigenični peptidi produkti tumorskih antigena, a neki proizvodi onogena ili virusa. - Eksperimenti sa antiidiotopskim protutijelima, koji oponašaju svojstva antigena. - Cijepivo protiv HPV-a, cijepivo protiv hepatitisa B Imunodijagnostika tumroa 1. Detekcija produkata tumora u tjelesnim tekućinama - afp --> hepatom - reganov izoenzim --> karcinom bronha - CEA --> Ca debelog crijeva - korionski gonadotropin --> koriokarcinom - CA 125 --> Ca jajnika 2. Detekcija imunoreakcije na tumor - slabo uspješna - dokazuju se antigeni, limfociti, blokadni čimbenici u serumu ------------------------------------------------------------------------- Objašnjenje pojmova koji se spominju u tekstu: Limfociti – središnje stanice u specifičnoj imunoreakciji Stanice NK – podvrsta limfocita koje se svrstavaju u velike granulirane limfocite i nije klonski organizam. Petertociti – velike stanice u vezivnom tkivu, posebice pod kožom i sluznicom. Vežu IgE , što nakon vezanja s alergenom urokuje degranulaciju. Posreduju u anafilaktičkoj reakciji preosjetljivosti. Makrofagi – profesionalni fagociti iz koštane srži , putuju krvlju kao monociti i lutaju tkivima kao zreli makrofagi. Sudionici u u specifičnoj i nespecifičnoj imunoreakciji. Nespecifična imunost – je prirođena, prva crta obrane obrane koja postojii i bez prethodnog susreta sa antigenom, a usmejrena je protiv svih antigena. Temelji se na anatomskim, fiziološkim, fagocitnim zaprjekama i na upali. Molekula B7 – izražena na predočnim stanicama i pribavlja kostimulacijski signal za limfocite T, vezući se s molekulom CD28, a također se nalazi na makrofagima i limfocitima B. BCG – Bacillle Calmette Guerin, atenuirani je soj Myobacterium tuberculosis koji se rabi za cijepljenje i kao adjuvans za nespecifičnu imunostimulaciju. Beta2 – mikroglobulin – polipeptid koji sudjeluje u građi MHC-I Anergija – nesposobnost odgovaranja na antigene imunoreakcijom, a može nastati ako izostane drugi signal. Limfociti TH1 – protuupalne stanice koje posreduju u reakciji kasne preosjetljivosti. Izlučuju citokine, aktiviraju makrofage, a mogu i lizirati ciljne stanice. Limfociti TH2 – izlučuju citokine IL-4/5, te potiču humoralnu imunost. CTLA-4 – negativan signal i prigušuje proliferaciju limfocita ( antagonist CD28 ). Tumor transplantacijski antigeni – antigeni koji mogu izazvati transplantacijsku reakciju odbacivanja tumora Tranplantacijska reakcija – reakcija imunosnog odbacivanja transplantata Transplantacija – postupak presadbe tkiva i organa s jednog mjesta na drugo unutar istog organizma ( autotranplantacija ) ili sa jedne na drugu jedinku ( alotransplantacija, na nesrodnu jedinku unutar iste vrste, ksenotransplantacija, s druge vrste ) Čisti sojevi životinja – su singenične životinje nastale parenjem brata i sestre kroz najmanje 20 godina Singeničan – označuje da su dva tkiva ili organizma genski istovjetni npr. jednojajčani blizanci ili čisti sojevi životinja Upala – stereotipna, standardna reakcija organizma na bilo kakvo oštećenje i početak je svake specifične imunoreakcije. Citotoksični limfociti T izvršni su efektorski limfociti koji u izravnom dodiru mogu ubiti ciljne stanice bez posredovanja protutijela i koplemenata. Prepoznaju antigene predočene MHC-I molekulama. Glavni su posrednici stanične imunosti, kasne preosjetljivosti, odbacivanja transplantata i tumora, te ubijanju vlastitih zaraženih stanica. CD8 – heterodimerna molekula na citotoksičnim limfocitima, koja djeluje poput receptora koji se veže za alfa3 – domenu MHC-I i sudjeluje u prijenosu signala tijekom aktivacije limfocita T.
  23. Guyton: Fiziologija 11. izdanje 650 kuna Taradi i suradnici: Imunologija, 6. izdanje 270 kuna Javite se na PM
  24. IMUNOLOGIJA, sedmo, obnovljeno i dopunjeno izdanje Taradi i sur. (Andreis, Batinić, Čulo, Grčević, Lukinović-Škudar, Marušić, Taradi, Višnjić) Medicinska naksenty, 2010. godine Radi se o novom izdanju. Dobro očuvana, podcrtavana jedino grafitnom olovkom, uz moje bilješke povremeno ispisane na margini, uredno. Cijena 300kn
  25. Reiterov sindrom

    Reiterov sindrom (ICD-10: M02.3) - danas poznat kao reaktivni artritis (eng. reactive arthritis ili ReA) je klasična trijada negonokoknog uretritisa, artritisa i konjunktivitisa, gdje se konjunktivitis i artritis pojavljuju tjedan dana do 4 tjedna nakon negonokoknog uretritisa ili bacilarne dizenterije. Prvi je sindrom opisao Hans Reiter 1916. godine.