Search the Community

Showing results for tags 'interna medicina'.

  • Search By Tags

    Type tags separated by commas.
  • Search By Author

Content Type


Forum

  • About the site
    • Forum Rules & Getting Started
    • Feedback, Suggestions & Support
    • Introduction
  • Download Section
    • Pretklinički predmeti
    • Klinički predmeti
  • Perpetuum-lab
    • MEF Zagreb
    • MEF Rijeka (MedRi)
    • MEF Split (MefSt)
    • MF Sarajevo & MF Tuzla & MF Beograd
    • Doctors' Lounge
    • Portal
    • Forum Nazionale y Internazionale
    • Ispit zrelosti
    • Oglasnik
  • General
    • Studentski život
    • Kreativni kutak
    • Etika, filozofija, religija
    • Politika, bez cenzure
    • Jadranka Kosor ™

Categories

  • Ošteæenje stanice
  • Upala i imunopatologija
  • Hemodinamièki poremeæaji
  • Novotvorine
  • Bolesti okoliša i prehrane
  • Srce
  • Dišni sustav
  • Glava i vrat
  • Jetra
  • Bubrezi
  • Muški spolni sustav i urinarni sustav
  • Ženski spolni sustav
  • Kosti i zglobovi
  • Endokrini sustav
  • Koža

Categories

  • A-B
  • C-D
  • E-F
  • G-H
  • I-J
  • K-L
  • M-N
  • O-P
  • Q-R
  • S-T
  • U-V
  • W-Z

Categories

  • Opæa patologija
  • Bolesti krvnih žila
  • Bolesti srca
  • Bolesti krvotvornih organa i limfnih èvorova
  • Bolesti pluæa i medijastinuma
  • Bolesti probavnog sustava
  • Bolesti jetre i bilijarnog sustava
  • Bolesti gušteraèe
  • Bolesti bubrega i mokraænog sustava
  • Bolesti muškog i ženskog spolnog sustava i dojke
  • Bolesti kože, kostiju, zglobova i mekih tkiva
  • Bolesti perifernog i središnjeg živèanog sustava

Categories

  • Anatomski termini i njihove derivacije

Categories

  • Anatomija
  • Patologija
  • Interna medicina
    • EKG vodiè
  • Traumatologija
  • Farmakologija
  • Mikrobiologija
  • Fiziologija
  • Propedeutika
    • Kardiovaskularni sustav
    • Respiratorni sustav
  • Biokemija
  • Neurologija
  • Praktièni postupci
  • Znanstveni rad

Categories

  • Anatomija
    • Središnji živèani sustav
  • Histologija
    • Epitelno tkivo
    • Vezivno tkivo
    • Hrskavica
    • Koštano tkivo
    • Mišiæno tkivo
  • Patologija
    • Bubrezi
    • Opæa patologija
    • Urinarni trakt
  • MKBK II

Categories

There are no results to display.

Categories

There are no results to display.


Found 73 results

  1. Sva novija pitanja sada su u jednom fajlu. Šaljite pitanja. Interna medicina - baza.pdf
  2. Evo možda nekome bude korisno. Farmakoterapijski pristup ventrikulskim aritmijama.ppt 5.rar
  3. Lericheov sindrom

    Lericheov sindrom je trijas odsutnosti femoralnog pulsa, impotencije i klaudikacija u muškaraca uzrokovan aortoilijačnom okluzivnom bolesti, obično trombozom abdominalne aorte iznad njene bifurkacije.  Aortoilijačna okluzivna bolest prvi je put opisana 1814. godine, a imenovana je po Reneu Lericheu, francuskom kirurgu koji je prvi put uspješno operirao ovo stanje. Tradicionalno kirurško liječenje za ovo stanje su aortoilijačna endarterektomija i aortobifemoralni bajpas. Izvori: Lee W-J, Cheng Y-Z, Lin H-J. Leriche syndrome. International Journal of Emergency Medicine. 2008;1(3):223. doi:10.1007/s12245-008-0039-x.
  4. Reumatoidni artritis

    Reumatoidni artritis (ICD-10: M05-M06) je kronična, sustavna autoimunosna bolest karakterizirana prvenstveno kroničnim simetričnim poliartritisom. Iako ima izrazito varijabilan tijek, najčešće su simetrično upaljeni periferni zglobovi (zapešće, metakarpofalangealni zglobovi) što vodi do progresivnog uništavanja zglobnih struktura, obično praćeno sustavnim simptomima. Oboljeli od ove bolesti imaju veći kardiovaskularni rizik i povećani mortalitet tj. skraćenu očekivanu životnu dob. U najteže oboljelih životni vijek je skraćen za 8-15 godina. Oko 40% oboljelih nakon 3 godine postanu trajni invalidi, a u blažem obliku bolesti nakon 20 godina. Bilježi se brzi pad funkcije zahvaćenih dijelova tijela u prvoj godini nakon nastupa bolesti, te je upravo prva godina važan prognostički pokazatelj za daljnji tijek bolesti. Reumatoidni artritis zahvaća 0.5-1.0% populacije. žene oboljevaju 2-3 puta češće nego muškarci. Početak bolesti može biti u bilo kojoj dobi, no najčešće vrijeme početka bolesti je između 30 i 50 godina. Točan uzrok bolesti nije poznat, vjerojatno je multifaktorna. Poznato je da su žene prije menopauze zahvaćene tri puta češće nego muškarci, a nakon menopauze je učestalost početka bolesti slična među spolovima. Bolest ima veću incidenciju u obitelji, odnosno među rođacima u prvom koljenu i s visokom pojavnosti u monozigotnih blizanaca (do 15%) i dizigotnih blizanaca (3.5%). Povremeno u obiteljima zahvaća nekoliko generacija. Prepostavlja se da genetički faktori pridonose do 60% u podložnosti bolesti. Postoji jaka asocijacija između podložnosti reumatoidnom artritisu i HLA-DR4 haplotipu koji se javlja u 50-70% pacijenata i korelira s lošijom prognozom. Kronična upala zglobne ovojnice uzrokovana je aktivacijom T limfocita CD4+ tipa. Genetički i okolišni čimbeniciZa razvoj bolesti su potrebni okolišni faktori ili neki pokretač (˝trigger˝) u genetički predisponiranih osoba. Pokazalo se da zaštitno djeluje uzimanje oralnih kontraceptiva. Učestalost je povraćena u subfertilnom i pospartalnom razdoblju. Infekcije (EBV, CMV, parvovirus i bakterije poput Proteus mirabilis i mycoplasma) preko HSP (heat shock protein) sudjeluju u nastanku reumatoidnog faktora. Od ostalih čimbenika izrazitu važnost ima pušenje, a nešto manju razne dijete, klimatski i geografski utjecaj. Pušenje se također povezuje i sa slabijom učinkovitošću u liječenje s DMARD i biološkom terapijom. U sklopu infekcije kao moguće pokretače bolesti treba spomenuti brojne komorbiditete koji se povezuju s nastankom reumatoidnog artritisa, a to su peridontalna bolest, koja predstavlja kroničnu infekciju koja započinje kao gingivits i napreduje do periodontitisa i destrukcije kosti, urinarna infekcija uzrokovana Proteusom, gastrointestinalne infekcije uzrokovane salmonelom, šigelom, campylobacterom, yersinijom i klamidijom trahomatis. Polimorfizam HLA gena igra važnu ulogu u nastanku bolesti, te većina ljudi ima HLA-DR4, HLA-DR1 i HLA-DW15. U većini etničkih grupa je prisutan DR4, dok je npr. DRW važniji u Japanaca. Postoji i značajan polimorfizan za druge gene: PADI4 – peptidylarginin deiminaza tip, prisutan u koštanoj srži i perifernim leukocitimaPTPN22 - Protein tyrosine phosphatase, nonreceptor type 22, kodira unutarstaničnu tirozin kinazu koja je snažni inhibitor aktivacije T-limfocita.STAT4 - Signal transducer and activator of transcription 4, transkripcijski faktor koji interferira sa aktivacijom putem citokina IL-12, IL-23 i IL-27.CTLA4 - Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, iz porodice membranskih imunoglobulina koji inhibira aktivaciju T-limfocita.TRAF1 - TNF receptor associated factor 1, igra važnu ulogu u apoptozi, proliferaciji i diferencijaciji upalnih stanica.Polimorfizam za TNF-α PatofiziologijaNastup bolesti je karakteriziran infiltracijom sinovijalne membrane limfocitima, plazma stanicama, dendritičkim stanicama i makrofagima. CD4 limfociti, uključujući TH1 stanice, koje izlučuju IFN-ϒ, i Th17 stanice, koje izlučuju IL-17A, IL-17F i IL-22, igraju središnju ulogu u patogenezi jer ulaze u interakciju s drugim stanicama. Dolazi do razvoja limfoidnih folikula unutar sinovijalne membrane u kojima nastaju interakcije između T i B limfocita, što dovodi do produkcije citokina i autoantitijela u limfocitima B (uključujući reumatodini faktor iACPA – anti-citrullinated peptide antibodies). Aktiviraju se sinovijalni makrofagi putem imunokompleksa i zbog lokalnog oštećenja, te oni započinju s produkcijom upalnih citokina (TNF, IL-1, IL-6, IL-15). Ti izlučeni upalni citokini djeluju na sinovijalne fibroblaste, što dovodi do edema sinovijelne membrane i oštećenja mekih tkiva i hrskavice. Aktivirani fibroblasti bogat su izvor citokina, kemokina, leukotrina i matriks-metaloproteinaza koje pogoršavaju lokalno tkivno oštećenja, ali također uzrokuju i remodeliranje. Sinovijalna membrana postaje hiperplastična. Važan događaj je i aktivacija osteoklasta putem RANKL (izlučen iz T-limfocita i makrofaga) i aktivacija hondrocita putem IL-1 i TNF, što dodatno pogoršava destrukciju kosti i hrskavice. Zglobne strukture u reumatoidnom artritisu postaju hipoksične i dolazi do stvaranja novih krvnih žila (neoangiogeneza). Upalno promijenjena sinovijalna membrana postaje vaskularizirana sa aktiviranim endotelnim stanicama koje potiču daljnju kemotaksiju leukocita, te održavaju i pojačavaju upalnu reakciju u zglobovima. Od svih citokina najvažniju ulogu imaju TNF i IL-6. Interleukin–6 ima ulogu u regulaciji sistemnih učinaka u reumatoidnom artritisu putem indukcije akutne faze upale, anemije kronične bolesti, dislipidemije, umora i redukcijom kognitivnih funkcija. TNF ima najvažniju ulogu u aktivaciji endotelnih stanica, protekciji fibroblasta i neoangiogenezi. Posljedice gore navedenih procesa je stvaranje granulacijskog tkiva, reumatoidnih nodula i hiperplastičnih limfnih čvorova i koštane srži: Upalno granulacijsko tkivo (pannus) se širi iznad i ispod zglobne hrskavice koja se progresivno oštećuje. Kasnije se razvija fibrozna ili koštana ankiloza zgloba. Mišići koji priliježu uz upalno promijenjeni zglob mogu biti također zahvaćeni i infiltrirani limfocitima.Reumatoidni noduli sastoje se od središnjeg područja fibrinoidnog materijala koje je okruženo palisadom proliferirajućih mononuklearnih stanica. Osim u zglobovima takvi noduli mogu biti prisutni i u pleuri, plućima, perikardu i skleri.Limfni čvorovi u reumatodinom artritisu su često hiperplstični s brojnim limfoidnim folikulima sa velikim germinativnim centrima i s brojnim plazma stanicama u sinusu i meduli limfnog čvora.Koštana srž je također hiperplastična.PatologijaReumatoidni artritis karakterizira rašireni dugotrajni sinovitis (upala zglobne ovojnice). Kako je spomenuto, uzrok nije poznat, ali sigurno je da ulogu igra reumatoidni faktor kojeg proizvode plazma stanice te lokalna upala s nastankom imunosnih kompleksa. Normalna zglobna ovojnica je tanka i čini je nekoliko slojeva stanica. Te stanice su sinoviociti slični fibroblastima te makrofazi koji svi skupa prekrivaju rahlo vezivno tkivo. Sinoviociti iglaju centralnu ulogu u upali zglobne ovojnice. U reumatoidnom artritisu zglobna ovojnica se jako zadebljava, toliko da se može palpirati kao oteklina oko zlobova i tetiva. Postoji proliferacija zglobne ovojnice u nabore, a tkivo je infiltirano mnogim različitim upalnim stanicma, uključujući polimorfonukleare, limfocite i plazma stanice. Stoga normalno tanka zglobna ovojnica postaje hiperplastična i zadebljana. Postoji i znatna proliferacija krvnih žila. Povećana propusnost krvnih žila i unutrašnjeg sloja zglovne ovojnice vodi do efuzije u zglobni prostor, a efuzija sadrži limfocite i umiruće polimorfonukleare. Hiperplastična zglobna ovojnica širi se sa rubova zglobova na površinu hrskavice. To se naziva “panus”. Panus upaljene ovojnice oštećuje podležeću hrskavicu blokirajući joj normalan put prehrane (hrskavica se prehranjuje pasivno, iz zglobne tekućine) te izravnim učinkom citokina na kondrocite. Hrskavica se stanjuje, a kost ispod nje postaje izložena. Lokalna proizvodnja citokina uzrokuje jukstaartikularnu osteoporozu tijekom aktivnog sinovitisa. Fibroblasti iz proliferirajuće zglobne ovojnice također urastaju oko krvnih žila između ruba zglobne ovojnice i epifizne kosti i oštećuju kost. To se vidi na MRI-u u prvih 3-6 mjeseci nakon početka artritisa, prije nego se dijagnostičke koštane erozije pojave na RTG-u. Stoga ta rana oštećenja opravdavaju uporabu DMARD-ova u prvih 3-6 mjeseci od početka artritisa. Steroidi u niskim dozama te anti-TNF-α lijekovi zaustavlaju ili čak obrću stvaranje erozija. Erozije vode do raznih deformiteta i pridonose dugotrajnom invaliditetu. Reumatoidni faktor i anti-CCP antitijelaReumatoidni faktor je cirkulirajuće antitijelo kojemu je Fc dio IgG protutijela antigen. Ovakva priroda antigena znači da se samostalno nakupljaju u imunosne komplekse i stoga aktiviraju komplement i potiču upalu, uzrokujući kronični sinovitis. Prolazna proizvodnja reumatoidnog faktora važan je dio normalnog tjelesnog mehanizma za otklanjanje imunosnih kompleksa, no u reumatoidnom artritisu pokazuju puno viši afinitet, te je njihova proizvodnja stalna i događa se u zglobovima. Mogu biti bilo koja klasa imunoglobulina (IgM, IgG ili IgA), a klinički testovi najčešće otkrivaju IgM reumatoidni faktor. Oko 70% pacijenata s poliartikularnim reumatoidnim artritisom imaju IgM reumatoidni faktor u serumu. Pozitivni titri mogu prethoditi početku reumatoidnog artritisa. Izraz seronegativni reumatoidni artritis odnosi se na pacijente kojima su standardni testovi za IgM reumatoidni faktor stalno negativni. Oni obično imaju ograničeniji uzorak sinovitisa. IgM reumatoidni faktor nije dijagnostički za reumatoidni artritis i njegova odsutnost ne isključuje bolest, no on je korisni pokazatelj prognoze. Stalno visoki titar u ranoj bolesti ukazuje na konstantnije aktivni sinovitis, veće oštećenje zglobova i veći invaliditet eventualno, te opravdava raniju uporabu DMARD-ova. Protutijela protiv citruliniranih proteina (anti-CCP antitijela) i reumatoidni faktor skupa su specifičniji za reumatoidni artritis. Anti-CCP predviđa razvoj erozija i goru prognozu. Klinička slika, simptomi i znakoviTipična prezentacija reumatoidnog artritisa (oko 70% slučajeva) započinje kao sporoprogresivni, simetrični, periferni poliartritis koji se razvija tijekom nekoliko tjedana do nekoliko mjeseci. Pacijent je obično u tridesetim do pedesetim godinama, no bolest se može javiti u bilo kojoj dobi. Rjeđe (15%), brzi početak bolesti se može javiti tijekom nekoliko dana, ili čak preko noći, s teškim simetričnim polartikularnim zahvaćanjem. Ovi pacijenti često imaju bolju prognozu. Gora prognoza od prosječne (s prediktivnom točnosti od oko 80%) korelira sa ženskim spolom, postupnim početkom bolesti tijekom nekoliko mjeseci, pozitivnim IgM reumatoidnim faktorom i/ili anemijom unutar 3 mjeseca od početka bolesti. Većina pacijenata žali se na bol i ukočenost malih zglobova ruku (metakarpofalangealni, proksimalni i distalni interfalangelani) i stopala (metatarzofalangealni). Zapešća, laktovi, ramena, koljena i skočni zglobovi također mogu biti zahvaćeni. U većini slučajeva zahvaćeno je više zglobova, no oko 10% se prezentira monoartritisom koljena ili ramena ili sindromom karpalnog tunela. Zglobovi su obično topli i tvrdi, s nekim stupnjem oteknuća. Postoji ograničenje pokreta i gubitak mišićne mase. Tipično ukočenost zgloba traje više od 60 minuta nakon nakon buđenja no može se javiti nakon bilo koje produžene tjelesne aktivnosti. Lagana aktivnost može pak olakšati simptome. Sustavni simptomi uključuju poslijepodnevni umor i malaksalost, anoreksiju, generaliziranu slabost i povremeno vrućicu niskog stupnja. Zahvaćenost zglobovaUčinak reumatoidnog artritisa na ruke je veliki. U ranoj bolesti prsti su natečeni, bolni i ukočeni. Upala tetivnih ovojnica povećava funkcionalno oštećenje i može uzrokovati sindrom karpalnog tunela. Oštećenje zglobova uzrokuje razne tipične defermitete. Najtipičnija je kombinacija ulnarna devijacija i palmarna subluksacija metakarpofalangealnih zglobova. Ta deformacija može izgledati ružno, no funkcija može biti dobra kada se pacijent nauči adaptirati, a bol se kontrolira. Fiksirana fleksija (boutonniere deformitet) ili fiksirana hiperekstenzija (“labuđi vrat) proksimalnih interfalangealnih zglobova ugrožava funkciju ruku. Bolest često može zahvatiti i rotacijsku sposobnost ramena, s bolovima u rukama noću. Također se javlja ukočenost koja će ometati dnevne aktivnosti kao oblačenje i hranjenje. Sinovitis laktova uzrokuje oticanje i bolni fleksijski deformitet. Jedna od najranijih manifestacija reumatoidnog artritisa je bolno oticanje metakarpofalangealnih zglobova stopala. Stopalo postaje šire i razvija se “čekićasti” deformitet palca. Izlaganje metatarzalne zglobne površine pritisku i guranje zaštitnog masnog jastučića prema naprijed uzrokuje bol. Ispod metatarzalnih glavica mogu se razviti ulceracije i žuljevi, kao i na dorzumu prstiju. Reumatoidni artritis zglobova srednjeg i stražnjeg dijela stopala uzrokuje ravan medijalni luk i gubitak fleksibilnosti stopala. Gležanj često zauzima valgus položaj. Stoga su prikladne široke, duboke, podstavljene cipele, no rijetko su u potpunosti adekvatne, te je hodanje često bolno i ograničeno. Može biti potreban kirurški zahvat. Javlja se masivni sinovitis i efuzije koljena, no odgovaraju dobro na aspiraciju i injekcije steroida. Ustrajale efuzije povećavaju rizik stvaranja poplitealne ciste i rupture. U kasnijim fazama bolesti, erozije hrskavice i kosti uzrokuju gubitak zglobnog prostora vidljiv na RTG-u i oštećenje medijalnog i0ili lateralnog i/ili retropatelarnog odjeljka koljena. Ovisno o uzorku zahvaćanja, koljena mogu razviti varus ili vargus deformitete. Nastaje sekundarni osteoartritis. Često je potpuna endoproteza koljena jedini način za vraćanje mobilnosti i olakšanje boli. Kukovi su rijetko zahvaćeni u ranom reumatoidnom artritisu i rjeđe su zahvaćeni nego koljena u svim stadijima bolesti. Bol i ukočenost prati radiološki gubitak zglobnog prostora i jukstaartikularna osteoporoza. Potonje može dopustiti medijalnu migraciju acetabula (protrusio acetabulae). Kasnije se razvija sekundarni osteoartritis. Obično je potrebna endoproteza. Bolna ukočenost vrata u reumatoidnom artritisu je često mišićna, no može biti zbog reumatoidnog sinovitisa koji zahvaća sinovijalne zglobove gornje vratne kralježnice i bursae koje razdvajaju dens od anteriornog luka atlasa. Sinovitis vodi do uništenja kosti, oštećuje ligamente i uzrokuje atlantoaksijalnu ili nestabilnost gornje vratne kralježnice. Subluksacija i oticanje lokalne sinovijalne ovojnice može oštetiti kralježničnu moždinu, stvarajući piramidne i senzoričke znakove. Najbolji način za vizualiziranje ovog oštećenja je MRI. U kasnijim fazama bolesti mogu se javiti poteškoće s hodanjem koje se ne mogu objasniti bolesti zglobova - slabost nogu ili gubitak kontrole crijeva ili mjehura mogu nastati zbog kompresije kralježnične moždine i predstavlja neurokiruško hitno stanje. Potrebno je slikanje vratne kralježnice u fleksiji i ekstenziji u pacijenata s reumatoidnim artritisom prije operacije ili gornje gastrointestinalne endoskopije kako bi se provjerilo za nestabilnosti i smanjilo rizik ozljede kralježnične moždine tijekom intubacije. Drugi zglobovi koji mogu biti zahvaćeni bolesti su temporomandibularni, akromioklavikularni, sternoklavikularni, krikoaritenoidni i bilo koji drugi sinovijalni zglob. Vanzglobne manifestacijeSubkutani noduli su čvrsti, intradermalni i općenito se javljaju nad dijelovima pod pritiskom, tipično laktovima, zglobovima prstiju i Ahilovoj tetivi. Histološki postoji nekrotični centar okružen redovima aktiviranih makrofaga, koji sliči sinovitisu bez sinovijalnog prostora. Noduli mogu ulcerirati i inficirati se, no obično nestaju kada bolest dođe pod kontrolu. Noduli se mogu maknuti kirurški ili se u njih može ubrizgati kortikosteroid ako prave probleme. Često se vraćaju. Olecranon i druge bursae mogu biti natečene (bursitis). Tenosinovitis zahvaćene fleksorne tetive na ruci može uzrokovati ukočenost i skvrčenje prsta. Oticanje ekstenzorne tetive and dorzumom zapešća je često. Gubitak mišićne mase oko zglobova je također često. Koncentracije enzima mišića su normalne, miozitis je ekstremno rijedak. Miopatija inducirana kortikosteroidima se može javiti. Periferni intrapulmonarni noduli su obično asimptomatični no mogu kavitirati. Kada je prisutna pneumokonioza (Caplanov sindrom), mogu se razviti veliki kavitirajući plućni noduli. Druge manifestacije mogu biti serozitis koji uzrokuje pleuralne efuzije, pleuralni noduli, fibrozirajući alveolitis (plućna fibroza), opstruktivni bronhiolitis, infektivne lezije (npr. tuberkuloza u pacijenata na lijekovima koji modificiraju imunosni odgovor). Vaskulitis uzrokuju imunosni kompleksi koji se odlažu u stijenkama arterija, i ovo stanje nije često. Pušenje je rizični faktor. Druge manifestacije su infarkti ležišta noktiju zbog kožnog vaskulitisa, rašireni kožni vaskulitis s nekrozom kože koji se viđa u pacijenata s vrlo aktivnom i izrazito seropozitivnom bolesti, mononeuritis multipleks, infarkt crijeva zbog nekrotizirajućeg arteritisa mezenteričnih krvnih žila (što se teško razlikuje od poliarteritisa nodosa). Slabo kontrolirani reumatoidni artritis s dugotrajno povišenim CRP-om je rizični faktor za preuranjenu aterosklerozu koronarnih i cerebralnih arterija neovisnu o tradicionalnim rizičnim faktorima. Klinički perikarditis je rijedak. U jako seropozitivnom reumatoidnom artritisu, post-mortem ehokardiogram pokazuje da 30-40% pacijenata ima zahvaćanje perikarda. Endokarditis i bolesti miokarda se rijetko viđaju klinički, no također post-mortem se nađe 20%tno zahvaćanje. Javlja se i Reynaudov sindrom. Amiloidoza uzrokuje nefrotički sindrom i zatajenje bubrega. Prezentira se proteinurijom. Javlja se uglavnom u teškoj, dugoj reumatoidnoj bolesti zbog odlaganja stabilnog serumskog amiloid A proteina (SAP) u intercelularnom matriksu raznih organa. SAP je reaktant akutne faze, kojeg jetra normalno proizvodi. Amiloidoza je rijetka, a proteinura u RA češće nastaje zbog lijekova koji modificiraju bolest. Feltyjev sindrom je splenomegalija i neutropenija u pacijenata s reumatoidnim artritisom. Komplikacije su ulceracije na nogama i sepsa. HLA-DR4 nalazi se u 95% pacijenata, u usporedbi s 50-75% pacijenata samo s reumatoidnim artritisom. Limfni čvorovi mogu biti palpabilni, obično u distribuciji zahvaćenih zglobova. Može biti periferni limfedem ruku ili nogu. Anemija je gotovo univerzalna i obično je normokromna, normocitna anemija kronične bolesti. Može postojati i deficijencija željeza zbog gastrointestinalnog gubitka krvi zbog uzimanja nesteroidnih antireumatika, ili čak rijetko hemolitička (pozitivan Coombsov test). Može postojati pancitopenija zbog hipersplenizma u Feltyjevom sindromu ili kao komplikacija DMARD liječenja. Visoki broj trombocita javlja se s aktivnom bolesti. DijagnozaDijagnoza se temelji na ACR (The American College of Rheumatology) kriterijima. Njihov algoritam dijagnosticiranja prikazan je na slici, a kriteriji u tablici. Inicijalne pretrage uključuju: kompletnu krvnu sliku. Može biti prisutna anemija. Sedimentacija eritrocita i CRP povišeni su u proporciji s aktivnosti upalnog procesa i korisni su za praćenje liječenja.serološke pretrage. Anti-CCP je pozitivan ranije u bolesti, i u ranom upalnom artritisu upućuje na vjerojatnost progresije u RA. Reumatoidni faktor je prisutan u oko 70% slučajeva, a ANA u niskom titru u oko 30% slučajeva.RTG zahvaćenih zglobova. Samo oticanje mekog tkiva se vidi u ranoj bolesti. MRI može pokazati rane erozije, no rijetko se traži.Aspiracija zgloba ako je prisutna efuzija. Aspirat izgleda zamućeno zbog prisutnosti bijelih krvnih stanica. U naglo bolnom zglobu može se sumnjati na septički artritis. Diferencijalna dijagnozaMnogi poremećaji mogu oponašati reumatoidni artritis: kristalima inducirani artritisosteoartritissistemski lupus eritematosus (SLE)sarkoidozareaktivni artritispsorijatični artritisankilozirajući spondilitisartritis povezan s hepatitisom C.Reumatoidni faktor može biti nespecifičan i često je prisutan u nekoliko autoimunosnih bolesti; kao što je već spomenuto, prisutnost anti-CCP-a je specifičnija za RA. Primjerice, hepatitis C može biti povezan s artritisom sličnim RA klinički i RF je pozitivan, ipak, anti-CCP je negativan. Neki pacijenti s kristalima induciranim artritisom mogu zadovoljiti dijagnostičke kriterije za RA, no ispitivanje sinovijalne tekućine trebalo bi raščistiti dijagnozu. Prisutnost kristala čini RA nevjerojatnim. Zahvaćanje zglobova i supkutani noduli mogu biti rezultat gihta, kolesterola i amiloidoze kao i RA; može biti potrebna aspiracija i biopsija nodula. SLE se obično može razlikovati ako postoje kožne lezije na svjetlu izloženim dijelovima kože, gubitak kose, lezije oralne i nazalne sluznice, odsutnost erozija zglobova čak i u dugotrajnom artritisu, sinovijalnoj tekućini koja često ima manje od 2000 bijelih krvnih stanica po mikrolitru (predominantno mononuklearne stanice), antitijela na dvostruku uzvojnicu DNA, renalnoj bolesti, te niskoj serumskoj razini komplementa. Za razliku od RA, deformiteti pri SLE se obično mogu smanjiti zbog nedostatka erozija i oštećenja hrskavice ili kosti. Artritis sličan RA može se također javiti u drugim reumatskim poremećajima (npr. poliarteritis, sistemna skleroza, dermatomiozitis ili polimiozitis) ili mogu postojati obilježja više od jedne bolesti, što ukazuje na sindrom preklapanja. Sarkoidoza, Whippleova bolest, multicentrična retikulohistiocitoza i druge sistemne bolesti mogu zahvaćati zglobove. Akutna reumatska vrućica ima migratorni uzorak zahvaćanja zglobova i dokaze prethodne streptokokne infekcije. Reaktivni artritis se može razlikovati po prethodnim gastrointestinalnim ili genitouretralnim simptomima; asimetrično zahvaćanje i bol na hvatištu Ahilove tetive, sakroilijačnim zglobovima i zglobovima nogu; konjunktivitis, iritis, bezbolni bukalni ulceri; balantitis circinata; keratoderma blennorhagicum na tabanima i drugdje. Psorijatični artritis je obično asimetričan i obično nije udružen s RF, no diferencijacija može biti teška u odsutnosti lezija noktiju ili kože. Zahvaćanje distalnih intrafalangealnih zglobova i arthritis mutilans jako upućuju na dijagnozu, kao i prisutnost difuzno oteknutih prstiju (“kobasičasti” prsti). Ankilozirajući spondilitis može se razlikovati po zahvaćanju spinalnih i aksijalnih zglobova, odsutnosti supkutanih lezija i negativni RF. Osteoartritis se može razlikovati po zahvaćenim zglobovima, odsutnosti reumatoidnih čvorića, sistemnim manifestacijama ili značajnim količinama RF te manje od 2000 bijelih krvnih stanica po mikrolitru sinovijalne tekućine. Osteoartritis ruku najtipičije zahvaća distalne interfalangealne zglobove, baze palaca i proksimalne interfalangealne zglobove. Reumatoidni artritis ne zahvaća distalne interfalangealne zglobove. LiječenjeDijagnoza reumatoidnog artritisa neizbježno uzrokuje zabrinutost i strah i pacijent zahtijeva puno objašnjavanja i podrške. Rano postavljanje dijagnoze s ranim upućivanjem reumatologu je najvažnija komponenta. Valja napomenuti da će uz pomoć lijekova većina pacijenata moći nastaviti više-manje normalan život unatoč artritisu; 25% se u potpunosti oporavi. Najranije godine su često najteže, te ljude treba ohrabriti da ostanu na poslu tijekom ove faze ako je moguće. Planiranje je otežano nesigurnosti oko toga kada će bolest imati remisiju ili pogoršanje, kada i hoće li lijekovi raditi, te hoće li proizvesti nuspojave. Ljudi se nauče prilagoditi jako dobro, no za to je potrebno vrijeme i potpora. Nema lijeka koji će izliječiti reumatoidni artritis, no dostupni su lijekovi koji sprečavaju pogoršanje bolesti. Simptomi se kontroliraju analgeticima i nesteroidnim antireumaticima. Studije sada podupiru uporabu lijekova koji modificiraju bolest (DMARD) u ranoj bolesti kako bi se spriječilo ireverzibilno oštećenje zbog upale zglobova, a lijekovi koji blokiraju TNF-α i IL-6 te uporaba ablacije B-stanica rituksimabom revulucionariziraju zbrinjavanje reumatoidnog artritisa. Nesteroidni antireumatici (NSAID)Većina pacijenata ne može se nositi s boli noću i ukočenošću bez nesteroidnih antireumatika. NSAID-ovi ne smanjuju podležeći upalni proces. Svi djeluju na put ciklooksigenaze. Individualni odgovor na nesteroidne antireumatike jako varira, stoga je poželjno isprobati nekoliko različitih lijekova kako bi se pronašao onaj koji osobi najviše odgovora. Svaki od tih lijekova pak treba davati najmanje tjedan dana. Racionalno je započeti s jeftinijim NSAID-ovima koji imaju manje nuspojava i s kojima ste bolje upoznati. Redovite doze su potrebne kako bi terapija bila učinkovita. Ako su prisutne gastrointestinalne nuspojave i pacijent je stariji od 65 godina, nije loše dodati inhibitor protonske pumpe. Pripravci sa sporim otpuštanjem (npr. diklofenak sa sporim otpuštanjem 75 mg, nakon večere) obično funkcioniraju dobro i mogu se dati uz drugu terapiju ako je potrebno. Za dodatnu analgeziju po potrebi se može uzimati jednostavni analgetik (npr. paracetamol ili kombinacija kodeina ili dihidrokodeina i paracetamola). Mnogi pacijenti trebaju noćnu sedaciju. KortikosteroidiPostoje studije koje ukazuju na to da rana uporaba kortikosteroida usporava tijek bolesti. Intraartikularne injekcije polukristaličnih steroida imaju moćan ali ponekad samo kratkotrajni učinak. Intramuskularne depo injekcije (40-120 mg depo metilprednizolona) pomažu kontrolirati teške egzacerbacije bolesti, no ne valja ih često koristiti. Uporaba oralnih kortikosteroida uzrokuje mnoge probleme. Oni su moćni u kontroliranju bolesti, no dugotrajno ih valja izbjegavati zbog neizbježnih nuspojava. Antireumatici koji modificiraju bolest (DMARD-ovi)Tradicionalni DMARD-ovi, koji uglavnom djeluju putem inhibicije citokina smanjuju upalu, sa smanjenjem upale zglobova, smanjenjem reaktanata akutne faze u plazmi i usporavanjem razvoja erozija zglobova i ireverzibilnog oštećenja. Njihov učinak nije brz i može biti samo djelomičan ili prolazan. DMARD-ovi često imaju parcijalni učinak, postižući između 20 i 50% poboljšanja u ACR kriterijima za remisiju bolesti (jutranja ukočenost traje manje od 15 min, nema umora, boli zglobova, oteknuća mekih tkiva; sedimentacija eritrocita manja od 30 u žena i manja od 20 u muškaraca). Lijekovi koji blokiraju TNF-α i rituksimab postižu gotovo 70%-tno poboljšanje u oko 20% pacijenata i djeluju brže. Sulfasalazin, metotreksat, leflunomid, TNF-α blokatori, ciklosporin i rituksimab svi pokazuju smanjenje brzine progresije oštećenja zglobova u ranoj i kasnoj bolesti. Općenito gledano, DMARD-ovi se upotrebljavaju nakon simptomatskog liječenja. Ipak, pacijenti pozitivni na reumatoidni faktor i anti-CCP s ustrajalim oteknućem zglobova imaju lošu prognozu i trebali bi se rano liječiti DMARD-ovima - po mogućnosti prije pojave erozija na RTG-u na rukama i stopalima. Studije na ranim slučajevima RA upućiju da intervencija DMARD-ovima 6 tjedana do 6 mjeseci od početka bolesti poboljšava ishod. Uporaba kombinacija triju ili četiriju lijekova (steroidi, metotreksat, sulfasalazin i hidroksiklorokin) u ranom RA, sa smanjenjem broja lijekova kada se remisija postigne, nije široko prihvaćena i efikasnost takve terapije treba tek dokazati. Efikasno liječenje DMARD-ovima smanjuje kardiovaskularni rizik u pacijenata s RA. Ne bi se trebalo pretjerano liječiti ljude koji neće razviti erozije. Većina prognostičkih procjena u ranoj bolesti su samo 80% točne za rizik nastanka erozija i posljedični invaliditet, te procjena kliničara ostaje najvažnija karika u zbrinjavanju reumatoidnog artritisa. Sulfasalazin je kombinacija sulfapiridina i 5-aminosalicilne kiseline, gdje je sulfapiridin vjerojatno aktivni sastojak. Dobro se tolerira i za većinu je DMARD prvog izbora, osobito u mlađih pacijenata i žena koje planiraju trudnoću. Stvara odgovor u oko pola pacijenata u prvih 3-6 mjeseci. Ozbiljne nuspojave su rijetke, uglavnom leukopenija i trombocitopenija. Metotreksat je prema mnogima prva opcija. Strogo je kontraindiciran u trudnoći. Začeće stoga treba odgoditi bar 3-6 mjeseci nakon uzimanja metotreksata za oba partnera. Daje se u početnoj tjednoj dozi 2.5-7.5 mg oralno, što se povećava do 15-25 mg ako je potrebno. Dobro se tolerira i ova terapija se može koristiti rano u bolesti. Mučnina ili slaba apsorpcija mogu ograničiti njegovu učinkovitost. Može se davati samostalno supkutanom injekcijom. Uz metotreksat valja davati folnu kiselinu kako bi se ograničile nuspojave, iako to malo može smanjiti učinkovitost. Valja pratiti kompletnu krvnu sliku u testove funkcije jetre. Metotreksat obično djeluje unutar 1-2 mjseca. Najveći broj pacijenata ostaje na metotreksatu što ukazuje na to da je ovo učinkovita terapija s relativno malo nuspojava. Leflunomid je DMARD koji svoje imunomodulacijske učinke postiže sprečavajući proizvodnju pirimidina u proliferirajućim limfocitima putem blokade enzima dihidroorotat dehidrogenaze. Većina stanica može zaobići ovu blokadu, no T stanice ne mogu - stoga ima specifični učinak na blokiranje klonalne ekspanzije T stanica usporavanjem progresije kroz faze G i S1. Dobro se absorbira kada se uzima oralno. Ima dugačko poluvrijeme raspada, 4-28 dana. Obično se upotrebljava bolus doza od 100 mg kroz 1-3 dana, a zatim 20 mg (10 mg ako je proljev problem). Glavne nuspojave su proljev, mučnina, alopecija i osip. Proljev se smanjuje s vremenom. Nadziranje kompletne krvne slike je obvezno. Početak djelovanja leflunomida je 4 tjedna, za razliku od metotreksata koji ima 6 tjedana. Inicijalni odgovor je sličan onome sulfasalazina no napredovanje se nastavlja i bolje se održava nakon 2 godine. Leflunomid funkcionira u nekih pacijenata koji ne odgovaraju na metotreksat, ili se može dati s metotreksatom kako bi se poboljšao odgovor. Što se planiranja trudnoće tiče, valja čekati 2 godine nakon uzimanja leflunomida za začeće kod žena, 3 mjeseca kod muškaraca, tako da ga je najbolje izbjegavati u žena koje planiraju obitelj. Biološka terapijaDostupnost lijekova koji blokiraju TNF-α značajno je promijenila tradicionalnu uporabu DMARD-ova. Zbog svoje cijene, upotrebljavaju se onda kada su bar dva DMARD-a (obično sulfasalazin i metotreksat) isprobana. Infliksimab je kimeričko monoklonsko antitijelo protiv TNF-α, daje se intravenski i propisuje zajedno s metotreksatom kako bi se spriječio gubitak efikasnosti zbog proizvodnje antitijela. Adalimumab je u potpunosti humanizirano monoklonsko antitijelo protiv TNF-α i daje se također skupa s metotreksatom. Ovi lijekovi usporavaju ili zaustavljaju stvaranje erozija u do 70% pacijenata. Pacijenti često prijavljuju da im se malaksalost i umor poboljšavaju na način koji se ne viđa s drugim DMARD-ovima. Postoji 50%-tna incidencija sekundarnog zatajenja s infliksimabom u prvoj godini, manje sa adalimumabom i još jednim TNF-α blokatorom, etanerceptom. Tada je promjena na drugi anti-TNF lijek opravdana i opet se postiže kontrola bolesti. Mali dio pacijenata koji uzimaju biološku terapiju mogu postati ANA pozitivni i razviti reverzibilni sindrom sličan lupusu, leukocitoklastični vaskulitis ili intersticijsku plućnu bolest. Reaktivacija stare tuberkuloze može se također javiti (stoga je prije liječenja potrebno napraviti RTG prsa ili kvantiferonski test) te tuberkulozu valja liječiti prije početka terapije. Postoji povećani rizik infekcija koji zahtijeva pobliže praćenje. Biološka terapija ekstremno je skupa u usporedbi s klasičnim DMARD-ovima, no može smanjiti cijenu liječenja dugoročno smanjujući invaliditet i potrebu za hospitalizacijom. Rituksimab je kimeričko monoklonsko antitijelo koje uzrokuje lizu CD-20 pozitivnih B stanica. CD-20 je površinski fosfoproteinski antigen i njegova ekspresija ograničena je na pre-B i zrele B stanice, no nije prisutan na matičnim stanicama te se gubi prije diferencijacije u plazma stanice. Rituksimab stvara značajno poboljšanje u na reumatoidni faktor pozitivnom reumatoidnom artritisu na 8 mjeseci do nekoliko godina kada se upotrebljava sam ili u kombinaciji s kortikosteroidima i/ili metotreksatom. To je povezano s šest do devetmjesečnom B staničnom limfopenijom s malim promjenama u cirkulirajućim imunoglobulinima. Ponovna aktivacija bolesti je povezana s vraćanjem broja perifernih limfocita i povišenom razinom CRP-a. Rituksimab se može ponovno upotrijeviti ako se bolest aktivira. Ponavljane terapje tijekom 5 godina su prihvatljive i dobro se toleriraju te oko 80% RF pozitivnih pacijenata odgovara, a 50-60% ih pokazuje dugotrajnu kontrolu bolesti. Stoga ovim lijekom valja pokušati u pacijenata koji nisu odgovorili na anti-TNF terapiju. Rjeđe upotrebljavani lijekoviHidroksiklorokin je antimalarik koji se u blagoj bolesti može upotrijebiti kao dodatak drugim DMARD-ovima. Najozbiljnija nuspojava je retinopatija, no rijetka je prije bar 6 godina liječenja. Azatioprin u maksimalnoj dozi od 2.5 mg/kg tjelesne mase i ciklofosfamdid 1-2 mg0kg tjelesne mase su upotrebljavani obično kad drugi DMARD-ovi nisu bili učinkoviti. Često se upotrebljavaju s teškim ekstraartikularnim manifestacijama, osobito s vaskulitisom. Postoji visoki rizik neutropenije i moguće toksičnosti jetre u pacijenata koji su genetički deficijentni za enzim tiopurin metiltransferazu. Ciklosporin 2.5-4 mg/kg se upotrebljava za aktivni reumatoidni artritis kada je konvencionalna terapija bila neučinkovita. Nuspojave uključuju podizanje razine kreatinina i hipertenziju. PrognozaReumatoidni artritis smanjuje očekivanu životnu dob 3 do 7 godina, gdje su glavni krivci za smrt bolesti srca, infekcije i gastrointestinalno krvarenje; liječenje, maligne bolesti kao i podležeća bolesti mogu također biti odgovorni. Bar 10% pacijenata eventualno imaju trajni invaliditet unatoč punom liječenju. Ljudi bijele rase i žene imaju goru prognozu, kao i pacijenti sa supkutanim nodulima, većom dobi pri početku bolesti, upalom više od 20 zgloboa, ranim erozijama, pušenjem, višom sedimentacijom eritrocita i višim razinama reumatoidnog faktora ili anti-CCP-a.
  5. Knjiga koju je jako teško pronaći, vidi se još ponegdje koji primjerak u specijalista, ne znam hoće se više izdavati uopće, kupiti se ne može, zapravo ne znam je li se ikada i moglo kupiti. Ali jedno mogu reći - ovo je najbolja knjiga iz EKG-a napisana na hrvatskom jeziku. Puno kompleksnija od Dubina, da. Ako je već namjeravate koristiti za internu, neke dijelove sigurno možete preskočiti, ostaje vam naučiti stotinjak stranica jako dobro potkrijepljenih EKG primjerima. Ako učite za specijalistički iz interne, sumnjam da ćete koristiti išta drugo osim Barića. Baric elektrokardiografija u praksi 3 izdanje 2003.pdf
  6. Audio plučnih šumova. Prvi fajl su samo plučni šumovi, drugi fajl sadrži i audio komentar profesora. Na engleskom jeziku, no vjerujem da vam to nije problem Eto, da se malo okoristite mojim StudentConsult accountom   bez_komentara.zip s_komentarima.zip
  7. Celijakija

    Celijakija (glutenska enteropatija, netropska sprue; ICD-10: K90.0) je imunosno posredovana bolest u genetički podložnih ljudi uzrokovana netolerancijom na gluten, što rezultira upalom sluznice tankog crijeva i atrofijom njegovih resica s rezultantnom malapsorpcijom. Malapsorpcija je stanje karakterizirano neodgovarajućom apsorpcijom masti, u masti topljivih i drugih vitamina, bjelančevina, ugljikohodrata, elektrolita i minerala. Simptomi obično uključuju proljev i abdominalnu neugodu. Dijagnoza se postavlja biopsijom tankog crijeva, a pokazuje karakteristične (iako ne specifične) patološke promjene vilozne atrofije koja nestaje sa strogom prehranom bez glutena. PatofiziologijaCelijakija je posljedica neprimjerenog imunosnog odgovora posredovanog limfocitima T na gliadin - smjesu peptida iz glutena - bjelančevinastog dijela žitarica. Imunosni odgovor na gliadin nastaje u osjetljivih osoba koje uglavnom (95%) očituju HLA DQ2 molekule na staničnim membranama. Imunosni odgovor oštećuje resice jejunuma (proksimalni dio tankog crijeva se oštećuje više jer je tu veća izloženost glutenu), skraćujući stanicama životni vijek, pa nastaje atrofija sluznice. Smanjena je apsorpcijska površina, uz manjak enzima i transportera. Neapsorbirani sastojci crijevnog sadržaja svojim volumenom “rastežu” stijenku pa dolazi do refleksnog pojačanja peristaltike čija je krajnja posljedica ubrzan prolazak i smanjena apsorpcija sadržaja. Razvija se malapsorpcija svih sastojaka hrane. Bolesnik neprestano mršavi uz povremene grčeve i proljeve, a razvijaju se i svi ostali malapsorpcijski simptomi. Malapsorpciji masti pridonosi i smanjeno izlučivanje žuči zbog smanjena stvaranja kolecitokinina u oštećenoj sluznici crijeva. EpidemiologijaCelijakija uglavnom zahvaća ljude sjevernoeuropskog porijekla. Procjena prevalencije na temelju seroloških praćenja darovatelja krvi (povremeno povrđena biopsijom) upućuje da bi mogla biti prisutna u 1 od 300 osoba u Europi, osobito u Irskoj i Italiji. Bolest zahvaća i oko 10 do 20% srodnika pacijenta u prvom koljenu. Odnos žena i muškaraca je 2:1. Početak bolesti obično je u djetinjstvu, no može se javiti i kasnije. Simptomi i znakoviNe postoji tipična klinička prezentacija. Neki su pacijenti asimptomatični ili imaju samo znakove nutritivne deficijencije. Drugi imaju značajne gastrointestinalne simptome. Celijakija se može manifestirati u djetinjstvu, nakon uvođenja žitarica u prehranu. Dijete ne napreduje kako treba, apatično je, anoreksično, blijedo, s generaliziranom hipotonijom, abdominalnim bolovima i gubitkom mišićne mase. Stolice su mekane, voluminozne, boje gline i jako neugodnog mirisa. Druga djeca mogu imati samo anemiju i zaostanak u rastu. U odraslih osoba najčešći su simptomi letargija, slabost i anoreksija. Često se bolest prezentira blagim i intermitentnim proljevom. Steatoreja varira od blage do teške (od 7 do 50 grama masti/dnevno). Neki pacijenti imaju gubitak težine, no rijetko dovoljno da postanu pothranjeni. Anemija, glositis, angularni stomatitis i aftozni ulceri često se vide u ovih pacijenata. Česte su manifestacije deficijencija vitamina D i kalcija (npr. osteomalacija, osteopenija, osteoporoza). I u žena i u muškaraca može biti prisutna snižena plodnost - žene ne moraju imati menstruacije. Oko 10% ljudi s celijakijom imaju dermatitis herpetiformis (Duhringova bolest), papulovezikularni osip karakteriziran intenzivnim svrbežom simetrično distribuiran na ekstenzornim područjima laktova, koljena, butina, ramena i skalpa. Ovaj osip može biti potaknut prehranom bogatom glutenima. Kao i celijakija, povezan je s HLA-DQ2 haplotipom. Celijakija je također povezana s diabetesom mellitusom, autoimunosnim bolestima štitnjače i Downovim sindromom. DijagnosticiranjeNa dijagnozu se sumnja klinički i prema laboratorijskim abnormalnostima koje upućuju na malapsorpciju. Incidencija u obitelji vrijedan je proznak. Na celijakiju valja sumnjati u pacijenata s deficijencijom željeza bez očitog gastrointestinalnog krvarenja. Potvrda dijagnoze zahtijeva biopsiju tankog crijeva iz drugog dijela dvanaesnika. Mikroskopski nalazi uključuju nedostatak ili skraćivanje resica (vilozna atrofija), povećane intraepitelne stanice, te hiperplazija kripti. Ti nalazi se također mogu javiti i s tropskom sprue, povećanim rastom intestinalnih mikroorganizama, eozinofilnim enteritisom, netolerancijom glukoze te s limfomima. Stoga biopsiji nedostaje specifičnost, no imamo serološke markere koji mogu pomoći u postavljanju dijagnoze. Protutijela AGA (anti-tissue transglutaminase antibody) i EMA (anti-endomysial antibody) imaju senzitivnost i specifičnost veću od 90%. Ovi markeri se također mogu upotrijebiti za praćenje populacija s visokom prevalencijom celijakije, uključujući srodnike pacijenata u prvom koljenu. Ako je bilo koji od ovih dvaju testova pozitivan, pacijentu valja napraviti dijagnostičku biopsiju tankog crijeva. Ako je oboje negativno, celijakija nije vjerojatna dijagnoza. Titar ovih antitijela se smanji u pacijenata na prehrani bez glutena, te su stoga korisni u praćenju prihvaćanja prehrambenog režima. Javljaju se druge laboratorijske abnormalnosti, te i njih treba potražiti. Uključuju anemiju (anemiju s nedostatkom željeza u djece i anemiju folatne deficijencije u odraslih), nizak albumin, kalcij, kalij i natrij te povišenu alkalnu fosfatazu i protrombinsko vrijeme. Malapsorpcijski testovi nisu specifični za celijakiju. Ako se ipak naprave, česti nalazi uključuju steatoreju od 10 do 40 g/dnevno i abnormalne rezultate s D-ksilozom i (pri teškoj ilealnoj bolesti) Schillingovim testovima. PrognozaSmrtnost s celijakijom je 10 do 30% bez prehrane bez glutena. S prikladnim prehrambenim režimom smrtnost je manja od 1%, uglavnom u odraslih koji već imaju tešku bolest pri dijagnozi. Komplikacije uključuju refraktornu bolest, kolagenozni sprue i intestinalne limfome. Intestinalni limfomi zahvaćaju 6 do 8% pacijenata s celijakijom i obično se manifestiraju nakon 20 do 40 godina bolesti. Incidencija drugih intestinalnih neoplazmi (npr. karcinoma jednjaka ili orofarinksa, adenokarcinoma tankog crijeva) također je povećana. Pridržavanje prehrane bez glutena može znatno smanjiti rizik raka. LiječenjeLiječenje se sastoji od prehrane bez glutena. Gluten se široko upotrebljava (npr. u komercijalnim juhama, umacima, sladoledima, hot dogovima) i stoga pacijent treba detaljnu listu hrane koju mora izbjegavati. Odgovor na prehranu bez glutena obično je brz, te se simptomi povlače za jedan do dva tjedna. Uzimanje čak i malih količina hrane koja sadrži gluten može spriječiti remisiju ili pokrenuti relaps. Biopsiju tankog crijeva trebalo bi ponoviti nakon 3 do 4 mjeseca nakon početka prehrane bez glutena. Ako abnormalnosti ustraju, valja razmotriti druge potencijalne uzroke vilozne atrofije (npr. limfom). Povlačenje simptoma i poboljšanje morfologije tankog crijeva praćeno je smanjenjem titra AGA i EMA. Mogu se dati dodatni vitamini, minerali i hematinici, ovisno o tome je li koja deficijencija prisutna. Blagi slučajevi ne moraju zahtijevati suplementaciju, dok teži slučajevi mogu zahtijevati ozbiljne nadomjestke. Za odrasle, nadomjestci uključuju željezo sulfat, folat, suplemente kalcija i standardne multivitamine. Ako pacijent slabo odgovara na prehranu bez glutena, ili je dijagnoza pogrešna ili je bolest postala refraktorna. Kortikosteroidi mogu kontrolirati simptome u refraktornoj bolesti.
  8. Polimiozitis (Icd-10: 33.2) je rijetki sustavni reumatski poremećaj nepoznatog uzroka u kojem kliničkom slikom dominira upala i degeneracija poprečnoprugastih mišića što uzrokuje simetričnu slabost proksimalnih mišića (najčešće mišića ramenog pojasa). Ako je zahvaćena i koža, naziva se dermatomiozitis. Incidencija je oko 2-10 na milijun ljudi godišnje. Javlja se u svim dobnim skupinama, ali najčešće između 40 i 60 godina. žene oboljevaju dva puta češće. KlasifikacijaPolimiozitis i dermatomiozits klasificiraju se na sljedeći način: I - primarni idiopatski polimiozitis - može se javiti u bilo kojoj dobi i ne zahvaća kožu.II - primarni idiopatski dermatomiozitis - sličan primarnom idiopatskom polimiozitisu, no zahvaća i kožu.III - polimiozitis ili dermatomiozitis povezan s malignom bolesti - može se javiti u bilo kojoj dobi no najčešći je u starijih osoba; maligno stanje može se razviti do dvije godine prije ili poslije miozitisa.IV - dječji polimiozitis ili dermatomiozitis može biti povezan sa sistemskim vaskulitisom.V - polimiozitis ili dermatomiozitis povezan s drugom bolesti vezivnog tkiva - može se javiti s drugim reumatskim bolestima, poput progresivne sistemske skleroze, miješane bolesti vezivnog tkiva, reumatoidnim artritisom, sistemskim lupusom eritematosusom ili sarkoidozom.VI - miozitis inkluzijskih tjelešaca - iako se klasificira kao upalna miopatija, miozitis inkluzijskh tjelešaca pokazuje minimalne znakove upale. Najčešća je upalna miopatija u pacijenata starijih od 50 godina. Puno češće zahvaća distalne mišiće, dulje traje, gore odgovara na terapiju.EtiologijaPolimiozitis je imunosno posredovani sindrom sekundaran defektivnoj staničnoj imunosti. Može nastati samostalno ili u svezi s viralnim infekcijama, malignim bolestima ili bolestima vezivnog tkiva. Dokazi upućuju na T-stanicama posredovni citotoksični odgovor usmjeren prema za sada neidentificiranim mišićnim antigenima. Ovaj zaključak potupiru CD8 stanice koje, skupa s makrofazima, u početku bolesti okružuju zdrava i nenekrotična mišićna vlakna i eventualno ih invadiraju i uništavaju. Faktori koji pokreću T-stanicama posredovani odgovor u polimiozitisu nisu jasni. S bolesti su povezani virusi, no do sada su samo HIV, HTLV-1 i coxsackie virus B povezani s bolesti. Ovi virusi možda direktno invadiraju mišićno tkivo, oštećujući vaskularni endotel i otpuštajući citokine, što onda inducira abnormalnu ekspresiju MHC molekula i čini mišić podložnim uništavanju. Autoimunosni odgovor na jezgrene i citoplazmatske autoantigene otkriva se u oko 60-80% pacijenata s polimiozitisom i dermatomiozitisom. Neka serumska antitijela dijele se s drugim autoimunosnim bolestima (MAA - myositis associated antibodies) a neka su jedinstvena za miozitis (MSA - myositis specific antibodies). Za miozitis specifična antitijela nalaze se u oko 40% pacijenata s polimiozitisom ili dermatomioziticom, dok se s miozitisom povezana antitijela nalaze u oko 20-50% pacijenata. Za miozitis specifična antitijela (MSA): Identificirani MSA ciljni proteini su: tRNA sintetaze (anti-Jo-1 antitijela),nuklearni Mi- protein ikomponente SRP-a (signal recognition particle). Prisutnost autoantitijela protiv Jo-1 antigena prijavljena je u do 23% slučajeva polimiozitisa. Ona su gotovo u potpunosti specifična za miozitis i češća su u polimiozitisu nego u dermatomiozitisu. Prisutnost anti-Jo-1 antitijela definira posebnu skupinu pacijenata s polimiozitisom s intersticijskom plućnom bolesti, artritisom i vrućicama. Protutijela koja prepoznaju Mi-2 antigen smatraju se specifičnim serološkim markerom dermatomiozitisa i otkrivaju se u oko 20% slučajeva pacijenata s miozitisom. Povezano su s relativno akutnim početkom bolesti, dobrom prognozom i dobrim odgovorom na terapiju. Pacijenti s anti-SRP antitijelima imaju akutni polimiozitis sa zahvaćanjem srca, lošiju prognozu i lošiji odgovor na terapiju. S miozitisom povezana antitijela (MAA) Antinuklearna antitijela (ANA) prisutna su u do 50% slučajeva polimiozitisa. Ova antitijela često se susreću u drugim bolestima vezivnog tkiva. Najvažniji antigeni su PM/Scl nukleolarni antigen, nuklearni Ku antigen, mali nuklearni ribonukleoproteini (snRNP) i citoplazmatski ribonukleoproteini (RoRNP). Anti-PM/Scl autoantitijela općenito se nalaze u pacijenata s polimiozitisom koji se preklapa sa sklerodermom. Anti-Ku antitijela nalaze se u pacijenata s miozitisom koji se preklapa s drugim bolestima vezivnog tkiva. Antitijela usmjerna protiv snRNP-a često se nalaze u pacijenata s polimiozitisom koji se preklapa s bolesti vezivnog tkiva, dok se komponente RoRNP kompleksa (Ro/SSA, La/SSB) nalaze u pacijenata sa Sjogrenovim sindromom i sistemskim eritemskim lupusom. Simptomi i znakoviPočetak adultnog oblika polimiozitisa može biti tih i spor, tijekom nekoliko mjeseci, ili akutni (ipak češći u dječjem obliku). Generalizirana malaksalost, gubitak tjelesne težine i vrućica mogu se razviti tijekom akutne faze, no glavni simptom je slabost proksimalnih mišića. Mišići ramenog i pelvičnog pojasa mogu atrofirati, no obično nisu bolni. Lice i distalni mišići udova obično nisu zahvaćeni. Mišićna slabost napreduje tijekom nekoliko tjedana do nekoliko mjeseci. Za simptomatičnu slabost ipak treba uništenje oko 50% mišićnih vlakana (a slabost je simptom naprednog miozitisa). Pacijentima može postati teško podizati ruke iznad ramena, penjati se uz stepenice ili ustati iz sjedećeg položaja. Kako bolest napreduje, zahvaćanje faringealnih, laringealnih i respiratornih mišića može voditi do disfonije i respiratornog zatajenja. Te teške komplikacije su rijetke ako se bolest na vrijeme počne liječiti. Zahvaćanje i kože (dermatomiozitis) je također češće u žena. Osim mišićne slabosti, ovi pacijenti često imaju i mijalgiju, poliartritis i Reynaudov fenomen, no dermatomiozitis se prvenstveno razlikuje od polimiozitisa karakterističnim osipom. Osip tipično zahvaća očne kapke, gdje je heliotropna diskoloracija (rozoljubičasta, na slici desno) praćena periorbitalnim edemom. Na prstima se u oko 70% slučajeva vide ljubičastocrvene izdignute papule (Gottronove papule) i visoko su specifične za dermatomiozitis. U 25% slučajeva javlja se i ulcerativni vaskulitis i kalcinoze potkožnog tkiva. Dugoročno se mogu razviti fibroza mišića i kontrakture zglobova. Manifestacije na zglobovima općenito su blage, javljaju se češće u pacijenata s Jo-1 ili drugim antisintetaznim antitijelima. Poliartralgija ili poliartritis, obično s oticanjem, efuzijama i drugim karakteristikama nedeformirajućeg artritisa javljaju se u oko 30% slučajeva. "Mehaničarske ruke" pri polimiozitisu i antisintetaznom sindromu (slika desno). 20-30% pacijenata s polimiozitisom ili dermatomiozitisom imaju antitijela na tRNA sintetaza enzime, te imaju povećanu šansu razviti plućnu intersticijsku fibrozu, Reynaudov fenomen, artritis i zadebljanja i fisure kože nad jagodicama prstiju (“mehaničarske ruke”). Ova varijanta polimiozitisa i dermatomiozitisa ponekad se naziva antisintetazni sindrom i često ima lošiji ishod. Respiratorni mišići su zahvaćeni u polimiozitisu ili dermatomiozitisu i do komplementira učinke fibroze intersticija. Disfagija se vidi u oko 50% slučajeva zbog zahvaćanja mišića jednjaka. Gastrointestinalni simptomi su općenito češći u djece, zbog povezanog vaskulitisa, i mogu uključivati hematemezu, melenu i ishemijsku perforaciju crijeva. Relativni rizik karcinoma je 2.4 za muškarce, te 3.4 za žene, a prijavljeni su slučajevi raznih karcinoma. Početak bolesti i njena klinička slika općenito se ne razlikuju od tipičnog polimiozitisa i dermatomiozitisa. Povezano maligno stanje ne mora postati očito 2-3 godina, a rekurirajući i refraktorni polimiozitis i dermatomiozitis trebaju pokrenuti potragu za okultnim malignim stanjem. Neka maligna stanja (npr. karcinom pluća, jajnika, dojke, želuca) mogu prethoditi početku miozitisa, osobito u muškaraca s dermatomiozitisom. Probiranje za karcinome stoga se ponegdje preporučuje za pacijente starije od 40 godina koji imaju dermatomiozitis ili za pacijente starije od 60 godina koji imaju polimiozitis. Probir bi trebao uključiti fizikalni pregled koji uključuje pregled dojki, zdjelice i rektuma (s testiranjem na okultno krvarenje), kompletnu krvnu sliku, biokemijski profil, mamogram, karcioembrionalni antigen, urinalizu, prstni RTG i druge testove prikladne za dob pacijenta, te druge pretrage utemeljene na povijesti bolesti i nalazima fizikalnog pregleda. Mlađim pacijentima bez simptoma karcinoma ne treba raditi probir. DijagnozaDijagnoza se postavlja na temelju kliničkih kriterija i biopsije mišića. Biopsija mišića postavlja definitivnu dijagnozu. Uz gore opisanu kliničku sliku, za postavljanje dijagnoze potrebno je što više od sljedećih pet kriterija: slabost proksimalnih mišića,karakteristični heliotropni osip,povišena kreatin kinaza (ako nije kreatin kinaza povišena, onda aminotransferaze, aldolaza ili LDH, iako su manje specifične), uz napomenu da vrijednosti sedimentacije eritrocita obično nisu povišene. Periodično mjerenje kreatin kinaze je korisno u praćenju liječenja, iako u pacijenata s opširnom mišićnom atrofijom razine mogu biti povremeno normalne unatoč kroničnom aktivnom miozitisu.karakteristični elektromiografski ili MRI nalazi: elektromiografija (EMG) pokazuje tipični trijas promjena s miozitisom - spontani fibrilacijski potencijali u odmoru, polifazične ili kratkotrajne potencijale pri voljnoj kontrakciji, te salve repetitivnih potencijala na mehaničkoj stimulaciji živca. MRI se može koristiti za otkrivanje abnormalnosti upaljenog mišića. biopsija mišića pokazuje nekrozu vlakana i regeneraciju povezanu s infiltracijom limfocita oko krvnih žila i između mišićnih vlakana. Valja je napraviti kako bi se napravila diferencijalna dijagnoza prema sličnim stanjima poput postviralne rabdomiolize i drugih mišićnih poremećaja. Senzitivnost biopsije mišića poboljšavaju odgovarajuća klinička slika (slabost mišića) i ostali nalazi (MRI, EMG). Autoantitijela mogu biti korisna za sindrome preklapanja i razlikovanje podtipova bolesti, kako je opisano u dijelu teksta o antitijelima u polimiozitisu i dermatomiozitisu. LiječenjeKortikosteroidi (prednizolon) su prvi izbor u liječenju - 0.5-1.0 mg/kg tjelesne mase je inicijalno liječenje koje se nastavlja do bar mjesec dana nakon što je miozitis postao klinički i enzimatski neaktivan, s postupnim smanjivanjem doze. Kreatin kinaze je pri tome najbolji rani vodič za učinkovitost terapije. Ako enzimi opet porastu, doza prednizolona se opet povećava. Većina odraslih ipak zahtijeva kronično održavanje prednizolonom. Rana intervencija lijekovima koji štede steroide poput metotreksata, azatioprina, ciklosporina, ciklofosfamida i mikofenolat mofetila je česta, osobito s relapsima ili povećanjem kreatin kinaze sa smanjenjem doze kortikosteroida, ili u pacijenata koji razviju kortikosteroidnu miopatiju. Ponekad intravenski imunoglobulini mogu biti korisni. Miozitis povezan s malignom bolesti ili miozitis inkluzijskih tjelešaca obično je otporniji na kortikosteroide. Miozitis povezan s malignom bolesti može se povući ako se tumor otkloni. Većina ljudi s autoimunosnim poremećajima imaju viši rizik ateroskleroze i treba ih pratiti. Pacijenti s dugotrajnom kortikosteroidnom terapijom naravno trebaju primati profilaksu za osteoporozu. PrognozaDuge remisije (čak i očigledni oporavak) javljaju se u oko 50% liječenih pacijenata u pet godina, a češće su u djece. Relaps se može javiti bilo kada. Ukupno petogodišnje preživljenje je oko 75% i više je u djece. Smrti u odraslih osoba prethodi teška i progresivna mišićna slabost, disfagija, pothranjenost, aspiracijska pneumonija ili respiratorno zadajenje sa superimponiranom plućnom infekcijom.
  9. Behcetova bolest

    Behçetova bolest (Morbus Behçet, ICD-10: M35.2) je multisistemski, relapsirajući, kronični vaskulitis s upalom sluznica, karakteriziran trijasom rekurentnih oralnih aftoznih ulceracija, genitalnih ulceracija i uveitisa. Behçetova bolest javlja se podjednako u muškaraca i žena, no ukupna incidencija varira diljem svijeta. U zemljama Zapada incidencija se kreće uglavom do 1 slučaj na 100 000 ljudi, no u zemljama smještenima duž nekadašnjeg Puta svile mnogo je veća. Tako je primjerice u Turskoj prijavljena incidencija od 420 slučajeva na 100 000 ljudi. Vjerojatno je zato i bolest prvi opisao turski dermatolog Hulusi Behçet 1937. godine. PatogenezaTrenutne teorije o nastanku Behçetove bolesti govore o autoimunoj etiologiji. Iako je bolest sporadična, genetička je podloga dobro poznata - ljudi pozitivni na HLA-B51 imaju povećani rizik razvoja bolesti. HLA-B51 prevalentniji je u zemljopisnim područjima gdje je bolest učestalija, no nije pokazano da korelira s težinom simptoma. Prepostavlja se da izloženost nekom infektu može biti okidač bolesti. Predloženi infekti su virus herpes simplex, streptokoki, stafilokoki i E.coli, koji svi povremeno obitavaju u usnoj šupljini. Niti jedan od njih do sada nije dokazan kao izravna veza s aktivnosti bolesti. Prisutnost HSP-65 (heat shock protein) u visokoj koncentraciji u oralnim ulceracijama i aktivnim kožnim lezijama stimulira proizvodnju antitijela koja pokazuju unakrsnu reaktivnost s vrstama streptokoka prisutnima u ustima. Već je prije pokazano da ljudski HSP-60 i HSP-65 dijele 50%-tnu homologiju s bakterijskim heat shock proteinima, stoga se vjerojatno javlja jači odgovor T-stanica na te antigene. Dokazana je infiltracija upaljenog tkiva i T stanicama i neutrofilima. T stanice su uglavnom TH1 tipa. U perifernoj krvi povišena je koncentracija i CD4+ i CD8+ limfocita, s odgovarajućim povišenjem interleukina-2 i interferona-γ. Uloga neutrofila do sada nije utvrđena, iako je njihova koncentracija povišena u karakterističnim lezijama Behçetove bolesti, uključujući hipopijonu, pustularnim lezijama i patergičnim reakcijama. Simptomi i znakovi Herpetiformne oralne lezijeBolne oralne lezije (aftozne ili herpetiformne) nužni su kriterij za dijagnozu i u 70% slučajeva prva su manifestacija Behçetove bolesti. Ulceri su okrugli ili ovalni, 2 do 10 mm u promjeru, te plitki ili duboki sa središnjim žućkastim nekrotičnim centrom. Ulceri veći od 10 mm cijele ožiljkavanjem. Mogu se javiti bilo gdje u oralnoj šupljini (čak i u skupinama), no češći su na keratiniziranim područjima orofarinksa, pri čemu često zaobilaze nekeratizirane površine dorzalnog jezika, desni i tvrdog nepca. Teško ih je razlikovati od ulceracija zbog drugih razloga, ali imaju visoku stopu rekurencije, često nekoliko puta godišnje i češće se pojavljuju kao multiple lezije u skupinama (često više od šest istodobnih lezija). Ulceracije obično traju 1 do 2 tjedna. Kožne lezije često se javljaju u genitalnoj regiji u obaju spolova. Genitalne ulceracije u muškaraca najkarakterističnije zahvaćaju skrotum. U žena je labijalno područje najčešće zahvaćeno. Genitalne ulceracije tipično zacjeljuju ožiljkavanjem (u oko 75% slučajeva), a bolnije su u muškaraca. Čvorići koji sliče erythema nodosum su češći na donjim ekstremitetima žena. Bolni su, eritematozni, nodularni i obično nestaju nakon 2-3 tjedna, no često rekuriraju. Akneiformne papulopustularne lezije češće su u muškaraca i obično se nalaze na trupu i ekstremitetima. Ekstragenitalne ulceracije koje cijele ožiljkavanjem javljaju se u samo 3% slučajeva, visoko su specifične za Behcetovu bolest i najčešće se nalaze u aksilama, na vratu, dojkama, interdigitalnoj koži stopala i preponama. Patergički (patergija je eritematozni papularni ili pustularni odgovor na lokalnu ozljedu kože) test je pozitivan ako se papula veća od 2 mm pojavi 24 do 48 sati nakon kosog uboda 20-25 gažnom iglom u kožu. Valja napomenuti da i druga stanja mogu dati pozitivan patergički test, tako da on nije 100% specifičan, niti je 100% osjetljiv - samo 50% pacijenata na Bliskom Istoku ima pozitivan test, s nešto većom specifičnosti za mediteranske regije. Hipopijon, označen žutom strelicom. Oči su zahvaćene u 25-75% slučajeva Behcetove bolesti. Očne manifestacije mogu biti povezane s neurološkim manifestacijama. Manifestacije su anteriorni ili posteriorni uveitis, hipopijon, retinalni vaskulitis i kristaloidna makularna degeneracija. Prva su manifestacija bolesti u oko 10% slučajeva, no obično se javljaju nakon oralnih ulceracija. Relapsirajući uveitis ili iridociklitis (najčešći) često se manifestiraju kao bol, fotofobija i crvenilo oka. Hipopijon je sloj gnoja vidljiv u anteriornoj očnoj komori. Uveitis je tipično bilateralan i epizodan, često zahvaća cijeli uvealni trakt, i ne mora u potpunosti zaliječiti između epizoda. Koroiditis, retinalni vaskulitis, vaskularne okluzije i optički neuritis mogu ireverzibilno oštetiti vid i čak progredirati do sljepoće. Prognoza je bolja za ljude koji razviju simptome kasnije u tijeku bolesti. Neurološki simptomi su ukupno gledano neobično kasna manifestacija, 1-8 godina nakon početka bolesti. Zahvaćanje CNS-a je rijetko, ali ozbiljno. U većini slučajeva zahvaćeno je pamćenje. Promjene ponašanja, osobito apatija ili disinhibicija prijavljeni su u 54% pacijenata. Prve manifestacije može biti zahvaćanje parenhima s piramidnim znakovima, bolest malih krvnih žila s uzorkom poput multiple skleroze, ili neparenhimno zahvaćanje s aseptičkim meningitisom ili meningoencefalitisom, ili trombozom duralnih sinusa. Perivaskularna i endovaskularna upala može se javiti u arterijama i venama. Mogu se razviti u arterijama tromboze, aneurizme, pseudoaneurizme, krvarenja i stenoze. Zahvaćanje velikih arterija susreće se u 3-5% svih pacijenta tijekom života, no na obdukciji se dogaže asimptomatično zahvaćanje u oko trećine pacijenata. Aneurizme aorte i pulmonalne arterije mogu rupturirati, i važan su uzrok smrti u ovih pacijenata. Otkrivanje plućne aneurizme uz druge naznake vaskulitisa jako upućuju na Behcetovu bolest. Arterijska bolest je predominantnija u muškaraca i rijetko se javlja u žena, dok je vensko zahvaćanje (obično u obliku tromboflebitisa) češće u žena. Može biti zahvaćeno više vena, uključuući donju i gornju šuplju venu, hepatične vene (što uzrokuje Budd-Chiarijev sindrom) ili gore spomenute duralne venske sinuse (tromboza duralnih venskih sinusa prisutna je u oko 8% slučajeva). U 50% pacijenata javlja se blagi, samoograničavajući i neerozivni artritis ili artralgije, osobito na koljenima i drugim velikim zglobovima. Može se javiti upala sakroilijačnih zglobova. Zahvaćanje gastrointestinalnog sustava ima 3-16% pacijenata, s najčešćim zahvaćanjem jednjaka i ileocekalnog područja. Renalne manifestacije su još rjeđe, kao i srčane manifestacije. DijagnozaInternational Study Group kriteriji za Behcetovu bolest Nužni kriterij:rekurentne oralne ulceracije: manje aftozne, veće aftozne ili herpetiformne ulceracije koje je uočio liječnik ili pacijent, koje su se javljale bar 3 puta u razdoblju od 12 mjeseci Manji kriteriji:Rekurentne genitalne ulceracije: aftozne ulceracije ili ožiljkavanje koje je uočio liječnik ili pacijent, očne lezije: anteriorni uveitis, posteriorni uveitis ili stanice u staklastom tijelu ili retinalni vaskulitis koji je uočio oftalmolog, kožne lezije: erythema nodosum koji je uočio liječnik ili pacijent, pseudofolikulitis ili papulopustularne lezije, ili akneformni noduli koje je uočio liječnik u postadolescentnih pacijenata koji nisu na kortikosteroidnim lijekovima, pozitivni patergični test koji je očitao liječnik u 24-48 h. Za dijagnozu je potreban nužni kriterij i dva manja kriterija. Laboratorijski nalazi (kompletna krvna slika, brzina sedimentacije eritrocita, CRP, albumin) su nespecifični, no karakteristični za upalnu bolest - povišena SE, CRP, α2- i γ-globulini te blaga leukocitoza. Diferencijalna dijagnoza uključuje reaktivni artritis, sistemski eritemski lupus, Crohnovu bolest, ulcerozni kolitis, ankilozirajući spondilitis, sindrome periodičke vrućice, te herpes simplex infekciju. Liječenje Osnovu liječenja čine kolhicin, talidomid, anti-TNF lijekovi i interferon za bolest sluznice, azatioprin ili ciklosporin za bolest očiju, te ciklofosfamid i klorambucil za refraktornu bolest. Kolhicin može smanjiti učestalost i težinu oralnih ili genitalnih ulceracije i može biti učinkovit za nodozni eritem i artralgije. Talidomid se može upotrijebiti za liječenje oralnih, genitalnih i kožnih lezija, no lezije se mogu ponovo javiti kada se liječenje zaustavi. Anti-TNF lijekovi (adalimumab, infliksimab, etanercept) mogu suprimirati mukokutane lezije, te se mogu dati ako je kolhicin neučinkovit. Azatioprin pomaže očuvati vid i spriječiti nove očne lezije, a također je koristan za mukokutane lezije i artralgiju. Ciklosporin je rezerviran za pacijente s težim očnim manifestacijama i može se upotrijebiti s azatioprinom za liječenje refraktornog uveitisa. Ciklofosfamid i klorambucil upotrebljavaju se u pacijenata s refraktornom bolesti, po život opasnim stanjima (npr. plućne aneurizme) i CNS manifestacijama. Topički kortikosteroidi mogu privremeno olakšati očne manifestacije i većinu oralnih lezija, no ni topički ni sistemski kortikosteroidi ne mijenjaju učestalost relapsa. U liječenju se koriste EULAR (The European League Against Rheumatisam) preporuke. Prognoza Behcetova bolest obilježena je egzacerbacijama i remisijama. Mukokutane i očne lezije i artralgije obično se gore u početku bolesti. CNS i manifestacije na velikim krvnim žilama, ako se razviju, obično se javljaju kasnije. Smrt povremeno nastupa zbog neuroloških, vaskularnih ili gastrointestinalnih manifestacija. Rizik smrti je viši u muškaraca, pacijenata s arterijskom bolesti ili velikim brojem egzacerbacija. Većina pacijenata eventualno uđe u remisiju.
  10. Dijabetes ( šećerna bolest ) je klinički sindrom karakteriziran hiperglikemijom zbog relativnog ili apsolutnog manjka inzulina, što dovodi do poremećaja u metabolizmu ugljikohidrata, proteina i Peterti, te značajnim odstupanjima u homeostazi elektrolita i vode. Svi navedeni poremećaji pridonose nastanku akutne metaboličke dekompenzacije, koja može dovesti do smrti. Metabolička disregulacija dovodi do sekundarnih patofizioloških promjena u mnogim organima, a najčešće komplikacije povezane su vaskularnim poremećajima u oku, bubrezima i živčanom sustavu. Upravo neregulirana šećerna bolest tj. periodi hiperglikemije predstavljaju rizični faktor za razvoj mikrovaskularnih bolesti. Manje ozbiljno stanje hiperglikemije predstavlja ˝smanjena tolerancija glukoze˝ ( impaired glucose tolerance˝) koje se ne povezuje s razvojem mikrovaskulerne bolesti, nego s bolestima većih krvnih žila ( razvoj ateroma i infarkta ), ali postoji veći rizik za razvoj dijabetesa u kasnijoj dobi života. Dijabetes smanjuje očekivani životni vijek za 10-30%, najčešći je uzročnik sljepoće u ljudi između 20-56 godina, velik broj pacijenata razvije završni stadij bubrežne insuficijencije i postoji značajan rizik za amputaciju donjih udova, te je stoga liječenje dijabetesa od iznimne važnosti. Dijabetes tip 1 – ovisan o inzulinu Ovaj tip šećerne bolesti nastaje zbog T-stanicama posredovane autoimunosne reakcije, pri kojoj dolazi do razaranja beta-stanica gušterače s razvojem teškog ili apsolutnog manjka inzulina. U oboljelih se mogu dokazati protutijela na Langerhansove otočiće ( ICA – islet cell autoantibodies ), aktivirane limfocite u otočićima, peripankreatičnim limfnim čvorovima i cirkulaciji. Simptomi se pojavljuju kada je uništeno 70-90% ukupnog broja beta-stanica. Nadomjesno liječenje s inzulinom je od životne važnosti. Dijabetes tip 2 – neovisan o inzulinu Kompleksnije je etiologije od tipa 1. U razvoju bolesti sudjeluje rezistencija jetre, mišića i ostalih tkiva na inzulin i smanjena funkcija beta-stanica, što dovodi do relativnog manjka inzulina. Smatra se da prvo nastaje tolerancija na inzulin zbog još nedovoljno poznatog razloga, a kao kompenzacijski odgovor dolazi do pojačane sekrecije inzulina iz beta-stanica ( hiperinzulinemija ). U nekih pojedinaca beta-stanice ne uspijevaju uspostaviti homeostazu glukoze u krvi pojačanom sekrecijom i razvija se dijabetes tipa 2 ( hipoinzulinemija ). Ovaj tip može dugo biti asimptomatski i često se slučajno otkrije povišen GUK ( glukoza u krvi ). Dijabetes tip 3 Pod ovaj tipa spadaju razna druga stanja koja dovode do hiperglikemije ( pankreatektomija, pankreatitis, lijekovi – kortikosteroidi, tiazidi, fenitoin, virusne infekcija – rubela, mumps, coxackie virus B, genetičke bolesti ). Dijabetes tip 4 Bilo koje odstupanje od normalne razine glukoze u krvi koje se prvi puta pojavljuje za vrijeme trudnoće naziva se dijabetes tip 4 ili gestacijski dijabetes ( GDM ). Nastaje u samo 4% trudnica zbog placentarnih hormona ( placentarni laktogen ) koji dovode do inzulinske rezistencije najčešće u zadnjem tromjesečju. Trijas simptoma koji nalazimo kod dijabetesa su polidipsija, polifagija i poliurija. Dijagnoza se postavlja određivanjem: glukoze natašte ( ne smije biti veća od 7,8 mmol/L ) iOGTT-om ( oralni test tolerancija glukoze; glukoza nakon 120 minuta ne smije biti veća od 11,1 mmol/L)inzulina i C-peptidaHbA1C ( glikirani hemoglobin; pokazatelj dugotrajne kontrole glikemije; treba biti manji od 6,5%, dok su još vrijednosti do 7,0% prihvatljive )glukoze u urinu ( glikozurija nastupa kada je GUK veći od 10 mmol/L )Hiperinzulinemički euglikemijski clamp test ( daje se dvosatna infuzija inzulina, nakon čega se mjeri količina potrebne glukoze za uspostavu bazalne vrijednosti )Hiperglikemijski clamp test – provjera kapaciteta inzulinske sekrecijeMikroalbuminurija LIJEKOVI ZA LIJEČENJE DIJABETESA Lijekovi iz ove skupine možemo podijeliti na oralne antidijabetolike i inzulin, koji je peptidni hormon i ne može se uzimati oralnim putem jer se razlaže probavnim enzimima. Sama bolest je progresivni i složeni poremećaj kojeg je teško dugoročno učinkovito liječiti. Većina oboljelih ima prekomjernu težinu ili je pretilo u trenutku postavljanja dijagnoze , te će biti u mogućnosti postići ili održati okvirnu normoglikemiju bez primjene oralnih antidijabetolika. Značajan postotak pacijenata s vremenom će zahtijevati inzulinsku terapiju za održavanje dugoročne kontrole glikemije, bilo kao monoterapija ili u kombinaciji s oralnim hipoglikemicima . Smatra se da je česta potreba procjene i mijenjanja terapije povezana s progresivnim gubitkom beta stanica. Današnji liječnici imaju na raspolaganju široki spektar različitih oralnih lijekova za liječenje dijabetesa tipa 2. Glavne skupine su heterogeni u svom načinu djelovanja , sigurnosnom profilu i toleranciji . Te glavne skupine uključuju sredstva koja potiču izlučivanje inzulina ( derivati sulfonilureje i brzo djelujući sekretagozi ) , sredstva koja smanjuju proizvodnju glukoze u jetri ( bigvanidi ) , koja smanjuju apsorpciju ugljikohidrata iz probavnog sustava ( inhibitori alfa - glukozidaze ) i lijekovi koji poboljšavaju djelovanje inzulina ( tiazolidindioni ). Razna istraživanja su pokazala velike prednosti pojačane kontrole glikemije jer se smanjuje učestalost mikrovaskularnih komplikacija, ali se čini kako ne smanjuju makrovaskularne komplikacije. Važna komplikacija liječenja dijabetesa je i hipoglikemija koja se javlja kod predoziranja lijekovima, najčešće kod davanja prevelikih doza inzulina. Noviji lijekovi uključuju inhibitore dipeptidil peptidaze 4 ( DPP-4 ), agoniste receptora glucagon-like peptide 1 ( GLP-1 ) i inhibitore SGLT2 ( sodium and glucose transporter 2 ). Derivati sulfonilureje Zajedno sa meglitinidima i derivatima D-fenilalanina padaju u inzulinske sekretagoze koji svoj terapijski učinak postižu povećanjem otpuštanja inzulina iz gušterače. Često se upotrjebljavaju kao dodatna terapija metforminu u koliko je hiperglikemija neadekvatno kontrolirana monoterapijom metforminom, te zapravo spadaju u lijekove drugog izbora. Glavno mjesto djelovanja je sulfonilurejski receptor povezan s kalijskim kanalima ovisnima o ATP-u smještenih na membrani beta stanica. Vezanjem sprječavaju izlazak kalijevih iona iz unutarstaničnog prostora u izvanstanični, što dovodi do njegovog nakupljanja u stanici i depolarizacije. Nastupa otvaranje o naponu ovisnih kalcijevih kanala, ulaska kalcijevih iona u stanicu i otpuštanja već sintetiziranog inzulina. Predominantni tip sulfonilurejskih receptora u beta stanicama je SUR1, dok se SUR2A nalazi u srčanom mišiću, a SUR2B u glatkim mišićima. Gliklazid i tolbutamid su selektivni za sulfonilureja receptore u beta-stanicama, dok Glimepirid, glibenklamid, i repaglinid inhibiraju i receptore u srčanom mišiću i glatkim mišićima sa sporim reverzibilnim vezanjem. Da bi ovi lijekovi mogli djelovati navedenim mehanizmom potrebna je relativna očuvanost parenhima u gušterači. Drugi mogući mehanizam kojim derivati sulfonilureje postižu hipoglikemijski učinak je putem smanjivanje razine glukagona, koji vjerojatno nastupa zbog povećane sekrecije inzulina i somatostatina koji inhibiraju sekreciju iz alfa stanica u kojima se sintetizira glukagon. Prva generacija derivata sulfonilureje ( tolbutamid, klorpropamid, tolazamid ) se danas sve manje koristi zbog mogućih kardiovaskularnih komplikacija i jeftinijih lijekova iz druge generacije. Tolbutamid djeluje vrlo kratko s poluvijekom eleiminacije od 4-5 sati, te je stoga siguran za pacijente i produljena hipoglikemija je rijetkost i nastaje uglavnom u kombinaciji s drugim lijekovima koji inhibiraju metabolizam tolbutamida u jetri ( dikumarol, fenilbutazon, drugi sulfonamidi ). Za razliku od njega Klorpropamid ima poluvijek eliminacije od 32 sata i sporije se metabolizira u jetri. Hipoglikemija je češća u starijih bolesnika. Druga generacija derivata sulfonilureje se češće upotrjebljava zbog manje neželjenih učinaka i manje interakcija s drugim lijekovima. Tu spadaju glibenklamid ( gliburid ), glipizid i glimepirid. Moraju se rabiti s većim oprezom u ljudi s kardiovaskularnim bolestima ili u starijih bolesnika kod kojih bi hipoglikemija bila izrazito opasna. Glibenklamid se u jetri pretvara u metabolite male hipoglikemijske aktivnosti. Dostupan je i u obliku mikroniziranog glibenklamida. Apsorpcija je neovisna o hrani i intenzivno se metabolizira u jetri. Poluvijek eliminacije iznosi 7-10 sati. Štetni učinci uključuju hipoglikemiju, eritem kože, povećan klirens slobodne vode. Kontraindikacije za primjenu su bolesti jetre i bubrežna insuficijencija. Glipizid ima najkraći poluvijek eliminacije od 2-4 sata i zbog toga manju vjerojatnost nastanka hipoglikemije. Treba se uzimati pola sata prije obroka. Apsorpcija lijeka je odgođena kada se uzima zajedno s hranom. Metabolizira se u jetri i izlučuje urinom od čega 10% u nepromijenjenom obliku. Postoje formulacije s produženim otpuštanjem, ali tad postoji veći rizik za hipoglikemiju. Glimepirid ( amaril ), noviji derivat sulfonilureje, ima učinak snižavanje GUK-a jednak prijašnjim lijekovima, ali samo blago inducira izlučivanje inzulina. SUR1 ima slabiji afinitet za glimepirid nego za gilbenklamid, a vezanje i disocijacija sa sulfonilurejskog receptora glimepirida je brže od gilbenklamida. Glimepirid ima i važan učinak smanjivanja periferne tolerancije tkiva na inzulin. Meglitinidi Repaglidin ( Prandin ), oralni je inzulinski sekretagoz i bio je prvi meglitinidski analog koji je postao dostupan za liječenje dijabetesa tipa 2. Lijek smanjuje postprandijalni porast glukoze u krvi djelujući na rano oslobađanje inzulina , a učinak se smatra važnim za smanjenje dugoročnih kardiovaskularnih komplikacija dijabetesa. Repaglidin postiže sličnu kontrolu glikemije kao i ostali derivati sulfonilureje ( prema procjeni razine GUK-a i HbA1C ) i općenito se dobro podnosi. Njegov brz početak i relativno kratko trajanje učinka omogućuju fleksibilno planiranje obroka tijekom dana. Može se koristiti kao monoterapija ili u kombinaciji sa npr. metforminom. Teške epizode hipoglikemije su manje vjerojatne u odnosu na neke druge derivate sulfonilureje ( glibenklamid ). Događaju se ako se planirani obrok odgodi ili ako je unos ugljikohidrata nedovoljan u odnosu na jačinu hipoglikemijskog učinka lijeka. Ima tri vezna mjesta na ciljnim stanicama. Dva su ista kao i kod derivata sulfonilureje, a treće specifično za repaglinid. Ima vrlo brz početak djelovanja ( unutar jednog sata ) s trajanjem učinka 5 do 8 sati. Eliminira se putem CYP3A4. Uzima se neposredno prije obroka. Ne sadrži sumpor, te se stoga može rabiti kao alternativa kod osoba preosjetljivih na sumpor ili derivate sulfonilureje. Derivati D-Fenilalanina Nateglinid je fenilalaninski derivat koji blokira kalijeve kanale u beta - stanicama , olakšavajući izlučivanje inzulina. Nateglinid senzitizira beta stanice na glukozu , smanjujući time koncentraciju glukoze potrebnu da stimulira izlučivanje inzulina. Mogao bi imati važnu ulogu i liječenju osoba s izoliranim postprandijalnom hiperglikemijom, ali ima minimalan učinak na razinu glukoze tijekom noći ili natašte. Farmakokinetika nateglinida karakterizira brza apsorpcija i eliminacija, uz dobru ( 73 % ) bioraspoloživosti . Nateglinid se brže apsorbira kada se daje 0-30 minuta prije obroka per os nego kada se daje za vrijeme obroka. Opsežno se metabolizira , prvenstveno putem citokroma P450 2C9, 3A4, i eliminira se prvenstveno putem bubrega. Farmakokinetika je linearna u rasponu doza 60-240 mg. Nema značajnijih farmakokinetičkih promjene u pacijenata sa blaže oslabljenom funkcijom bubrega, jetre i kod starijih osoba. Nateglinid primijenjen prije jela potiče brzo i kratkotrajno izlučivanje inzulina koje je ovisno o dozi lijeka. S povećanjem doze nateglinida se povećava i rizik od hipoglikemije i povećava , ali je općenito incidincija hipoglikemijskih epizoda niska ( čak i ako se obrok preskoči ). Djelotvoran je kada se uzima sam ili u kombinaciji s drugim oralnim antidijabetičkim lijekovima koji svojim mehanizmom djelovanja ne utječu na otpuštanje inzulina ( npr. metformin ). Nateglinid potiče također i oslobađanje hormona rasta putem inhibicije kalijevih kanala, povećanjem citoplazmatskih razina cAMP-a i poticanjem egzocitoze ovisne o kalciju. Bigvanidi Metformin ( Glucophage ) je trenutno lijek prvog izbora za liječenje dijabetesa tip 2 i propisan je za najmanje 120 milijuna ljudi širom svijeta. Metformin se smatra antihiperglikemičnim sredstvom jer smanjuje koncentraciju glukoze u krvi bez uzrokovanja vidljive hipoglikemija. Također dovodi do smanjenja inzulinske rezistencije i značajnim smanjenjem plazmatske razine inzulina natašte. Poboljšanje inzulinske osjetljivosti nastaje zbog pozitivnim učinka na ekspresiju inzulinskih receptora i na aktivnost tirozin kinaze. Također modulira komponente inkretinske osi. Pokazano je da metformin akutno povećava razinu GLP - 1 u plazmi i inducira ekspresiju gena u langerhanosvim otočićima za inkretinske receptora preko mehanizma koji ovisi o PPAR - α. Primarna funkcija metformina je smanjiti proizvodnju glukoze u jetri putem inhibicije glukoneogeneze. Različiti mehanizmi dolaze u obzir, a uključuju promjene u aktivnosti enzima i smanjenje unosa glukoneogenih supstrata u jetru. Smatra se da na glukoneogenezu, uključujući i onu u bubregu, utječe aktivacijom enzima protein-kinaze koji aktivira AMP ( AMPK ). Vjerojatno ne djeluje izravno na AMPK, nego sekundarno, a kao glavni cilj lijeka navodi se mitohondrij ( respiratory-chain complex 1 ). Također smanjuje apsorpciju glukoze iz probavnog trakta, povećava pretvorbu glukoze u laktat u enterocitima i stimulira glikolizu u tkivima. Metformin se nakuplja puno više u jetri nego u drugim organima jer je na površini hepatocita veća ekspresija organskog kationskog transportera 1 ( OCT1 ) koji fascilitira stanični unos metformina. Poluvijek eliminacije iznosi 1,5 – 3 sata, a eliminira se bubregom u aktivnom obliku. Za metformin se može reći da ˝štedi inzulin˝( mehanizam djelovanje ne uključuje stimulaciju lučenja inzulina i izazivanje hiperinzulinemije ), ne povećava tjelesnu Peteru, niti potiče nastanak hipoglikemije. Neželjeni učinci uključuju najprije gastrointestinalne smetnje ( anoreksija, povraćanje, mučnina, abdominalna nelagoda i proljev ). Tijekom dugoročne terapije se smanjuje apsorpcija vitamina B12. U rjeđim slučajevima uzrokuje laktacidozu, za razliku od starijeg bigvandina fenformina gdje je ta nuspojava bila puno češća. Tiazolodindioni U ovu skupinu, koju skraćeno nazivamo glitazoni, spadaju pioglitazon i rosiglitazon. Oni su ligandi PPAR-ϒ ( receptor za aktivator proliferacije peroksisoma gama ) koji se nalazi u jetri, srcu, adipoznom tkivo, skeletnim i glatkih mišića, te na endotelnim stanicama krvnih žila bubrega i crijeva. Glavno mjesto djelovanja je Peterno tkivo, gdje potiču unos i iskorištavanje glukoze, moduliraju sintezu lipidnih hormona i citokina. Pospješuju djelovanje endogenog inzulina direktno preko adipocita i indirektno putem djelomične inhibicije otpuštanja adipokina ( adiponektin ). PPAR je superporodica transkripcijskih faktora koji reguliraju energetsku staničnu ravnotežu ili preko stvaranje ili gubitka energije. Pod normalnim fiziološkim uvjetima , PPAR-gamma je uglavnom izražen u Peternom tkivu i regulira različite funkcije kao što su razvoj Peternih stanica, diferencijaciju preadipocita u adipocite i njihovu sposobnost za pohranu lipida. Zbog povećane pretvorbe preadipocita razvija se sklonost povećanja količine Peterti i tjelesne Petere pacijenata. Vjerojatno igra važnu ulogu u povećanju oksidacije Peternih kiselina djelujući na mitohondrij tako što povećava njegov kapacitet i funkciju, te tako utječe na metabolizam glukoze i lipida. Pioglitazon djeluje na PPAR-alfa i PPAR-gama. Apsorbira se za 2 sata i hrana može odgoditi apsorpciju, ali ne utječe na bioraspoloživost. Metabolizira se putem CYP2C8 i CYP3A4 u aktivne metabolite. Uzima se jedanput na dan u dozama od 15 – 45 mg/dan. Smanjuje i razine triglicerida u krvi. Koristi se u monoterapiji ili u kombinaciji metforminom. Rosiglitazon se povezuje s povećanim rizikom od razvoja kardiovaskularnih bolesti, a učinak mu je sličan pioglitazonu. Štetni učinci uključuju retenciju tekućine i soli, porast tjelesne Petere, pojava makularnog edema, smanjeno nastajanje osteboalsta i povećan rizik od prijeloma kostiju. Pacijenti liječeni s pioglitazonom imaju blagi povećani rizik od raka mokraćnog mjehura u odnosu na opću populaciju. Bolesnici s dijabetesom tipa 2 s rizičnim faktorima, kao što su pozitivna obiteljska anamneza raka mokraćnog mjehura, pušenje ili izloženosti određenim oblicima kemoterapije ( alkilirajući lijekovi kao npr. ciklofosfamid ) trebali bi uzeti u obzir druge lijekove za liječenje dijabetesa. Pioglitazon treba prekinuti u bolesnika s nedavno dijagnosticiranim rakom mokraćnog mjehura. Inhibitori alfa – glukozidaza U ovu skupinu spadaju akarboza , miglitol i vogliboza koji komp etitivno inhibiraju crijevne alfa-glukozidaze čija je uloga razgradnja kompleksnih ugljikohidrata, oligosaharida i disaharida u jednostavne monosaharide. Jedino se monosaharidi ( glukoza i fruktoza ) mogu apsorbirati na crijevnoj stjenci u duodenumu i gornjem jejunumu, pa inhibiranjem alfa-glukozidaza sprječava se razgradnja ugljikohidrata i njihova apsorpcija. Glavni učinak je smanjenje porasta glukoze nakon obroka uz tzv. štednju inzulina. Lijekovi inhibiraju djelovanje sukraze, maltaze, glukoamilaze, dekstranaze i alfa-amilaze iz gušterače. Miglitol je potentniji u inhibiciji sukraze, izomalteze i beta-glukozidaze. Akarboza slabije djeluje na alfa-amilazu. Akarboza smanjuje postprandijalni porast triglicerida i kolesterola u serumu. Postoje čvrsti dokazi da svi inhibitori alfa-glukozidaze nakon obroka povećavaju razine aktivnog hormona GLP - 1 i da djeluju sinergistički sa DPP - 4 inhibitorima, a istovremeno smanjuju razine GIP-a u krvi ( glucose-dependent insulinotropic polypeptide ). Većina pacijenata s dijabetesom tipa 2 ima prekomjernu težinu ili je pretilo u trenutku postavljanja dijagnoze, a mogu dobiti dodatno na težini zbog liječenja lijekovima poput derivata sulfonilureje, glinida, tiazolidindionima ili inzulinom. Nasuprot tome, liječenje akarbozom se pokazalo da je povezano s umjerenim gubitkom težine od oko 1 kg u prosjeku. Inhibitori alfa-glukozidaze mogu potencijalno smanjiti rizik od nastanka cerebrovaskularnih bolesti u ljudi oboljelih od dijabetesa putem nekoliko mehanizama: smanjenje postprandijalne hiperglikemije.Povećana osjetljivost na inzulin.Poboljšano GLP-1 otpuštanje.Povećana postprandialna razina CCK i PYY, a smanjen postprandijalna razina grelina.Utjecaj na i sinergija s crijevnom mikrobiotima.Indukcija umjerenog mršavljenja.Slabljenje debljanja povezanog s inzulinskom terapijom.Smanjenje visceralnog Peternog tkiva.Smanjenje krvnog tlaka i povećanje razina HDL kolesterolaInhibicija aktivacije trombocita. Šteni učinci su nadimanje, proljev i abdominalni bolovi. Nastaju zbog neprobavljenih ugljikohidrata koji podliježu fermentiranju u kratkolančane Peterne kiseline, pri čemu otpuštaju plin. Kod dugotrajnog liječenje se ove nuspojave smanjuju zbog toga što ugljikohidrati induciraju ekspresiju alfa-glukozidaze, što povećava njihovu apsorpciju. Ne smije se koristiti kod upalnih bolesti crijeva niti kod osoba sa bubrežnom insuficijencijom. Lijekovi na bazi inkretina – DPP- inhibitori Poznato je da jedenje hrane dovodi do otpuštanja nekoliko hormona koji reguliraju motilitet probavnog trakt, izlučivanje želučanih i pankreasnih enzima, kontrakcije žučnog mjehura i apsorpciju različitih nutrienata. Nekoliko hormona olakšava proces uklanjanja glukoze iz krvotoka poticanjem oslobađanje inzulina iz gušterače. Dva glavna hormona koji su uključeni u ovaj sustav endokrine signalizacije iz crijeva su peptid sličan glukagonu ( GLP – 1, glucagon like peptid - 1 ) i inzulinotropni peptid ovisan o glukozi ( GIP, glucose-dependent insulinotropic polypeptide ) . Izlučivanje GLP - 1 nastaje iz enteroendokrinih L - stanica distalnog dijela tankog crijeva, dok se GIP uglavnom izlučuje iz K stanicama proksimalnog dijela tankog crijeva. Uloga GLP - 1 u snižavanju razine glukoze u krvi, osim djelovanjem na sekreciju inzulina, ide preko nekoliko mehanizama, uključujući smanjenje koncentracije glukagona, odgađanje želučanog pražnjenja i potencijalno putem indukcije osjećaja sitosti. GLP-1 također može igrati ulogu u proliferaciji beta stanica i smanjenju apoptoze beta stanica. Cirkulirajuće razine GLP - 1 u krvi su niske u stanju gladovanja i rastu brzo nakon obroka. Razina tog hormona u krvotoku se također smanjuju izrazito brzo ( poluživot iznosi manje od 2 minute ) zbog inaktivacije putem proteolitičkog enzima DPP- 4 ( dipeptidil – peptidaza 4 ). DPP - 4 inhibitori, kao što su sitagliptin i saksagliptin , usporavaju deaktivaciju i degradaciju GLP -1. Farmakokinetika Bioraspoloživost sitagliptina nakon oralne primjene iznosi 87%. Uzimanjem lijeka uz Peterni obrok ne mijenja značajno njegovu farmakokinetiku. Sitagliptin i saksagliptin mogu se uzimati sa ili bez hrane. Vršne razine u plazmi nakon oralne primjene 100 mg sitagliptina javljaju oko jedan do četiri sata. Vršne razine saksagliptin javljaju unutar dva sata nakon doze od 5 mg , a najveću koncentraciju aktivnih metabolita postiže se nakon 4 sata. Distribucija sitagliptina i saksagliptin općenito ovisi o različitim faktorima , kao što je npr. vezanje za proteine plazme. Oba lijeka pokazuju nisko vezanje za proteine ​​u serumu. Stanja koja mijenjaju razine proteina u krvi ne bi trebala dovesti do značajnijih promjena u kinetici. Metabolizam sitagliptin i saksagliptin razlikuje se u transformaciji izvornih biokemijskih struktura. Oko 87% sitagliptina izlučuje se u nepromijenjenom obliku, dok saksagliptin ima metabolite koji imaju 50% aktivnosti izvnorne molekule. Metabolizam je posredovan prvenstveno preko CYP3A4/5 sustava. U eliminaciju lijekova uključen je i bubreg i jetra. Lijekovi na bazi inkretina – GLP-1 analozi GLP - 1 analozi je nova skupina oralnih lijekova za snižavanje glukoze koji oponašaju endogeni hormon GLP-1. GLP - 1 je inkretinski gastrointestinalni hormon koji se oslobađa u cirkulaciju kao odgovor na tvari iz hrane. Mehanizam kojim hrana stimulira GLP - 1 oslobađanje iz crijevnih endokrinih stanica nije poznat, ali je vjerojatno pod kontrolom neuroendokrinih putova. Endogenogi GLP - 1 ima niz učinaka, koji uključuju stimulaciju sekrecije inzulina koja je ovisna o glukozi, a učinak GLP-1 prestaje kada koncentracija glukoze u plazmi padne ispod 3 mmol/l. Drugi učinci uključuju smanjuje lučenje glukagona , usporavanje pražnjenje želuca smanjuje apetita . Za prirodni GLP - 1 je pokazano da utječe na razine glukoze u plazmi kada se daje supkutanom injekcijom. Brzo se razgrađuje zbog DPP-1, pa se mora davati kontinuiranom infuzijom, što je prilično nepraktično za liječenje. GLP - 1 analozi imaju istu aktivnosti kao GLP-1, ali su otporni na razgradnju putem DPP- 4. To im daje puno duži poluživot od endogenog GLP-1. Trenutno dostupni GLP-1 analozi : EksenatidLiraglutidEksenatid LAR ( formulacija s produljenim otpuštanjem ) Mogući budući GLP-1 analozi : TaspoglutidLiksisenatidAlbiglutidDulaglutid (LY2189265) Analozi amilina Pramlintid je sintetička verzija prirodnog pankreasnog peptida amilina. Amilin i pramlintide imaju sličan učinak na smanjenje postprandijalne glikemije, smanjenje postprandijalne razine glukagona i odgađanju pražnjenja želuca. Pramlintid se koristiti u tip 1 i tip 2 dijabetesu. Ima neutralan učinak na krvni tlak, ali se pokazalo da smanjuje razine LDL kolesterola i djeluje povoljno na razina HbA1C. Lijekovi dostupni u Hrvatskoj Glibenklamid :Glibenclamid Genericon,Formagliben i Glucovance ( fiksne kombinacije s metforminom ) Glimepirid:Amaryl,Betaglid,Diapirid,Dibiglim,Glimepirid PharPeter,Glirid,LimeralMeglimid.Tandemactostoji ( fiksna kombiancija s pioglitazonom ) Repaglidin:Enyglid,Novagid,NovoNorm,Prandin,Reglinid,Reodon,Repaglinid PharPeter,Repaglinide Accord,Repaglinide Krka Nateglinid:Starlex Metformin:Aglurab,Belformin,Glucophage,Gluformin,Meglucon,Siofor, Metformin ( fiksne kombiancije ):Competact ( pioglitazone / metformin hydrochloride ),Efficib ( sitagliptin / metformin hydrochloride ),Eucreas ( vildagliptin / metformin hydrochloride ),Formagliben ( Metformin/glibenklamid ),Glubrava ( pioglitazone / metformin hydrochloride ),Glucovance ( metformin/glubenklamid ),Icandra ( vildagliptin / metformin hydrochloride ),Janumet ( sitagliptin / metformin hydrochloride ),Jentadueto ( linagliptin / metformin ),Komboglyze ( metformin hydrochloride /saxagliptin hydrochloride ),Ristfor ( sitagliptin / metformin hydrochloride ),Velmetia ( sitagliptin / metformin hydrochloride ),Vipdomet ( alogliptin benzoate / metformin hydrochloride ),Xigduo ( dapagliflozin / metformin ),Zomarist ( vildagliptin / metformin hydrochloride). Pioglitazon:CompetactActosGlidipionGlustinMEDiGlitazonPaglitazPioPiogltiazon PlivaPiogltiazone AccordPioglitazon KrkaIncresync ( fiksna kombinacija s alogliptinom )
  11. Sken 3. izdanja Smjernica za primjenu antimikrobnih lijekova (2012), knjižice koja se svojedobno mogla besplatno dobiti na Zavodu za kliničku farmakologiju na Rebru.   antibiotici-smjernice.pdf   antibiotici-smjernice.pdf Uredništvo i autori: prof. dr. Igor Francetič, dr. Ksenija Makar-Aušperger, dr. sc. Robert Likič, dr. Viktorija Erdeljič, mr. sc. Matea Radačič Aumiler, dr. Luka Bielen Recenzenti: prof. dr. Bruno Baršič, prof. dr. Boris Labar Izdavač: Klinički bolnički centar Zagreb  
  12. Antikoagulansi

    Antikoagulansi su lijekovi koji se koriste u liječenju i prevenciji razvoja tromboze i tromboembolije. Spadaju među najčešće korištene lijekove u medicinskoj praksi jer veliki broj bolesti uzrokuje sklonost razvoju trombozi, među kojima spadaju kardiovaskularne bolesti, koje su općenito najčešće bolesti u populaciji. U fiziološkim uvjetima je hematopoetski sustav čovjeka u homeostazi između antikoagualcijskih i prokoagulacijskih čimbenika. Poremećaj jednog čimbenika može dovesti do stvaranja tromba, ali i do sklonosti krvarenju. Normalno je tok strujanja krvi laminaran sa paraboličnim rasporedom brzine. Oštećenje endotela, ateroskleroza, aritmije, umjetni srčani zalisci, varikoziteti, vaskulitisi, infekcije ( sepsa ), lijekovi ( oralni kontraceptivi ) i druga stanja ( npr. dugotrajna imobilizacija, diseminirani rak, sprasta anemija, neftorički sindrom, kardiomiopatije ) mogu pokrenuti razvoj tromboze zbog nastupa turbulentnog strujanja, hemostaze, upale, direktnog oštećenja endotela ( citostatici, antifosfolipidni sindrom ). Postoji i nasljedna sklonost za razvoj tromboze kao što su manjak proteina C, proteina S i antitrombina III ili mutacije gena za faktor V ( Leiden ) i protrombin. U antikoagulantnoj terapiji koriste se neizravni inhibitori trombina ( heparin ), izravni inhibitori trombina , varfarin i kumarinski antikoagulansi. Osim ove skupine lijekova koriste se još i fibrinolitički lijekovi ( streptokinaza ) i antiagregacijski lijekovi ( acetilsalicilna kiselina, klopidogrel ). Koagulacijski sustav Hemostaza je normalan proces u organizmu koji zaustavlja krvarenje iz oštećene krvne žile putem složenog sustava koji uključuje međusobnu interakciju između endotela, sustava zgrušavanja, trombocita, sustava fibrinolize i cirkulirajućih antikoagulansa ( antitrombin, protein C, protein S ). Tromboza je patološki proces stvaranja i širenja ugruška u cirkulaciji. Postoje dva puta aktivacije koagulacijskog sustava, a to su vanjski i unutarnji put. Oba se puta sastaju na razini faktora X, pri čemu započinje zajednički put aktivacije. Vanjski put započinje aktivacijom faktora VII, a unutarnji aktivacijom faktora XII. Glavni kaskadni događaj nakon aktivacije faktora X je pretvorba protrombina ( faktor II ) u trombin, a trombin je odgovoran za pretvorbu fibrinogena ( faktor I ) u fibrin, koji polimerizira i stvara ugrušak. Svi se faktori koagulacije sintetiziraju u jetri kao inaktivni proenzim, osim faktora VIII ( von wilebrandov faktor ) koji nastaje u endotelu i megakariocitima. Laboratorijska pretraga aPTV ( aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme ) ovisi o unutarnjem čimbeniku, dok vanjski put o PV-u ( protrombinsko vrijeme ). Laboratorijsko praćenje hemostaze Protrombinsko vrijeme ( PV ili PTV ) mjeri vrijeme zgrušavanja plazme uz optimalne koncentracije tkivnog tromboplastina i održava aktivnost čimbenika zgrušavanja ovisnih o vitaminu K, koji su u funkciji vanjskog i zajedničkog puta koagulacije ( fibrinogen, faktori II, V, VII ). Izražava se u sekundama i iznosi obično oko 12 sekundi ili u postotcima ( veći ili jednak 70% ). Izražava se najčešći kao INR ( internacionalni normalizirani omjer ) i iznosi normalno 1,0. Stanja koja dovode do produljenja PV-a su brojni stečeni koagulacijski poremećaji, hipofibrinogenemija zbog DIK-a ili disfunkcije jetre, primjena lijekova s djelovanjem na koagulacijski sustav i nasljedni koagulacijski poremećaji. Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme ( aPTV ) mjeri funkciju unutarnjeg i zajedničkog puta zgrušavanja, posebice faktora VIII i IX. Mjeri vrijeme zgrušavanja nakon dodavanja kaolina koji aktivira faktor XII i unutarnji put zgrušavanja. Referentni interval je za muškarce i žene od 23 do 32 sekunde. Produljen aPTV uz normalan PV upućuje na nasljedne poremećaje faktora VIII ( hemofilija A ), faktora IX ( hemofilija B ), faktora XI ( hemofilija C ), faktora XII, a nastupa i kod primjene heparina. Produljen aPTV i PV upućuju na nasljedne poremećaje faktora X, V, II ili fibrinogena, bolesti jetre, DIK i nastaje kod primjene varfarina ili heparina. Također se može mjeriti i vrijeme krvarenja ( VK, do 0,180 ks ), koncentracija fibrinogena ( 1,8 do 3,5 g/L ) i odrediti broj trombocita ( 150 000 do 450 000 /μL ). Neizravni inhibitori trombina Antitrombin je endogena antikoagulantna tvar, član porodice inhibitora serinske proteaze koji se sintetizira u jetri. On inaktivira serinske proteaze IIa, IXa, Xa, XIa i XIIa, dok protein C i protein S inhibiraju proteolizom faktore Va i VIIIa. Trombin ima središnja ulogu u koagulacijskoj kaskadi koji proteolizom odstranjuje male peptide s fibrinogena i tako omogućuje njegovu polimerizaciju i stvaranje fibrinskog ugruška. Također potiče stvaranje novog trombina i aktivira faktor XII, aktivira trombocite, te ima mitogeno djelovanje. Neizravni inhibitori trombina nemaju intrinzička antikoagulacijska svojstva, nego svoj učinak postižu potenciranjem aktivnosti antitrombina III koji razgrađuje trombin, faktor X i nekoliko drugih faktora. U ovu skupinu lijekova spada nefrakcionirani heparin ( unfractionated heparin, UFH ), heparin male molekularne Petere ( low molecular weight heparin, LMWH ), fondaparinuks i idraparinuks. Navedeni lijekovi imaju različite veličine molekule, što je važno za njihov mehanizam djelovanja. Nefrakcionirani heparin je najveća molekula koja veže pentasaharidnom sekvencom antitrombin, dovodi do konformacijskih promjena u antitrombinu i ubrzava njegovu interakciju s faktorom Xa. Jedino je UFH dovoljno velika molekula da potencira inhibiciju trombina jer je zato potrebno simultano vezanje za trombin i antritrombin. Za taj učinak je potrebno da molekula sadrži 18 ili više saharidnih jedinica. Niskomolekularni heparin je prekratka molekula da bi mogla simultano vezati trombin i antitrombin, te zbog toga svoj učinak postiže potenciranjem inhibicije faktora Xa preko vezanja za antitrombin. Pentasaharidi poput fondaparinuksa su također kratke molekule ( fragmenti heparina ) i djeluju samo na antitrombin. HeparinHeparin je heterogena smjesa sulfatnih mukopolisaharida koji se veže za površinu endotelnih stanica i plazmatskih proteina. Inhibira koagulacijske kaskade IIa ( trombin ), IXa i Xa tvoreći s njima ekvimolarne stabilne komplekse. Biološki učinak mu je ovisan o prisutnosti endogenog antikoagulansa antritrombina. Čvrstim vezanjem za antitrombin dovodi do njegove konformacijske promjene, što otkriva aktivna vezna mjesta i ubrzava interakciju antitrombina s proteazama. Heparin djeluje kao kofaktor u reakciji između antitrombina i proteaza, te disocijacije s antitrombina može vezati na novu molekulu. FarmakokinetikaNe apsorbira se iz gastrointestinalnog sustava zbog svog naboja i veličine molekule. Mora se davati intravenski ili subkutano, dok se intramuskularna primjena treba izbjegavati zbog razvoja hematoma. Nakon IV primjene Heparina najprije slijedi razdoblje brze eliminacije, a zatim faza postepene eliminacije zbog vezanja za endotelne stanice i makrofage. U eliminaciju je uključena i spora nesaturabilna eliminacija putem bubrega. Povećanjem doze se povećava vrijeme polu-eliminacije ( saturacijska kinetika ). Djeluje odmah nakon intravenske primjene, a nakon subkutane nakon 60 minuta. Poluvijek eliminacije iznosi oko 40-90 minuta Kao heparin-litij se koristi in vitro za uzorkovanje krvi. Niskomolekularni heparin se daje subkutano. Ima poluvijek eliminacije duži od UFH-a i ide kinetikom prvog reda, zbog čega je doziranje lakše. Za razliku od UFH, LMWH ne produljuje APTV. Eliminacije ide poglavito putem renalne ekskrecije, pa je u renalnoj insuficijenciji poželjnije davati UFH. Praćenje terapijeAko je pacijent na terapiji UFH-om potrebno je strogo kontrolirati aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme ( aPTT ili PTT ). Može se mjeriti koncentracija UFH-a titracijom protaminom ili mjerenjem aktivnosti inhibicije faktora Xa. Kod davanja LMWH se mogu mjeriti razine LMWH u krvi, ali se ne izvodi rutinski, osim kod bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, pretilih osoba i u trudnicu. Rutinski se LMWH ne mora pratiti zbog predvidljivog antikoagulantnog odgovora. Štetni učinci i nuspojaveNajvažnija i najčešća komplikacija primjene heparina je krvarenje, te je s toga potreban dobar probir bolesnika i aktivno praćenje liječenja. Moguć je razvoj alergija jer je heparin životinjskog podrijetla. Kod nekih bolesnika se javlja reverzibilna alopecija, a kod dugotrajno liječenja postoji povećan rizik od razvoja osteoporoze i nastanka spontanih ( patoloških ) fraktura ( npr. spontane frakture vertebralnih kralježaka ). Također je dugotrajna primjena povezana s majkom mineralokortikoida jer inhibira sintezu aldosterona u nadbubrežnoj žlijezdi ( nastaje i hiperkalijemija ). Rijetko može poremetiti funkcijske testove jetre, što se vidi uglavnom kod LMWH. Najčešće kao povišenje transaminaza ( ALT, AST ) uz uredan nalaz bilirubina i alkalne fosfataze. Za antagoniziranje učinka heparina koristi se protamin sulfat, bazični peptid koji se spaja s heparinomu stabilni kompleks bez antikoagulantnih svojstava. Samo djelomično antagonizira LMWH, a na fondaparinuks nema učinka. Paradoksalno heparin može inducirati sklonost zgrušavanja krvi zbog nastanka heparinom inducirane trombocitopenije ( HIT ). Rani pad trombocita nakon početka terapije nije klinički važan ( HIT tip 1 ). Mnogo ozbiljnija pojave je trombocitopenija koja nastupa 5-14 dana nakon terapije ( HIT tip 2 ), koja vjerojatno nastaje zbog IgM i IgG protutijela na sastavnice heparina i trombocitni faktor 4 ( PF4 ). Protutijela se vežu na cirkulirajuće trombocite, aktiviraju ih i otpuštaju se dodatne količine trombocitnog faktora 4. Protutijela se vežu i za trombocitni faktor 4 kompleks sa glikozaminoglikanima na površini endotelnih stanica. To dovodi do oštećenja endotela, razvoja tromboze i diseminirane intravaskularne koagulacije ( DIK ). HIT se najčešće se manifestira kao duboka venska tromboza, ali je moguće i nastanak tromboze centralnih ili perifernih arterija. Moguća je pojava svrbeža ili boli na mjestu davanaj injekcije. Bolesnike treba redovito kontrolirati, paziti na broj trombocita ( pad od 30% ispod normalnog raspona ) i pojavu novih tromba usred terapije heparinom, a nastup heparinom inducirane trombocitopenije može se liječiti danaparoidom ( LMWH ) ili direktnim inhibitorima trombina ( argatroban ). Svaka pojava trombocitopenije nejasne etiologije kod bolesnika na terapiji heparinom treba probuditi sumnju na HIT i odmah prekinuti terapiju. Kontraindikacije za primjenu heparina: bolesnici osjetljivi na heparinhemofiličariakutna krvarenjatrombocitopenija, purpurateška hipertenzijaintrakranijalna krvarenjainfektivni endokarditisaktivna tuberkulozaulceracije u probavnom traktuprijeteći abortussolidni maligni tumoriuznapredovale bolesti jetre ili bubrega Sažetak: LMWH ima bioraspoloživost 100% i zbog toga predvidljiv farmakološki učinakLMWH ne zahtjeva monitoring antikoagulantnog učinka, osim u bolesnika s glomerularnom filtarcijom manjom od 30 mL/min i u onih s izrazito malom tjelesnom težinomRizik od osteoporoze i heparinom inducirane trombocitopenije je manji kod LMWH nego kod UFH.UFH komplikacije se lakše liječe s protamin sulfatom od LMWH Izravni inhibitori trombina Direktni inhibitori trombina svoj antikoagulantni učinak postižu izravnim vezanjem na aktivno mjesto trombina, te im nije potrebna interakcija sa antitrombinom kao kod indirektnih inhibitora. Postoje određene razlike u veznom mjesto, pa se tako Hirudin i Bivalirudin vežu na katalitičko ( aktivno ) vezno mjesto trombina i na mjesto kontakta sa supstratom, a Argatroban i Melagatran samo na aktivno mjesto na trombinu. Možemo ih podijeliti na parenteralne ( Hirudin, Lepirudin,Bivalirudin i Argatroban ) i oralne ( Ksimelagatran, Dabigatran ) izravne inhibitore trombina. Parenteralni izravni inhibitori trombina Hirudin je peptid koji specifično ireverzibilno inhibira trombin. Dobiven je iz sline pijavica ( Hirudo medicinalis ) gdje se prirodno stvara u žlijezdama slinovnicama. Danas je u kliničkoj uporabi derivat hirudina rekombinatni protein Lepirudin. Djeluje neovisno o antitrombinu i može inaktivirati trombin vezan za fibrin u ugrušku. Mora se kontrolirati aPTV . Odobren je za liječenje heparinom inducirane trombocitopenije. Izlučuje se bubrezima i zbog toga treba biti oprezan kod davanja lepirudina bolesnicima sa bubrežnom insuficijencijom jer ne postoji antidot. Kod dugoročnog liječenja se u 40% bolesnika javljaju protutijela na kompleks trombin-lepirudin, koja vezanjem za kompleks onemogućuju normalno odstranjivanje putem bubrega i dolazi do povećanog antikoagulantnog učinka. Zabilježene su i anafilaktičke reakcije. Desirudin je rekombinatni lijek hirudina od kojeg se razlikuje po manjku sulfatne grupe. Daje se za profilaksu duboke venske tromboze u pacijenata koji idu na operativni zahvat zamjene kuka. Bivalirudin ima brz nastup učinka sa kratkim poluvijekom eliminacije ( oko 20 minuta ), a odstranjuje se metabolizmom i 20% se izlučuje u nepromijenjenom obliku bubrezima. Inhibira i aktivaciju trombocita, pa se primjenjuje u prevenciji trombotskih incidenata pri perkutanoj koronarnoj angioplastici. Argatroban je odobren za liječenje heparinom inducirana trombocitopenije. Ima kratko poluvrijeme eliminacije i izlučuje se uglavnom putem jetre, gdje se metabolizira putem CYP enzima i izlučuje u žuč. Produljuje aPTV i PV, što otežava prelazak na varfarin. Oralni izravni inhibitori trombina Prednost ovih lijekova je predvidljiva farmakokinetika i bioraspoloživost koja omogućuje fiksno doziranje i predvidljiv antikoagulantni odgovor bez potrebe za rutinskim nadzorom. Ulaze u manji broj interakcija s drugim lijekovima na razini CYP enzima. Imaju brz nastup i prestanak antikoagulantnog učinka. Za bolesnike su bolje podnošljivi jer se zahtijevaju manji broj venopunkcija i subkutanih injekcija. Ksimelagatran je prvi odobreni oralni izravni inhibitor trombina koji je povučen zbog hepatotoksičnosti. Dabigatran je sintetički inhibitor serinskih proteaza. Dabigatran eteksilat je predlijek sa hidrofobnim repom koji se daje per os i direktno inhibira trombin nakon brze hidrolize u aktivni oblik dabigatran. Daje se za prevenciju venske tromboembolije kod ortopedskih zahvata na koljenu i kuku. Bioraspoloživost iznosi 6%, učinak anstupa za 2 sata, a poluvrijeme eliminacije iznosi 12 – 14 sati. Rivaroksaban je također sintetski inhibitor koji selektivnije inhibira faktor Xa nego trombin. Oko jedne trećine lijeka se izlučuje u nepromijenjenom obliku urinom, dok veći dio također urinom, ali i stolicom, nakon metaboliziranja u inaktivne metabolite u jetri. Apiksaban je lijek sličan rivaroksabanu koji također direktno inhibira faktor Xa. Nuspojave su predvidljive ( krvarenje i anemija ). Rivaroksaban može izazvati mučninu. Varfarin i kumarinski antikoagulansi Otkriće kumarinskih antikoagulanata prethodilo je otrovanje goveda biljkom Meliotus officinalis ( žuti kokotac ) koja je u njih izazvala hemoragijsku bolest. Naknadnim istraživanjem identificirana je tvar bishidroksikumarin, a kasnije sintetizirani dikumarinski derivati. Naziv varfarina ( warfarin ) potječe od Wisconsin Alumni Research Foundation, a nastavak ˝-arin˝ onzačuje da je riječ o kumarinskom derivatu. Farmakokinetika Kada se daje oralno, njegova apsorpcija je brza i gotovo potpuna od strane gastrointestinalnog trakta, ali se smanjuje uz prisustvo hrane. Maksimalna koncentracija u krvi javlja se unutar jednog sata nakon uzimanja lijeka. Zbog mehanizma djelovanja, ova vršna koncentracija se ne podudara s maksimalnim farmakološkim učinkom koji se javlja približno 48 sati kasnije. U krvi se čvrsto veže za plazmatski albumin ( 99% ) zbog čega ima mali volumen distribucije. Varfarin se rabi u obliku natrijeve soli koja je racemična smjesa enantiomera R i S ( 1:1 ), u kojoj je S-enantiomer 4 do 5 puta potentniji od R-enantiomera. S-varfarin se pretvara u neaktivne metabolite izoenzimom CYP2C9, dok je R-varfarin supstrat CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4. Njegovi se neaktivni metaboliti izlučuju mokraćom i stolicom. Poluživot varira od 25 do 60 sata, sa srednjom vrijednosti od oko 40 sati. Trajanje učinka varfarina je 2 do 5 dana. Farmakodinamika Kumarinski oralni antikoagulansi su antagonisti vitamina K. Faktori zgrušavanja II, VII, IX i X i antikoagulacijski proteini C i S se sintetiziraju uglavnom u jetri kao prvotno biološki neaktivne molekule ( nefunkcionalni prozimogeni ) dok se glutamatni aminokiselinski ostatci na tim molekulama ne karboksiliraju putem enzima ϒ-glutamil karboksilaze, tvoreći tako funkcionalne molekule ( funkcionalni zimogeni ) koje su sposobne vezati kalcij i stupiti u interakciju s površinskim anionskim fosfolipidima. Da bi uspjela reakcija karboksilaze potreban je reducirani oblik vitamina K ( Vitamin KH2, hidrokinonski oblik ), koje se pretvara u oksidirani oblik ( vitamin K epoksid ). Vitamin K epoksid se mora ponovno pretvoriti u hidrokinon putem enzima vitamin K epoksid reduktaza, kojeg kodira gen VKORC1. Enzim također koristi NADH kojeg pretvara u NAD. Varfarin blokira upravo navedeni enzim i sprječava pretvorbu oksidiranog vitamina K u reducirani oblik. Mutacija u podjedicnici C1 odgovoran je za genetski utemeljenu rezistenciju na varfarin, dok je polimorfizam CYP enzima u jetri odgovoran za brze i spore metabolizatore varfarina. Vitamin K može putem druge reduktaze ( DT-diaforaza ) prijeći u hidrokinon, ali taj enzim zahtjeva visoku koncentraciju vitamina K. Upravo se na tome temelji liječenje predoziranja varfarinom kada se daju visoke koncentracije vitamina K s čime se nadvsenty antikoagulantni učinak varfarina. Štetni učinci Krvarenje je glavna nuspojava varfarina. Rizik od krvarenja se povećava s intenzitetom i trajanju terapije, korištenje drugih lijekova koji ometaju hemostaze i prisutnost potencialnog anatomskog mjesta krvarenja ( trauma, post-operativni ožiljci ). Iako incidencija velikih epizode krvarenja znatno varira, općenito se javlja u manje od 3% pacijenata godišnje kod kojih je INR 2-3. Rizik od intrakranijski krvarenje dramatično se povećava s INR> 4, pogotovo kod starijih pacijenata. Bolesnici moraju biti informirani o znakovima i simptomima krvarenja, a laboratorijski nadzor treba biti redovit. Davanje varfarina tijekom trudnoće uzrokuje oštećenja ploda i pobačaj. Sindrom karakterizira nazalna hipoplazije i epifizne kalcifikacije koje nalikuju hondrodisplaziji punctata. Varfarin prolazi placentarnu barijeru i oštećenje ploda najčešće nasupta kada se varfarin uzim u prvom tromjesečju. Abnormalnosti CNS-a zabilježene su kod uzimanja varfarina tijekom drugog i trećeg trimestra. Fetalna i neonatalna krvarenje i intrauterina smrt mogu nastupiti čak i kada majčini PT u terapijskom rasponu. Vitamin K antagonisti se ne smiju koristiti tijekom trudnoće, ali može se davati heparin, LMWH ili fondaparinuks. Varfarinom inducirana nekroza kože je rijetka komplikacija karakterizirana pojavom kožnih lezija 3-10 dan nakon što je pokrenuto liječenje. Lezije su obično na udovima, ali mogu zahvatiti Peterno tkivo, penis, a u žena dojke. Smatra se da je uzrok ovoj nuspojavi kratko poluvrijeme života proteina C, te zbog toga kumarinski antagonisti prvo djeluju na njega, što uzrokuje neravnotežu između proteina C i drugih prokoagulacijskih faktora. Češće se javlja u bolesnika koji imaju deficit proteina C ili S. Reverzibilno, ponekad bolno, plavo obojenje plantarnih i lateralnih površina prstiju ( uglavnom palca, purple toe syndrom ) koji jače poplave na dodir i pritisak, a gube diskoloraciju kada se noge podignu uvis. Mogu se razviti 3-8 tjedan nakon početka terapije varfarinom, a kao uzrok navodi se oslobađanje kolesterolskih embola iz ateromatoznih plakova. Ostale rjeđi reakcije uključuju alopeciju, urtikariju, dermatitis, groznica, mučnina, proljev, grčevi u trbuhu i anoreksiju. Tri glavna problema kod primjene varfarina su:Uski terapisjki prozorMetabolizam lijeka koji je podložan promjenea pod utjecajem raznih čimbenikaBrojne interakcije lijekova Način primjene i doziranjaLiječenje započinje standardnom dozom od 5-10 mg/dan, a ne udarnom dozom. U hrvatskoj je varfarin dostupan u obliku tablete od 3 i 5 mg. Početna prilagodba protrombinskog vremena traje oko tjedan dana, nakon čega se uvodi doza održavanja od 5-7 mg/dan. PTV se održava na 25% normalnih vrijednosti. Ako PTV padne na manje od 20% potrebna je smanjiti dozu lijeka. Vrijednosti PTV ( ili samo PV ) se izražava u postotcima. Raspon terapijskih doza oralnih antikoagulansa definiran je vrijednostima internacionalnog normaliziranog omjera ( INR, eng. international normalized ratio ), a to je omjer bolesnikovog PT i srednje vriejdnosti normalnih protrombinskih vremena u laboratoriju. U profilaksi i liječenju trombotskih bolesti INR bi trebao biti između 2-3, a za bolesnike s umjetnim zaliscima ili s drugim bolestima koje drastično povećavaju rizik od trombotskih događaja između 2,5 – 3,5. Antidot za varfarin je vitamin K, svježe smrznuta plazma i aktivirani rekombinantni faktor VII, Varfarin dostupan u Hrvatskoj: Martefarin - varfarin u obliku tableta od 3mg i 5mgVarfarin PharPeter - Varfarin u obliku tableta od 3mg Liječenje predoziranja ili preoperacijska priprema Antidot za varfarin je vitamin K, svježe smrznuta plazma i aktivirani rekombinantni faktor VII. Vitamin K se daje polako i to 5 do 10 mg u 100 mL 5% glukozne ili fiziološke otopine u infuziji u trajanju 30 – 60 minuta, a 2,5 do 5 mg se može dati subkutano ili intramuskularno. Prebrzo davanje vitamina K može izazvati hipotenziju, hipertermiju, znojenje, bronhospazam i anafilaktičku reakciju. Ako jetra ima normalnu funkciju PV se normalizira za 18 do 24 sata. Brža reverzija učinka varfarina može se postignuti davanjem 4 do 6 jedinica svježe smrznute plazme ili koncentrata protrombinskog kompleksa. U koliko je potrebna izrazito brza reverzija učinka može se dati i koncentrat rekombiniranog faktora VII ( najčešće 90 μg/kg ). Klinička farmakologija Liječenje duboke venske tromboze ( DVT ) započinje davanjem parenteralno heparina i uvođenjem varfarina unutar 24 do 48 sati. Heparin ima ulogu sprječavanja nastanka plućne embolije u razdoblju od kliničke sumnje na DVT i postavljanja dijagnoze do uvođenja varfarina tj. dok varfarin ne postigne svoj učinak unutar 5 dana. Prednost ima niskomolekularni heparin koji se primjenjuje subkutano dva puta dnevno u fiksnoj dozi prema tjelesnoj težini. Paralelno se uvodu varfarin uz praćenje INR-a. Nakon 5 dana se u pravilu postiže terapijski raspon INR-a ( 2.0 – 3.0 ) ili PV-a ( 20 – 30% ), te se primjena heparina može obustaviti. Najčešće se heparin daje u dozi od 5 do 10 mg, ali dozu treba modificirati, ako je prisutna disfunkcija jetre ili u bolesnika s manjkom proteina C. Koagulogram treba pratiti jednom tjedno u prvih jedan do dva mjeseca, a zatim jednom mjesečno ili češće ako se uoče znakovi predoziranja varfarinom. Trajanje terapije je za potkoljeničnu trombozu 3 mjeseca, za femoralnu 6 do 12 mjeseci, a za iliofemoralnu najmanje 12 mjeseci. Potkoljenična tromboza se može liječiti ambulantno, dok femoralna i iliofermoralna hospitalno. Plućna embolija se liječi slično kao DVT. Većina autora preporučuje primjenu niskomolekularnog heparina u hemodinamski stabilnih bolesnika, dok nefrakcionirani heparin ima prednost kod masivne plućne embolije i kod bubrežne insuficijencije. Unutar 24 do 48 sati uvodi se varfarin i paralelno primjenjuje s heparinom kroz 5 dana. Moguća je i paralelna primjena i do 10 dana, ako je prisutna masivna plućna embolija, hipotenzija i u bolesnika s velikom iliofemoralnom trombozom. Plućnu emboliju smatramo masivnom ako uzrokuje hipotenziju sa sistoličkim tlakom manjim od 90 mm/Hg. Trajanje liječenja je 3 do 6 mjeseci u većini slučaja. Doživotno liječenje varfarinom preporučuje se kod osoba s rekurentnim plućnim embolijama ( 2 do 3 epizode ). Profilaktički se enoksaparin daje 20 mg sc. 2 sati prije kirurškog zahvata i 24 sata nakon, te se nastavlja primjena kroz 7 do 10 dana. Kod visokorizičnih osoba daje se 40 mg sc. 12 sati prije kirurškog zahvata. Nefrakcionirani heparin se primjenjuje kao udarna doza iv. 80 j./kg i nastavlja se kontinuiranom infuzijom 18 j./kg na sat, te se dalje prilagođava prema aPTV-u koji se određuje nakon 6 sati. Može se davati i početnom bolus dozom iv. 5000 j. i nastaviti iv. primjenu 1280 j./h. Također se aPTV određuje nakon 6 sati i doza prilagođava prema rezultatima.
  13. Busacca čvorići

    Busacca čvoriæi su upalni čvorići koji se javljaju na šarenici pri granulomatoznom anteriornom uveitisu, kao što se zbiva pri sarkoidozi, tuberkulozi, sifilisu te Vogt-Koyanagi-Herada sindromu i dr. Često izgledaju želatinozno. Za razliku od Koeppeovih čvoriča, Busacca čvorići se javljaju po cijeloj stromi šarenice i patognomonični su za granulomatozni anteriorni uveitis (Koeppeovi čvorići se javljaju i u granulomatoznom i u negranulomatoznom uveitisu). Sastoje se od divovskih stanica okruženih limfocitnim infiltratom, te se povlače nakon liječenja.
  14. Interna medicina - skripte Novo - skripta prema Vrhovcu, 600 stranica, vjerojatno najbolja skripta ikad (hvala Ginger): Skripta prema Vrhovcu - Mihic - 600 str.pdf Jako lijepi sažeci koje su napravili studenti koji su proŠle akademske godine sluŠali internu. Anamneza i status Dijagnostika internističkih bolesti Osnovni simptomi i znakovi bolesti Liječenje internističkih bolesti EKG Kardiovaskularni sustav Šok Hematologija Respiratorni sustav Endokrini sustav Mokraćni sustav Probavni sustav Interna_skripte.rar Interna medicina - skripta za državni, ali mogla bi poslužiti (izvučena iz paketa) - 104 stranice by Kristina Interna-skripta za državni.pdf Odabrana_poglavlja_iz_akutne_medicine.pdf Osnove EKG-a - Dubin (hvala Perpetua) Dubin.pdf Evo jedna mala knjižica sa 100 očitanih EKG-a tako da možete prekontrolirati svoje znanje by Katarina22 100.EKG.Problems._John.R.Hampton_.rar EKG vodič ► Uvod ► 1.poglavlje - Osnove ► 2.poglavlje - Hipertrofija i povećanje srca ►3.poglavlje - Aritmije ► 4. poglavlje - Kondukcijski blokovi ► 5. poglavlje - Preekscitacijski sindromi ► 6.poglavlje - Ishemija i infarkt miokarda ► 7. poglavlje - Dodatni poremećaji koje morate znati ► 8. poglavlje - Metoda očitavanja EKG-a u 11 koraka
  15. Cistična fibroza

    Cistična fibroza, ponekad nazivana i mukoviscidoza, (ICD-10: E84) je autosomno recesivno nasljeđivana letalna bolest egzokrinih žlijezda koja prvenstveno zahvaća gastrointestinalni i respiratorni sustav. Karakterizirana je zatajenjem gušterače, ponavljajućim i kroničnim plućnim infekcijama, crijevnom opstrukcijom i muškom neplodnošću. Cistična fibroza je najčešća po život opasna genetička bolest u bjelačkoj populaciji. Incidencija je 1 u 3200 rođenja. Zbog poboljšane terapije, oko 50% pacijenata s cističnom fibrozom su odrasle osobe. Etiologija Gen cistične fibroze ili gen regulator transmembranske propusnosti cistične fibroze (CFTR, eng. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene) nalazi se na dugome kraku kromosoma 7 i kao autosomno recesivno svojstvo prisutan je u oko 3% bjelačke populacije. Taj gen kodira protein epitelnih kloridnih kanala, točnije, cAMP-om regulirani kloridni kanal koji upravlja transportom klora i natrija preko epitelne membrane. Epitelni kanali za transport klora pri cističnoj se fibrozi ne mogu aktivirati cAMP-om, te takve stanice ne mogu normalno izlučiti klor, zbog čega dolazi do njegova zadržavanja unutar stanica. Epitelni natrijski kanali (ENaC), odgovorni za transport iona natrija iz luminalnog sekreta u stanice, inhibirani su normalnom funkcijom navedenih kloridnih kanala. Ako njihova funkcija nije normalna, aktivnost ENaC bit će povišena te u stanici dolazi do nakupljanja veće količine NaCl i vode. Posljedično dolazi do povećane gustoće sluzi koja blokira dišne puteve, kanaliće gušterače, bilijarne kanaliće i intestinalni sustav, što je razlog zašto se cistična fibroza prije nazivala mukoviscidoza. Suprotno zbivanjima navedenima iznad, u žlijezdama znojnicama mutacija CFTR-a dovodi do smanjenja aktivnosti ENaC-a, što uzrokuje nakupljanje NaCl u lumenima kanalića i stvaranja izrazito slanog znoja. Patofiziologija Gotovo sve egzokrine žlijezde zahvaćene su bolešću, s različitom distribucijom zahvaćenosti i stupnjem zahvaćenosti. žlijezde mogu postati opstruirane viskoznim ili solidnim eozinofilnim materijalnom u lumenu (gušterača, intestinalne žlijezde, intrahepatični žučni vodovi, žučni mjehur i submaksilarne žlijezde); izgledati histološki abnormalno i proizvoditi previše sekreta (traheobronhalne i Brunnerove žlijezde); izgledati histološki normalno no lučiti pretjerane količine Na i Cl (znoj, parotidna žlijezda i male žlijezde slinovnice). Dišni sustav Pluća su općenito histološki normalna pri rođenju, no većina pacijenata počinje razvijati plućne bolesti rano u djetinjstvu. Mukozni čepovi i kronične bakterijske infekcije praćene naglašenim upalnim odgovorom oštećuju dišne puteve, što eventualno vodi do bronhiektazija i respiratorne insuficijencije. Tijek bolesti karakteriziran je epizodnim egzacerbacijama s infekcijama i progresivnim smanjenjem plućne funkcije. Oštećenje pluća vjerojatno započinje difuznom opstrukcijom malih dišnih puteva abnormalno viskoznim mukoznim sekretima. Bronhiolitis i mukopuruletno začepljenje dišnih puteva javlja se sekundarno opstrukciji i infekcijama. Promjene dišnih puteva češće su nego promjene parenhima, a emfizem nije istaknut. Oko 50% pacijenata ima bronhalnu hiperreaktivnost koja odgovara na bronhodilatatore. U pacijenata s naprednijom plućnom bolesti, kronična hipoksemija rezultira mišićnom hipertrofijom pulmonalnih arterija, pulmonalnom hipertenzijom i hipertrofijom desnog ventrikula. Većina pulmonalnog oštećenja može biti uzrokovana upalom sekundarno otpuštanju proteaza i proinflamatornih citokina iz stanca u dišnim putevima. Pluća većine pacijenata kolonizirana su patogenim bakterijama. Rano u tijeku bolesti Staphylococcus aureus je najčešći patogen; no kako bolest napreduje najčešće se izolira Pseudomonas aeruginosa. Mukoidna varijanta P.aeruginosa jedinstveno je povezana s cističnom fibrozom i ukazuje na goru prognozu nego nemukoidna Pseudomonas. Prevalencija na meticilin rezistentnog Staphyloccocusa aureusa (MRSA) u respiratornom traktu je sada viša od 25% - pacijenti s MRSA-om imaju niže stope preživljenja nego oni bez MRSA-e. Kolonizacija s Burkholderia cepacia kompleksom javlja se u oko 3% pacijenata i može biti povezana s bržom deterioracijom pluća. Potencijalni patogeni su i netuberkulozne mikobakterije (npr. Mycobacterium avium kompleks). Prevalencija varira s dobi i zemljopisnom lokacijom i vjerojatno prelazi 10%. Gastrointestinalni sustav Gušterača, crijeva i hepatobilijarni sustav često su zahvaćeni bolesti. Funkcija egzokrinog pankreasa kompromitirana je u oko 85 do 95% pacijenata. Iznimka je podskupina pacijenata koji imaju određene “blage” mutacije cistične fibroze, kod kojih je posljedično funkcija gušterače neoštećena. Pacijenti s insuficijencijom gušterače imaju malapsorpciju masti (i u masti topljivih vitamina) i proteina. Duodenalna tekućina je abnormalno viskozna i pokazuje znakove inaktivacije enzima te smanjenu koncentraciju hidrogenkarbonatnog iona - tripsin i kimotripsin su odsutni ili im je koncentracija u stolici smanjena. Disfunkcija endokrinog pankreasa je manje učestala, no diabetes mellitus prisutan je u oko 2% djece, 20% adolescenata i bar 40% odraslih osoba. Zahvaćanje žučnih vodova sa stazom žuči i začepljenjem žučnih vodova vodi do asimptomatične fibroze jetre u oko 30% pacijenata. U oko 2 do 3% pacijenata progredira u ireverzibilnu multinodularnu bilijarnu cirozu s varikozitetima i portalnom hipertenzijom, obično do 12. godine života. Hepatocelularno zatajenje je rijedak i kasan događaj. Postoji povećanje incidencije kolelitijaze, koja je obično asimptomatična. Abnormalno viskozni intestinalni sekreti obično uzrokuju mekonijski ileus u novorođenčadi, te ponekad mekonijsko začepljenje debelog crijeva. Starija djeca i odrasli također mogu imati povremenu ili kroničnu konstipaciju i intestinalnu opstrukciju. Drugi gastrointestinali problemi su intersuscepcija, volvulus, rektalni prolaps, periapendikalni apscesi, pankreatitis ili povećani rizik raka hepatobilijarnog i gastrointestinalnog trakta, gastroezofagealni refluks i ezofagitis. Neplodnost se javlja u oko 98% odraslih muškaraca sekundarno nerazvitku vas deferens ili drugih oblika opstruktivne azoospermije. U žena je neplodnost malo manja sekundarno viskoznim cervikalnim sekretima - mnoge žene su iznijele trudnoću do termina. Ishod trudnoće i za majku i za dijete ovisi o zdravlju majke. Druge komplikacije uključuju osteopeniju i osteoporozu, bubrežne kamence, deficijenciju željeza i anemiju, te epizodne artralgije i artritise. Simptomi i znakovi Globalno gledano, u pedeset posto novorođenčadi kojima bolest nije dijagnosticirana skriningom novorođenčadi (genetički skrining CF-a ne radi se sustavno u Hrvatskoj) prezentiraju se prvo plućne manifestacije, obično već u ranom djetinjstvu. Rekurentne ili kronične infekcije su česte, a manifestiraju se kašljem, proizvodnjom sputuma i vizingom. Kašalj je najčešća pritužba, praćen sputumom, povraćanjem i poremećajem sna. Interkostalne retrakcije, uporaba akcesornih mišića respiracije, bačvasta deformacija prsnog koša, batićasti prsti i cijanoza javljaju se s napretkom bolest. Zahvaćanje gornjeg dišnog trakta uključuje nosne polipoze i kronični ili rekurentni sinusitis. Adolescenti mogu imati usporeni rast, odgođen početak puberteta te smanjenje tolerancije na fizički napor. Plućne komplikacije uključuju pneumotoraks, infekcije netuberkuloznim mikobakterijama, hemoptizu, alergijsku bronhopulmonalnu aspergiljozu i zatajenje desnog srca sekundarno plućnoj hipertenziji. Mekonijski ileus zbog opstrukcije ileuma viskoznim mekonijama vjerojatno je najraniji znak i prisutan je u oko 15 do 20% novorođenčadi zahvaćenima cističnom fibrozom. Tipično se manifestira abdominalnom distenzijom, povraćanjem i nemogućnošću prolaska mekonija. Neka novorođenčad ima intestinalnu perforaciju, sa znakovima peritonitisa i šoka. Novorođenčad s mekonijskim začepljenjem imaju odgođeno prolaženje mekonija. Mogu imati slične znakove opstrukcije ili vrlo blage i prolazne simptome koji prođu nezapaženo. Stariji pacijenti mogu imati epizode konstipacije ili razviti rekurentne i ponekad kronične epizode parcijalne ili kompletne opstrukcije tankog ili debelog crijeva. Simptomi uključuju grčevitu abdominalnu bol, promjene uzorka defekacije, smanjen apetit i ponekad povraćanje. U novorođenčadi bez mekonijskog ileusa, početak bolesti može najaviti odgađanje u vraćanju težine pri rođenju ili neadekvatni dobitak na težini u 4. do 6. tjednu od rođenja. Povremeno, pothranjena novorođenčad prezentira se generaliziranim edemom sekundarno malapsorpciji proteina. Insuficijencija gušterače obično je klinički očita rano u životu i može biti progresivna. Manifestacije uključuju česti prolazak voluminozne, smrdljive, masne stolice te usporeni rast sa smanjenim subkutanim tkivom i mišićnom masom unatoč normalnom apetitu. Kliničke manifestacije mogu se javiti sekundarno deficijenciji u masti topljivih vitamina. Rektalni prolaps javlja se u 20% neliječene djece. Gastroezofagealni refluks je relativno čest među starijom djecom i kod odraslih. Pretjerano znojenje u toplom vrmenu ili s vrućicom može voditi do epizoda hiponatrijemične / hipokloremične dehidracije i zatajenja cirkulacije. U suhim klimama, novorođenčad se može prezentirati kroničnom metaboličkom alkalozom. Formacija kristala soli i slani okus na koži jako upućuju na cističnu fibrozu. Dijagnosticiranje Univerzalni skrining novorođenčadi za cističnu fibrozu ne provodi se sustavno u Hrvatskoj. Unatoč napretku u genetičkom testiranju, test prisutnosti klora u znoju ostaje standard za potvrđivanje dijagnoze cistične fibroze, zbog svoje senzitivnosti, specifičnosti, jednostavnosti i dostupnosti. Pri testu znojenja lokalizirano se znojenje stimulira pilokarpinom, mjeri se količina znoja, te koncentracija Cl iona. Rezultati su validni nakon 48 sati života, no može biti teško skupiti adekvatnu količinu znoja (više od 75 mg na filter papiru) prije 3. tjedna života. Lažno negativni rezultati su rijetki no mogu se javiti u prisutnosti edema i hipoproteinemije ili neadekvatne količine znoja. Lažno pozitivni rezultati se obično javljaju zbog tehničke pogreške. Iako se koncentracija Cl iona u znoju povećava lagano s dobi, test znoja je validan u svakoj životnoj dobi. Pozitivni rezultat valja potvrditi drugim testom znoja ili identifikacijom genetičke mutacije. Mali dio pacijenata ima blagi ili parcijalni CF fenotip i vrijednosti Cl u znoju kod njih su stalno u srednjem ili čak normalnom rasponu. Osim toga, postoje pacijenti koji imaju manifestacije CF samo na jednom organu - pankreatitis, kronični sinusitis ili kongenitalnu bilateralnu odsutnost vas deferens koja može biti rezultat djelomične disfunkcije CFTR proteina. U nekih od ovih pacijenata dijagnoza CF-a se može potvrditi identifikacijom dvaju uzročnih CF mutacija - jednoj u svakom od CFTR gena. Funkciju gušterače valja procijeniti u vrijeme dijagnoze, obično mjerenjem 72-satnog izlučivanja masti u stolici ili koncentracijom elastaze u stolici. Test elastaze je validan čak i u prisutnosti egzogenih pankreatičnih enzima. U novorođenčadi koja inicijalno imaju suficijentnu gušteraču i koja imaju dvije “teške” mutacije valja serijski mjeriti funkciju gušterače kako bi se uočila progresija njene insuficijencije. Cistična fibroza - CT nalazPrsni RTG se radi u vrijeme egzacerbacija plućne bolesti i rutinski svakih jednu do dvije godine. CT može pomoći u preciznijoj procjeni oštećenja pluća. Oboje, i RTG i CT, mogu pokazati hiperinflaciju i zadebljanje bronhalnog zida kao najraniji nalaz. Kasnije promjene uključuju područja infiltrata, atelektaze i hilarnu adenopatiju. S napredovanjem bolesti javljaju se segmentalne ili lobarne atelektaze, stvaranje cista, bronhiektazije te hipertrofija pulmonarne arterije i desnog ventrikula. Karakteristično je “grananje”, prstoliki opaciteti koji predstavljaju mukozne čepove proširenih bronha. Plućni funkcijski testovi najbolja su indikacija kliničkog statusa i valja ih raditi rutinski četiri puta godišnje, te svakako u vrmenu egzacerbacija bolesti. Oni upućuju na hipoksemiju, redukciju forsiranog vitalnog kapaciteta (FVC), forsiranog ekspiratornog volumena u jednoj sekundi (FEV1), forsiranog ekspiratornog toka između 25% i 75% ekspiriranog volumena (FEF25-75) i FEV1/FVC omjera; povećava se rezidualni volumen i omjer rezidualnog volumena u odnosu na ukupni kapacitet pluća. Pedeset posto pacijenata ima reverzibilnu opstrukciju dišnih puteva na što upućuje poboljšanje funkcije pluća nakon primjene aerosolnih bronhodilatora. Praćenje orofaringealne ili sputumske kulture valja napraviti 4 puta godišnje, osobito u pacijenata kod kojih još nije nastupila P.aeruginosa kolonizacija. Skrining novorođenčadi se ne radi rutinski u Hrvatskoj. Skrining se temelji na otkrivanju povišene koncentracije imunoreaktivnog tripsinogena (IRT) u krvi. Nakon otkrivanja povišene razine IRT-a, može se napraviti drugi IRT test - ako je i on povišen, slijedi test znoja. U drugom slučaju nakon prvog pozitivnog IRT testa može slijediti testiranje na CFTR mutacije - ako su 1 ili 2 mutacije identificirane, radi se test znoja. Obje strategije imaju senzitivnost od 90 do 95%. Prognoza Tijek bolesti uvelike je određen stupnjem zahvaćenosti pluća bolešću. Detereoracija je neizbježna i vodi do onesposobljenosti i eventualne smrti, obično kombinacijom respiratornog zatajenja i cor pulmonale. Prognoza se poboljšala, uglavnom zbog agresivnog liječenja prije početka ireverzibilnih plućnih promjena. Srednje preživljenje u zapadnim zemljama je 41 godina. Dugoročno preživljenje je značajno bolje u pacijenata bez insuficijencije pankreasa. Na ishod također utječe profil CFTR mutacija, modifikacijski geni, mikrobiologija dišnih puteva, temperatura ambijenta, izlaganje onečišćivačima zraka (uključujući pušenje), pridržavanje terapije te socioekonomski status. Najbolji prediktor preživljenja je FEV1 (prilagođen za dob i spol). Liječenje Liječenje plućnih problema temelji se na sprečavanju opstrukcije dišnih puteva i profilaksi protiv plućnih infekcija (ili kontroli plućnih infekcija). Profilaksa protiv plućnih infekcija temelji se na održavanju imunosti na hripavac, haemophilus influenzae, varicelle, Streptococcus pneumoniae, ospica i godišnje cijepljenje protiv gripe. U pacijenata koji su izloženi influenci može se preventivno upotrijebiti inhibitor neuraminidaze. Čišćenje dišnih puteva koje se sastoji od posturalne drenaže, perkusije, vibracija i potpomognutog kašljanja preporučuju se u vrijeme dijagnoze i valja ih raditi redovito. Preporučuje se i redovito aerobno vježbanje koje može pomoći čišćenju dišnih puteva. Pacijentima koji imaju reverzibilnu opstrukciju dišnih puteva mogu se dati aerosolni bronhodilatori (kortikosteroidi nisu učinkoviti). Oralni kortikosteroidi mogu se dati djeci s dugotrajnijim bronhiolitisom i pacijentima s refraktornim bronhospazmom, alergijskom bronhopulmonarnom aspergiljozom te upalnim komplikacijama (npr. artritis, vaskulitis). Dugotrajna uporaba kortikostroida (svaki drugi dan) može usporiti smanjenje plućne funkcije, no ne preporučuje se zbog komplikacija vezanih uz kortikosteroide. Pacijenti koji primaju kortikosteroide moraju se nadzirati zbog potencijalnog diabetesa ili zaostanka u rastu. Za ibuprofen je dokazano da usporava brzinu smanjenja plućne funkcije (osobito u djece od 5 do 13 godina) kada se daje tijekom sedam godina u dozi dovoljnoj da postigne plazmatsku koncentraciju od 50 do 100 μg/mL. Postoji i ivacaftor, lijek koji potencira CFTR ionske kanale. Drugi lijekovi koji mogu korigirati defektivne CFTR ili potencirati njihovu funkciju se proučavaju. Za blage plućne egzacerbacije bolesti, valja dati kratki tretman antibioticima, utemeljen na rezultatima kulture i osjetljivosti. Za blage do teške plućne egzacerbacije, osobito u pacijenata koloniziranih s P.aeruginosa, savjetuje se intravenska antibiotska terapija. Takvi pacijenti često trebaju bolničko liječenje. U pacijenata s kroničnom kolonizacijom P.aeruginosa, antibiotici davani putem aerosola poboljšavaju kliničke parametre i moguće smanjuju bakterijski teret u dišnim putevima. Eradikacija kronične Pseudomonas kolonizacije obično nije moguća. Ipak, pokazano je da rana antibiotska terapija, u vrijeme kada su dišni putevi inicijalno zahvaćeni nemukoidnim sojevima P.aeruginosa, može biti učinkovita u eradiciranju organizma na neko vrijeme. Neonatalna intestinalna opstrukcija ponekad se može olakšati klistirom koji sadrži hiperosmolarni ili izoosmolarni kontrastni materijal - inače može biti potrebna kirurška enterostomija kako bi se istjero viskozni mekonij iz intestinalnog lumena. Nakon neonatalnog perioda, epizode parcijalne intestinalne opstrukcije mogu se liječiti također hiperosmolarnim izoosmolarnim konstrastnim materijalom putem klistira, ili oralnom primjenom otopine za intestinalnu lavažu. Omekšivači stolice poput natrij sulfosukcinata ili laktuloze mogu pomoći spriječiti takve epizode. Pacijentima s insuficijencijom gušterače valja davati nadomjesnu terapiju enzima gušterače uz svako jelo. U prehrani pacijenata s cističnom fibrozom mora biti uključeno dovoljno kalorija i proteina da se omogući normalan rast i razvoj. Kalorijski iznos obično mora biti 30 do 50% veći od preporuka za opću populaciju. Dijeta također treba uključivati normalno do visoko uzimanje masti, u vodi topljive multivitaminske suplemente u dvostrukoj dozi od preporučene dnevne doze, suplementaciju soli tijekom djetinjstva i perioda termalnog stresa i povećanog znojenja. Djeca koja primaju antibiotike širokog spektra i pacijenti s jetrenom bolesti trebali bi uzimati dodatni vitamin K. Dijabetes povezan s cističnom fibrozom uzrokovan je insuficijencijom inzulina i dijeli obilježja i tipa 1 i tipa 2 dijabetesa. Inzulin je jedino preporučeno liječenje. Pacijente sa simptomatičnim zatajenjem desnog srca valja liječiti diureticima, ograničavanjem unosa soli i kisikom. Rekombinantni ljudski hormon rasta može unaprijediti plućnu funkciju, povećati visinu i sadržaj minerala u kostima, te smanjiti učestalost hospitalizacija. Obično se ne koristi zbog visoke cijene i nezgodne primjene. Operativni zahvati indicirani su za lokalizirane bronhiektazije ili atelektaze koje se ne mogu učinkovito liječiti lijekovima, nazalne polipe, kronični sinusitis, krvarenje iz varikoziteta jednjaka sekundarno portalnoj hipertenziji, bolesti žučnog mjehura i intestinalnu opstrukciju zbog volvulusa ili intrasuscepcije. Transplantacija jetre uspješno se obavljala u pacijenata s krajnjim stadijem jetrene bolesti. Bilateralna transplantacija pluća napravljena je uspješno u pacijenata s naprednom plućnom bolesti, kao i lobarna transplantacija jetre, kao i kombinirana transplantacija pluća i jetre u pacijenata u zadnjem stadiju jetrene i plućne bolesti. Bilateralna transplantacija pluća za teške plućne bolesti postaje lagano rutinski zahvat, s većim uspjehom i poboljšanim tehnikama. Oko 60% ljudi preživi 5 godina nakon transplantacije obaju plućnih krila, uz poboljšanje stanja.
  16. Schrimerov test

    Schrimerov test se upotrebljava kako bi se odredilo proizvode li lakrimalne žlijezde dovoljno suza kako bi oči držale dovoljno vlažnima. Mlada osoba normalno navlaži oko 15 mm filter papira zalijepljenog ispod donjeg očnog kapka u 5 minuta. Većina ljudi s, primjerice, Sjogrenovim sindromom navlaži manje od 5 mm, iako je oko 15% testova lažno pozitivno i oko 15% lažno negativno.
  17. Sjögrenov sindrom

    Sjögrenov sindrom (ICD-10: M35.0) je relativno čest autoimunosni sustavni upalni poremećaj nepoznatog uzroka obilježen suhoćom usta, očiju i drugih sluznica zbog limfocitne infiltracije egzokrinih žlijezda i posljedičnom njihovom disfunkcijom. Sjögrenov sindrom klasificira se kao primarni ili sekundarni. Primarni Sjögrenov sindrom javlja se samostalno, a sekundarni Sjögrenov sindrom javlja se s drugim autoimunosnim bolestima, odnosno, u oko 30% pacijenata s autoimunosnim bolestima poput reumatoidnog artritisa, sustavnog eritemskog lupusa, sistemne skleroze, miješane bolesti vezivnog tkiva, Hashimotoovim tireoiditisom, primarnom bilijarnom cirozom ili kroničnim autoimunosnim hepatitisom. Prema dostupnim podacima, Sjögrenov sindrom je drugi najčešći reumatološki poremećaj, iza sustavnog eritemskog lupusa. Zahvaća 0.1-4 % populacije. Omjer zahvaćenosti žena i muškaraca je 9:1. Može zahvatiti ljude bilo koje dobne skupine, no najčešći je u starijih ljudi, s početkom bolesti tipično u četvrtom ili petom desetljeću života. Patogeneza Etiologija Sjögrenova sindroma nije u potpunosti poznata. Prisutnost aktiviranih epitelnih stanica žlijezda slinovnica koje izražavaju razred II MHC molekula te identifikacija nasljednih markera podložnosti upućuju na to da okolišni ili endogeni antigeni pokreću samopojačavajući upalni odgovor u podložnih pojedinaca. Učestalost HLA-DR52 u pacijenata s primarnim Sjögrenovim sindromom procjenuje se na gotovo 90%, no također je znatno učestalost povećana u osoba sa sekundarnim Sjögrenovim sindromom pri reumatoidnom artritisu ili sistemskom eritemskom lupusu. Genetička povezanost pri Sjögrenovu sindromu varira među etničkim grupama - tako je u bijelaca bolest najčešće povezana s HLA-DR3, HLA-DQ2 i HLA-B8. Virusi su najvjerojatniji kandidati ako okolišni okidači, iako ni jedan virus sa sigurnošću nije dokazan kao pokretaš. Vjerojatni kandidati su Epstein-Barrin virus (EBV), HTLV-1, HHV-6, HIV, hepatitis C i citomegalovirus. Sindromi slični Sjögrenovu ponekad se viđaju u pacijenata inficiranih HIV-om, HTLV-1 i hepatitisom C. Viralna infekcija (ili neki drugi faktori) mogu uzrokovati oštećenje ili smrt stanice, što izlaže antigene receptorima na dendritičkim ili epitelnim stanicama. Po prepoznavanju antigena te se stanice aktiviraju i počinju proizvoditi citokine, kemokine i adhezijske molekule. Dolazi do privlačenja limfocita T i B u žlijezdu. Antigeni koji se eksprimiraju su i Ro (SSA) i La (SSB). Dendritičke stanice potaknute imunosnim kompleksima koji tvore SSA i anti-SSA (i drugi imunosni kompleksi) mogu dalje poticati aktivaciju urođenog i stečenog imunosnog sustava. U zahvaćenoj salivarnoj ili lakrimalnoj žlijezdi limfociti se prvo nakupljaju periduktalno. To su prvenstveno CD4 T limfociti (75%) i memorijske stanice, s 10% limfocita B i plazma stanica koje luče imunoglobuline. Iako se pojedini režnjići žlijezde mogu uništiti, biopsija pokazuje da pacijenti sa Sjögrenovim sindromom tipično zadržavaju 40-50% zdrave strukture žlijezda. To upućuje na to da možda uništenje tkiva suznih i žlijezda slinovnica nije u potpunosti odgovorno za simptome Sjögrenova sindroma. Studije vele da bolest ima i neuroendokrinu komponentu, gdje proupalni citokini mogu smanjiti otpuštanje acetilkolina, ali i antitijela na acetilkolinske receptore mogu ometati neuralnu stimulaciju sekrecije iz žlijezde. Sve ove strukturne i funkcionalne prmjene u žlijezdama slinovnicama i suznim žlijezdama uzrokuju smanjenje lučenja tekućine (keratoconjunctivitis sicca ili sika sindrom). U oku je posljedica hiperosmolarnost suza koja je sama proupalni stimulus, što rezultira upalnom kaskadom na očnoj površini s dokazima imnosne aktivacije konjunktivalnog epitela i lokalne proizvodnje citokina i metaloproteinaza. To dalje potiče eroziju epitela i nepravilnost površine. Simptomi i znakovi Početak bolesti je spor. Prvi simptomi Sjögrenova sindroma mogu se lako propustiti ili pogrešno interpretirati, stoga se dijagnoza može odgoditi i po nekoliko godina. Kseroftalmija (suhe oči) i kserostomija (suha usta) su glavni klinički znakovi u odraslih osoba. Propuštanje dijagnoze ponekad stoga ne čudi, pošto trećina starijih osoba imaju sika simptome, vjerojatno kao dio normalnog procesa starenja, odnosno, normalne atrofije i fibroze koje sa starošću dolaze. Uz to, neki lijekovi mogu uzrokovati sika simptome, npr. antidepresivi, antikolinergici, beta blokatori, diuretici i antihistaminici. Pacijenti s kseroftalmijom žale se na crvenilo, svrbež i bol. Najčešća je pritužba ipak osjećaj da imaju pijesak u očima. Simptomi se tipično pogoršavaju tijekom dana, vjerojatno zbog većeg isparavanja. Kserostomija rezultira težim žvakanjem i gutanjem, sekundarnim Candida infekcijama, većom incidencijom karijesa i peridontalnih bolesti te kamencima u žlijezdanim duktusima. Suhoća se može također razviti na koži i sluznicama nosa, grla, larinksa, bronha, vulve i vagine. Suhoća respiratornog trakta može uzrokovati kašalj. Mnogo rjeđe razvijaju dispneju zbog intersticijske plućne bolesti koja je tipično blaga. Parotidne žlijezde povećaju se u oko trećine pacijenata i obično su čvrste, glatke i blago bolne. Povećanje može biti asimetrično. Kronično povećanje žlijezda slinovnica rijetko je bolno osim ako ne postoji opstrukcija ili infekcija. Nedostatak sline može voditi do nepotpunog otklanjanja želučane kiseline, što može pak rezultirati gastroezofagealnim refluksom i ezofagitisom. Akuti ili kronični pankreatitis su također rijetke manifestacije. Pri tumačenju visokih amilaza ipak treba biti oprezan, pošto povišene razine amilaze mogu potjecati i iz parotidne žlijezde. Rijetko se mogu javiti i perikarditis i plućna hipertenzija. Ortostatski simptomi povezani s disfunkcijom autonomne kontrole krvnog tlaka i frekvencije srca povezani su s povećanom težinom bolesti. Simptomi u središnjem živčanom sustavu, po različitim studijama, javljaju se u 8-40% slučajeva, a manifestacije su mijelopatija, optička neuropatija, napadi, kognitivna disfunkcija i encefalopatija. U do 55% pacijenata može se otkriti senzorička, motorička ili senzomotorička periferna neuropatija, često supklinička. Rezultat je vaskulitisa, koji također može uzrokovati osipe (uključujući purpuru) i rijetko glomerulonefritis. Nefrokalcinoza, renalna tubularna acidoza, osteomalacija, nefrogeni dijabetes insipidus i hipokalijemija mogu se javiti sekundarno tubularnom oštećenju uzrokovanom intersticijskom nefritisu, najčešćem obliku renalnog zahvaćanja pri Sjogrenovu sindromu. Zglobne manifestacije pri Sjögrenovu sindromu obično su neerozivne i nedeformirajuće. Artralgije se javljaju u oko 50% pacijenata, a artritis slične distribucije reumatoidnom artritisu u trećine pacijenata, no nije erozivan. Reynaudov fenomen javlja se u oko 20% slučajeva. Mogu se javiti generalizirana limfadenopatija, pseudolimfom, maligni limfom ili Waldenstromova makroglobulinemija. Postoji 40 puta veća šansa razvoja ne-Hodgkinova limfoma, gdje je MALT limfom najčešći. Dijagnoza U dijagnostici je korisna klinička slika (simptomi na očima, ustima), testiranje lakrimalnih i salivarnih žlijezda, autoantitijela i ponekad biopsija žlijezda slinovnica. Na Sjogrenov sindrom valja sumnjati u ljudi sa suhim očima i ustima, povećanim žlijezdama slinovnicama, perifernom neuropatijom, purpurom ili neobjašnjenom renalnom tubularnom acidozom. Klasifikacijski kriteriji Sjogrenova sindroma (American-European Consensus Sjögren’s Classification Criteria) I. Očni simptomi (bar jedan) Suhe oči >3 mjeseca? Osjećaj prisutnosti stranog tijela u očima? Uporaba umjetnih suza >3x dnevno? II. Oralni simptomi (bar jedan) Suha usta >3 mjeseca? Rekurentno ili stalno otečene žlijezde slinovnice? Treba tekućinu za gutanje suhe hrane? III. Očni znakovi (bar jedan) Schirmerov test, (bez anestezije) ≤5 mm/5 minuta Pozitivno vitalno bojenje (van Bijsterveld ≥4) IV. Histopatologija Biopsija koja pokazuje fokalni limfocitni sijaloadenitis (fokus skor ≥1 per 4 mm2) V. Oralni znakovi (bar jedan) Nestimulirani protok sline (≤1.5 mL u 15 minuta) Abnormalna parotidna sijalografija Abnormalna scintigrafija žlijezda slinovnica VI. Autoantitijela (bar jedan) Anti-SSA (Ro) ili Anti-SSB (La) Za dijagnozu primarnog Sjogrenova sindroma potrebno je:Bilo koja 4 od 6 kriterija, mora uključiti ili kriterij IV (histopatologiju) ili kriterij VI (autoantitijela) Bilo koja 3 od 4 objektivna kriterija (III, IV, V, VI) Za dijagnozu sekundarnog Sjogrenova sindroma potrebno je: U pacijenata s drugom dobro definiranom bolesti vezivnog tkiva, prisutnost jednog simptoma (I ili II) plus 2 od 3 objektivna kriterija (III, IV i V). Ekskluzijski kriteriji su: prethodno radijacijsko liječenje u području glave i vrata, infekcija hepatitisom C, AIDS, preegzistirajući limfom, sarkoidoza, reakcija presatka protiv primatelja (GVHD), trenutna uporaba antikolinergičkih lijekova. Schirmerov testSchirmerov test mjeri količinu suza izlučenih 5 minuta nakon iritacije na filterski papir smješten ispod svakog donjeg kapka. Mlada osoba normalno navlaži 15 mm svakog filter papira. Većina ljudi sa Sjogrenovim sindromom navlaži manje od 5 mm, iako je oko 15% testova lažno pozitivno i oko 15% lažno negativno. Očno bojenje kapima rose bengala ili lizamin zeleno otopine visoko je specifično. Rose bengal je anilinska boja koja boji epitelne površine sa smanjenim izražajem mucina ili s izloženim epitelnim membranama. Zahvaćenost žlijezda slinovnica može se potvrditi abnormalno niskom proizvodnjom sline (≤ 1.5 mL/15 min) mjereno protokom sline ili sijalografijom, iako se ti testovi koriste izuzetno rijetko. Autoantitijela (serološki kriteriji) imaju ograničenu osjetljivost i specifičnost. To su već spomenuta SSA i SSB (anti-Ro i anti-La) protutijela, antinuklearna antitijela ili povišena razina antitijela protiv gama globulina. Reumatoidni faktor prisutan je u više od 70% pacijenata. Sedimentacija eritrocita povišena je u oko 70% pacijenata, trećina ima anemiju, a četvrtina leukopeniju. Histopatologija uključuje biopsiju manjih žlijezda slinovnica u bukalnoj sluznici. Biopsija je obično rezervirana za pacijente kod kojih se dijagnoza ne može postaviti testiranjem autoantitijela ili kada je zahvaćen veći organ. Liječenje Ne postoji lijek koji liječi Sjogrenov sindrom - liječenje bolesti je zapravo simptomatsko. U sekundarnom Sjogrenovu sindromu, liječenje se temelji na liječenju prateće bolesti i njenih kliničkih obilježja. Sjogrenov sindrom i povezani lupus poboljšavaju se više nego primarni Sjogren. U početku suha usta i oči valja zbrinjavati topičkom terapijom. Treba izbjegavati lijekove koji smanjuju sekreciju sline (npr. antihistaminike, antidepresive, druge antikolinergike). Bitna je uredna oralna higijena. Pilokarpin može stimulirati proizvodnju sline, no treba ga izbjegavati u pacijenata s bronhospazmom i glaukomom uskog kuta. Agresivno liječenje obično je rezervirano za pacijente s povezanim bolestima (npr. vaskulitis ili zahvaćanje unutrašnjih organa). Kortikosteroidi (prednizon), ciklofosfamid ili rituksimab mogu biti potrebni u teškom obliku bolesti, no i to ima svoje rizike. Prognoza Sjögrenov sindrom općenito ima dobru prognozu. U pacijenata sa sekundarnim oblikom, prognoza je više vezana uz povezani poremećaj (SLE, limfom). Stoga je veća stopa smrtnosti prvenstvno povezana s poremećajem vezanim uz Sjögrenov sindrom, npr. lupus, reumatoidni artritis, primarnu bilijarnu cirozu. Pacijenti s primarnim Sjögrenovim sindromom koji ne razviju limfoproliferativne poremećaje imaju normalnu očekivanu životnu dob. Djeca koju rađaju majke pozitivne na protutijela na SSA/Ro antigen imaju povećani rizik neonatalnog lupusa i kongenitalnog srčanog bloka.
  18. Endometrioza

    Endometrioza je benigna ginekološka bolest koja se očituje prisutnošću ektopičnog endometrijskog tkiva koje ima histološke značajke normalnog endometrija ( žlijezde, stroma, makrofazi s hemosiderinom ). Gotovo se isključivo javlja u žena reproduktivne dobi, a vrlo rijetko u postmenopauzi. Uobičajeno se nalazi na peritonealnim površinama reproduktivnih organa i na priležečim strukturama zdjelice, ali se može javiti i na brojnim drugim organima. Veličina ektopičnog tkiva varira od mikroskopskih veličina, pa sve do velikih invazivnih Petera koje erodiraju u organ, uzrokuju stvaranje adhezija i ometaju fiziološku funkciju. Žene s endometriozom mogu biti asimptomatske, subfertilne ili imati različit intenzitet pelvialgije i drugih simptoma. Epidemiologija Endometrioza je česta bolest i važan zdravstveni problem u žena. Prava učestalost nije poznata jer je za dijagnozu bolesti potreban kirurški zahvat i jer su žene s tom bolešću često asimptomatske, ali se smatra da je prevalancije u žena reproduktivne dobi oko 6-10%. Kako promatramo različite skupine žena tako se i učestalost drastično mijenja, pa je tako učestalost bolesti u infertilnih žena 25-35%. U histerektomiranih žena je prevalencija 10%, a u adolescenata sa jakim pelvičnim bolovima čak 53% ( sidnrom zdjelične boli ). Etiologija Pravi razlog nastanka endometrioze nije poznat, ali postoji nekoliko teorija koje objašnjavaju nastanak ove bolesti, a to su retrogradna menstruacija, celomska metaplazija, limfatično i vaskualrno širenje, indukcijska teorija, genetski faktori i poremećaji imunološkog sustava. Opisani su i brojni faktori rizika koji su prikazani u tablici ( tablica 1 ). Retrogradna menstruacija ( Sampsonova teorija ) je najranija i široko prihvaćena teorija nastanka endometrioze. Prema toj teoriji postoji retrogradni ( prema nazad ) protok menstruacijske krvi kroz jajovod u peritonealnu šupljinu. Endometrijalni fragmenti adheriraju i invadiraju peritonealni mezotel i uspostavljaju vlastiti krvotok, što dovodi do preživljavanja i rasta tako implantiranog tkiva. U žena s endometriozom je uočena uterina hiperperistaltika i disperistatlika koje mogu dovesti do retrogradne menstruacije. Na eksperimentalnim modelima na majmunima kojima je podvezan cervikalni kanal je uočena nastanak endoemtrioze. Slično se događa i kod žena koje imaju opstrukciju cervikalnog kanala i normalnog protoka menstruacije. Kod njih je veća učestalost endometrioze. Smatra se da je češće u žena s produljenim trajanjem menstrualnog krvarenja i u onih s kraćim trajanjem menstruacijskog ciklusa. Iako vrlo jednostavna i na prvi pogled prihvatljiva teorija, ona ipak ne objašnjava nastanak endometrioze na udaljenim mjestima kao što su to pluća i mozak i u žena koje nemaju razvijen uterus ( npr. Turnerov sindrom ) Limfatično ili vaskularno širenje endometrijskog tkiva je također mogući put nastanka endometrioze, iako postoji tek nekolicina istraživanja koja se bave ovom teorijom. Nalaz endometrioze na neuobičajenim mjestima, poput perineuma i prepona, podupire ovu teoriju. Širenje adenokarcinoma endometrija putem limfatičnog puta pokazuje kojom bi lakoćom moglo nastati i širenje endometrija sličnim načinom. Celomična metaplazija epitela ( Mayerova teorija ). Prema toj teoriji dolazi do pretvorbe stanica parijetalnog peritoneuma, za koje se smatra da su pluripotentno tkivo, u tkivo koje histološki sliči normalnom endometriju. Jajnici i progenitorna tkiva endometrija ( Müllerov kanal ) razvijaju se iz celomičnog epitela, pa bi metaplazija mogla biti odgovorna i za razvoj endometrioze jajnika. Činjenice koje govore u prilog ove teorije su prisutnost endometrioze u žena koje nemaju menstruaciju i u muških osoba koji su liječeni estrogenima. Protiv teorije govori činjenica da nema razvoja endometrioze u svim tkivima deriviranih iz celomičnog epitela. Celomični epitel je jedan sloj stanica koji okružuje celomsku šupljinu uključujući gonadalni primordium. Indukcijska teorija govori o hormonalnim i biološkim faktorima koji mogu inducirati diferencijaciju nediferenciranog tkiva u tkivo endometrija. Faktori mogu biti egzogeni ili endogeni nastali direktno iz endometrija. Prema jednom istraživanju je dokazano da površinski epitel jajnika pod utjecajem estrogena može diferencirati u endometrijsko tkivo. Uloga genske predispozicije za razvoj endometrioze prisutna je u 7-9% oboljelih. Smatra se da je alel HLA-B7 odgovoran za poremećenu aktivnost citotoksičnih NK stanica, što je povezano s imunološkim sustavom. Tablica 1 - rizični faktori za razvoj bolesti Uloga imunološkog sustava Velika većina žena koja ima retrogradnu menstruaciju ne doživi razvoj endometrioze, a razlog tome je imunološki sustav. Menstrualni sadržaj koji dospije u peritoneum biva uklonjen od strane makrofaga, NK stanica i limfocita, pa je stoga disfunkcija imunološkog sustava ( stanična i humoralna imunost, citokini, čimbenici rasta ) vjerojatno važan korak u razvoju endometrioze. Pronađen je povećan broj makrofaga u žena oboljelih od endometrioze. Normalno bi oni trebali imati inhibitorni učinak na proliferaciju ektopičnog tkiva, ali u oboljelih ima suprotan učinak. Izolacija monocita u žena s endometriozom pokazuje da oni imaju proliferativni učinak na rast endometrijskih staničnih kultura in vitro, dok monociti iz zdravih žena anti-proliferativni učinak. Broj Nk stanica nije smanjen u peritonealnoj tekućini, ali je njihova citotoksična aktivnost suprimirana vjerojatno putem nekih topljivih čimbenika otpuštenih od strane ektopičnog endometrijskog tkiva. Povećan je broj limfocita u peritonealnoj tekućini i poremećena je njihova citotoksična funkcija. Postoje dokazi da bi endometrioza, barem djelomično, mogla biti autoimunosna bolest. Potvrđena su IgG i IgA protutijela u cervikalnim i vaginalnim sekretima i u krvi usmjerena na endometrijsko i ovarijsko tkivo. Pronađene su povišene razine brojnih citokina u peritonealnoj tekućini i endometrijskom tkivu ( IL-1β, IL-6, IL-8,VEGF, MCP-1 -monocyte chemoattractant protein-1 , RANTES - regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted ). Hormonska ovisnost Estrogen dokazano djeluje kao stimulans za razvoj endometrioze. Ektopično endometrijsko tkivo sadrži enzime aromatazu, za pretvorbu androgena u estrogene ( androstendion u estron ), i enzim 17β-hidroksisteroid-dehidrogenazu tip 1 za pretvorbu estrona u estradiol, ali nedostaje enzim 17β-hidroksisteroid-dehidrogenazu tip 2, koji je odgovoran za inaktivaciju estrogena. Takva kombinacija ekspresije enzima omogućuje stalnu stimulaciju estrogenima. Normalno endometrijsko tkivo nema enzim aromatazu, ali ima povećanu ekspresiju enzima 17β-hidroksisteroid-dehidrogenazu tip 2, kao odgovor na utjecaj progesterona. Tkivo endometrioze se nalazi u stanju rezistencije na progesteron, te se tako sprječava atenuacija stimulacije estrogena. Najvažniji induktor aktivnosti aromataze je prostaglandin E2 ( PGE2 ) koji djeluje preko prostaglandinskih EP2 receptora. Tako nastali estradiol, vjerojatno zajedno sa IL-1β i VEGF, djeluje na COX-2 enzim u maternici i povećava sintezu PGE2 . Stvara se krug pozitivne povratne sprege koji potencira estrogenski učinak na proliferaciju endometrijskog tkiva. Navedeni mehanizam je razlog za korištenje inhibitora aromataze u liječenju endometrioze. Patogeneza Inicijalni korak je stvaranje primarnog endometrijskog implantata iz čestica endometrija koje dospijevaju u peritoneum. U taj korak se upliće imunološki sustav koji je već ranije opisan. Dolazak endometrijskih fragmenata u peritoneum vjerojatno je uzrokovan retrogradnom menstruacijom ili drugim mehanizmima ( slika 1 ). Implantacija i razvoj tkiva ima nekoliko koraka:Adhezija stanica endometrija na peritonalne mezotelne stanice. Za taj prvi korak je važna ekspresija brojnih adhezijskih molekula poput integrina, kadherina, VCAM-1 i ICAM-1. Invazija ektopičnih stanica, pri čemu dolazi do promjena u mezotelu ( remodeliranje, promjena morfologije stanica, gubitak čvrstih spojeva među stanicama ). Za remodeliranje je važna ekspresija matriks metaloproteinaza. Razvoj upale koju posreduju makrofazi i druge upalne stanice. Dolazi do sekrecije citokina koji potiču proliferaciju i neoangiogenezu. Izbjegavanje imunološkog sustava. Najvažnije je poremećena funkcija NK stanica. Slika 1 - patogeneza bolesti. A - retrogradna menstruacija kroz jajovod dolazi u peritonealnu šupljinu. B - Fragmenti menstrualnog tkiva se implantiraju na peritonealnu površinu organa zdjelice i abdomena. Patofiziologija Ektopično tkivo endometrija je hormonski osjetljivo i može prolaziti cikličke promjene kao i normalno tkivo. Bol koja se pri tome javlja je uglavnom premenstrualna i smatra se da nastaje zbog stimulacije endometrioze estrogenima i progesteronima za vrijeme menstrualnog ciklusa. Tkivo se povećava, prolazi kroz sekretorne promjene i krvari. Fibrozno tkivo oko endometrioze onemogućuje pravu ekspanziju tkiva i širenje krvi. Bol nastaje zbog pritiska i upale unutar samog tkiva i u okolnim strukturama ( živčani završetci ). Može doći do trakcije priraslica koje se često javljaju. Mnoge žene s razvijenom endometriozom nemaju bolove i asimptomatske su. Veličina i lokalizacija endometrioze pokazuje slabu povezanost s jačinom u učestalosti bolova. Jaka bol je povezana s lezijama koje dublje infiltriraju okolne strukture. Razvoj adhezija i promijenjena anatomija zdjelice ( razaranje tkiva ovarija i jajovoda ) se povezuju s razvojem neplodnosti. Već i manje količine endometrioze mogu dovesti do neplodnosti. Utjecaj na ovulaciju ima i promijenjen sastav peritonealne tekućine. Oboljeli od endometrioze imaju i smanjene razine AMH ( anti-Müllerov hormon ). Patologija Makroskopski izgled endometrioze je dosta karakterističan, te iskusan kirurg već na prvi pogled može zaključiti o čemu se radi. Patohistološki najprije dolazi do intramezotelnog površinskog implantata iz kojeg nastaje submezotelni i potom tipična endometriotska lezija peritoneuma ( serozno-hemoragične vezikule ). Endometriotska cista jajnika nastaje invaginacijom njegova korteksa na mjestu prirastanja implantata peritoneuma. Uglavnom se nalaze multiple lezije, a rijetko jedna solidna lezija. S vremenom se broj lezija povećava i razvija se sve više okolnih priraslica. Pretežito se prvo javljaju nepigmentirane lezije koje su slabo vaskularizirane i niskog stupnja mitoze. Zatim se javljaju crvene lezije koje su jako vaskularizirane s visokim stupnjem mitoze i agresivnog ponašanje. S vremenom one prelaze u tamnoplave i crne tipične lezije okružene fibrozom. Kada je endometrioza prisutna na jajnika, cista se može povećati do nekoliko centimetara i tada se naziva endometriom ili ˝čokoladna cista˝. Nastaje spajanjem manjih čvorića u veću cistu koja se ispuni ustajalom, zgrušanoj ili polurazgrađenom krvlju. Mogu biti unilokularne ili multilokularne. Cista katkad u cijelosti zauzima jajnik. Veličina varira, a mogu biti i do 15 cm u promjeru. U 1/3 slučaja nastaje obostrano. Vrlo rijetko se endometrioza nalazi na udaljenim mjestima poput pluća, pleure, mozga i bubrega. Pleuralni implantati su povezani s nastankom rekurentnog desnostranog pneumotoraksa u vrijeme menstruacije ( katamenijski pneumotoraks ). Lezije u središnjem živčanom sustavu mogu dovesti do epilepsija ( katamenijske konvulzije ). Mikroskopski se endometrioza sastoji od tkiva koje nalikuje normalnom endometrijskom tkivu. Sadrži endometrijske žlijezde okružene stromom. U endometričnom žarištu može doči do razvoja hiperplazije i malignih tumora. Lokalizacija Endometrioza se može razviti u zdjelici i na ekstrapelvičnim površinama peritoneuma. Najčešće lokalizacije su jajnici ( oko 50% ), pelvični peritoneum, prednji i stražnji cul-de-sacs ( douglasov prostor ili rektouterini prostor ), uterosakralni ligament, rektovaginalni septum, apendiks, jajovod i ligamentum rotundum. Rjeđe je zahvaćen ureter, mokraćni mjehur, tanko crijevo, sigmoidni kolon, omentum, rodnica, perineum, prepona, postoperativni ožiljci, cekum, pupak itd. Od udaljenih lokalizacija moguća je prisutnost endometrioze u perikardu, pleuri, plućima, mozgu i bubregu. Prema jednom istraživanju endometrioza jedino nije dokazana u slezeni. Prisutnost endometrioze u miometrijumu nazivamo adenomioza. Zbog udaljenih lezija klinička slika bolesti može biti različita ( pneumotoraks, akutni apendicitis Klinička slika Simptomatologija endometrioze ovisi o lokalizaciji bolest, a najčešći simptomi su kronična zdjelična bol i smetnje reprodukcije. Dijagnozi bolesti često prethodi i anamneza dismenoreje, dispareunija i nastup menarha nakon 14. godine. Zdjelična bol je najčešći simptom, a može biti ciklička i kronična ( neciklička ). Jačina boli varira, a karakter može boli može također biti različit ( difuzna neodređena bol ). Uzrok boli nije poznat, ali moguće da mehanizam nastanka boli uključuje otpuštanje citokina i prostaglandina iz endometrioznog tkiva u peritonealnu tekućinu. Jačina boli vjerojatno korelira s dubinom invazije i neuronalnom invazijom koja dovodi do hiperekscitabilnosti i razvoju perzistentne boli. Bol je čest premenstruacijska i smanjuje se u intenzitetu nakon nastupa menstruacije. Može se javiti i niska sakralna bol na leđima ili se širiti u područje rektuma. Bol se može širiti i duž nogu ako je zahvaćen stražnji peritoneum. Dismenoreja se očituje kao ciklička bolnost povezana sa menstruacijom. Javlja se 24 do 48 sati prije menstruacije i slabo reagira na liječenje s nesteroidnim protuupalnim lijekovima i oralnom hormonskom kontracepcijom. Bol je jača od primarne dismenoreje i postoji pozitivna korelacija s jačinom dismenoreje i rizikom za razvoj endometrioze. Također je bitna dubina invazije endometrioze ( > 5 mm ). Dispareunija je povezana sa endometriozom rektovaginalnog septuma i uterosakralnog ligamenta, a manje je povezana s endometriozom jajnika. Pri spolnom odnosu ( posebno pri dubljoj penetraciji ) navedene strukture se rastežu ( pretežito uterosakralni ligament ), što izaziva bolnost. Na endometriozu može upućivati dispareunija koja se javlja nakon prethodno godinama bezbolnih spolnih odnosa. Disurija je rijedak simptom endometrioze. Očituje se kao bolno mokrenje i promjene u frekvenciji mokrenja. Pacijentice imaju negativnu urinokulturu, a moguća je pojava hematurije i drugih simptoma vezanih uz mokraćni sustav. Potrebno je učiniti cistoskopiju. Moguć je razvoj ureteralne opstrukcije. Bolna defekacija je također rijedak simptom, a može se pojaviti kada je endometrioza prisutna u rektosigmoidnom dijelu kolona. Bol je ciklička ili kronična i povezana sa konstipacijom, proljevom i cikličkom pojavom hematohezije. Moguć je razvoj gastrointestinalne opstrukcije Neplodnost je važna posljedica endometrioze. Može biti uzrokovana adhezijama u jajovodu ili poremećenom funkcijom jajnika i imunološkog sustava. Neplodnost se javlja već kod blažih oblika bolesti gdje nisu prisutne adhezije. U težim oblicima endometrioze sa promjenama u arhitekturi jajovoda i jajnika je očekivano da će oplodnja biti ne moguće, ali pokazano da je i u takvim slučajevima oplodnja i trudnoća ipak moguća. U žena s endometriozom je poremećena folikulogeneza ( pri IVF se dobivaju manje kvalitetni embriji ) i povećana je fagocitoza spermija, što sve pridonosi razvoju neplodnosti. U nekih žena je neplodnost jedini simptom endometrioze. Dijagnoza Anamneza i fizikalni pregled je nezaobilazni korak u dijagnozi endometrioze. Inspekcijom često nije moguće uočiti bilo kakve abnormalnosti, ali postoje iznimke. Primjerice, endometrioza na kirurškim ožiljcima ( epiziotomija ), perineumu, preponama ili trbušnom zidu. Također je moguće uočiti vidljiva krvarenja iz rektuma, uretre, vaginalna, uterina i druga. Kod pregleda spekulumom moguće je uočiti plave ili crvenkaste lezije cerviksa ili stražnjeg forniksa koje krvare na dodir. Bimanualnim pregledom moguće palpirati anatomske defekte i procijeniti fiksiranost organa. Nodularnost ili bolnost uterosakralnog ligamenta može biti znak endometrioze ili ožiljkavanje ligamenta. Palpacija adneksa može otkriti veliku pomičnu ili fiksiranu palpabilnu Peteru koja odgovara ovarijskom endometriomu. Može se javiti bolnost maternice pri pomicanju, a može biti čvrsta i fiksirana za rektouterini prostor. Treba svakako obaviti i digitorektalni pregled. Laboratorijske pretrage služe za isključivanje drugih bolesti zdjelice. Treba odrediti kompletnu krvnu sliku, serumski i urinarni hCG, analiza urina, urinokultura, vaginalne kulture i cervikalni bris. Istraživani su brojni potencijalni serumski markeri za dijagnozu endometrioze, a kao najvažniji se pokazao glikoprotein CA125 ( cancer antigen 125 ) čije razine koreliraju s težinom bolesti. Također je marker za karcinom jajnika, a povišen je i u upalnim stanjima. Pokazao se kao dobar za dijagnozi endoemtrioze III. i IV. stupnja. Jednom određen CA125 može poslužiti za praćenje i procjenu uspješnosti terapije. Fiziološki je CA125 povišen u perimenstruacijskom razdoblju. Za glikoprotein CA 19-9 se također pokazalo da pozitivno korelira s težinom endometrioze. Određivanje serumskog interleukina-6 i TNF-α iz peritonealne tekućine može poslužiti u nekim slučajevima za diskriminaciju žena sa ili bez endometrioze. Za serumski placentarni protein 14 ( PP14 ) se inicijalno pokazalo da ima dobru osjetljivost, ali su potrebna daljnja istraživanja i potvrde navedenog. Ultrazvučni pregled je od ograničene vrijednosti, ali je koristan za detekciju endometrioma jajnika i za isključivanje drugih uzroka pelvične boli. Transvaginalnim ultrazvukom moguće je vidjeti endometriome veličine od 20 mm i više. Prikazuju se kao cistične strukture sa hipoehogenim središtem, ali su mogući i drugi nalazi ovisno o stanju endometrioma ( deblja stjenka, septacije isl. ). Sonovaginografija je dobra metoda za detekciju vaginalne endometrioze, a transrektalni ultrazvuk za endometriozu gastrointestinalnog sustava ( rektum, sigma, kolon ). Transvaginalni i transrektalni ultrazvuk su podjednako učinkoviti u otkrivanju stražnje pelvične endometrioze. Može se u dijagnostici koristi CT ( MSCT ) i MR. Indikacija za te pretrage je uglavnom proširena bolest. Na MR-u lezije u T1 vremenu izgledaju kao hiperintenzivne, a u T2 kao hipointenzivne. Dijagnostička laparoskopija je primarna metoda za dijagnozu endometrioze putem izravne vizualizacije lezija. Izvodi se u perimenstruacijskom razdoblju, a vidljive lezije mogu imati raznoliku morfologiju. Tamne lezije sadrže hemosiderin nastao zarobljavanjem menstruacijske krvi, dok bijele i crvene lezije najviše koreliraju s nalazom endometrioze. Bijele lezije često imaju veći udio fibroze, dok su crvene dobro vaskularizirane. Mogu imati izgled polipa, vezikule ili defekta u peritoneumu poput rupe. Može se učiniti i biopsija u koliko lezije imaju nekarakterističan i dvojben izgled. Patohistološki je potrebno dokazati prisutnost endometrijalnih žlijezda i strome. Klasifikacija Revidirani sustav klasifikacije od AFS-a ( American Fertility Society ) na snazi je još od 1985. i do danas je najčešće klasifikacijski sustav za endometriozu. Nedavno je razvijen ENZIAN klasifikacijski sustav kao dodatak AFS-u za opis težih stupnjeva endometrioze, ali se rijetko koristi. Postoji i novija klasifikacija ( endometriosis fertiltiy indeks, EFI ) za predviđanje broja trudnoća u neplodnih žena nakon kirurške dijagnostike i liječenja. U razvoju je i nova kategorizacija koja će biti više usmjerena na bol. Prema AFS-u se endometrioza dijeli u stupnja s obzirom na zahvaćenost peritoneuma, oba jajnika i ova jajovoda, veličinu lezije (< 1 cm, 1-3 cm, > 3 cm ), dubini prodora ( površinske ili dubinske lezije ), gustoći priraslica i obliteraciji Douglasovog prostora. Ovisno o promjena se dodjeljuju bodovi:Minimalna endometrioza ( 1 – 5 bodova ) Blaga endometrioza ( 6 do 15 bodova ) Umjerena endometrioza ( 16 do 40 bodova ) Teška endometrioza ( > 40 bodova ) Liječenje Izbor i način liječenja endometrioze ovisi o željama pacijentice, simptomima, lokalizaciji i ciljevima, a usmjereno je na smanjenje topografske proširenosti bolesti, smanjivanjem ili otklanjanje boli i poboljšanje reprodukcijskih svojstava žene. Liječenje može biti medikamentozno, kirurško i kombinirano ili odabir samog praćenja bolesti.Praćenje bolesti Praćenje bi mogao biti izbor za žene koje su asimptomatske ili imaju blage simptome. Iako se smatra da je endometrioza progresivna bolest, nema dokaza da bi kod oboljelih koji odaberu praćenje kasnije došlo do pogoršanja bolesti. Pojedina istraživanja su pokazala da je plodnost kod žena na praćenju kasnije slabije, dok druga istraživanja nisu pokazala iste rezultate.Analgetska terapija Dokazano je da endometrijsko tkivo ima povećanu ekspresiju za COX-2 enzime, pa bi stoga inhibicija stvaranje prostaglandima mogla umanjiti bol. Nesteroidni protuupalni lijekovi su često prva linija liječenja za žene s dismenorejom i pelvialgijom, dok se ne potvrdi da je riječ o endometriozi. COX-2 selektivni lijekovi trebaju se rabiti kratko i u najmanjoj mogućoj dozi zbog povećanog kardiovaskularnog rizika. Neki od često korištenih lijekova su ibuprofen ( 400 mg svaka 4-6 sata ), naproksen ( 500 mg inicijalno, te 250 mg svakih 6-8 sati ), mefanemična kiselina ( 500 mg inicijalno, te kada započne menstruacija 250 mg svakih 6-8 sati kroz tri dana ) i ketoprofen (50 mg svakih 6-8 sati).Hormonsko liječenje Svrha ovog oblika liječenja je prekid cikličke stimulacije i krvarenja ektopičnog endometrijskog tkiva, a u tu svrhu se koriste oralni hormonski kontraceptivi, gestageni ( progestini ), danazol, GnRH analoge i inhibitore aromataze. Gestageni ( progestini ) se već duže vrijeme rabe za liječenje endometrioze. Djeluju antiestrogeno dovodeći inicijalno do decidualizacije i zatim do atrofije endometrija. Pokazano je da smanjuju rast i gustoću živčanog tkiva u endometriotičnim lezijama. Inhibiraju ponovno stvaranje estrogenskih receptora u endometriju. Kao nuspojava ili sekundarni učinak mogu se javiti neredovita krvarenja, mučnina, osjetljivost dojki, retencija tekućine, edemi, porast tjelesne Petere, nadutost, depresija i negativne promjene u lipidogramu. Mogu se primjenjivati na više načina, a najčešće je per os medroksiprogesteron acetat ( MPA ) 10-30 mg dnevno, noretindron acetat 5 mg dnevno ili megestrol acetat 40 mg dnevno. Dienogest ( Vissane ) se pokazao također kao učinkovit lijek za liječenje endometrioze ( 2 mg dnevno ). MPA se može davati intramuskularno ( Depo-Provera ) 150 mg kao jedna injekcija svaka tri mjeseca. Mogu se rabiti i intrauterini ulošci koji otpuštaju levonorgestrel, a mogu trajati i do pet godina. Oko 80% oboljelih koji su liječeni progestinima imaju poboljšanje simptoma ili nestanak boli. Korištenje kombiniranih oralnih hormonskih kontraceptiva ima sličan učinak kao progestini. Najčešće se rabe monofazični pripravci, a pogodni su za žene s blagim ili umjerenom bolešću. Djeluju inhibirajući otpuštanje gonadotropina, smanjujući gustoću i rast živčanog tkiva i decidualiziraju implantate. Ultra niskodozažni preparati ( 20 μg etinil estradiola ) se nisu pokazali učinkovitiji od normalnih doza. Mogu se koristiti ciklički ili kontinuirano kroz 6 do 12 mjeseci. Smanjuju simptome dismenoreje i moguće da zaustavljaju progresiju bolesti.Androgeni Prije nego što su bili dostupni noviji lijekovi, androgeni su igrali veliku ulogu u liječenju endometrioze, ali danas je njihovo korištenje postalo rijetko. Prvi androgen odobren za ovu svrhu bio je danazol. Danazol je izoksazolilni derivat etisterona ( 17α-etinil-testosteron ) sa slabim gestagenim, androgenim i glukokortikoidnim učincima. Koristi se za supresiju funkcije jajnika. Inhibira nagli skok LH i FSH u sredini ciklusa, ali ne smanjuje značajno bazalnu vrijednost LH i FSH u zdravih žena. Veže se za androgene, progesteronske i glukokortikoidne receptore, te može potaknuti premještaj androgenih receptora u jezgru i početak prijepisa gena reaktivnih na androgene. Ne veže se za estrogenske receptore, ali se veže za plazmatske globuline koji prenose spolne hormone ( SHBG ) i tako povećava slobodnu frakciju testosterona. Inhibira P450scc, 3β-hidroksisteroid-dehidrogenazu, 17α-hidroksisteroid-dehidrogenazu i druge enzime. Povećava klirens progesterona vjerojatno istiskujući ga s veznih mjesta na plazmatskim proteinima. Koristi se za liječenje endometrioze, fibrocističkih bolesti dojke i za hematološke i alergijske poremećaje. Preporučena doza je 600 do 800 mg dnevno. Danazol ima puno nuspojava koje uključuju porast tjelesne težine, edeme, smanjenje dojki, akne, Peterna koža, hirzutizam, produbljen glas, glavobolja, napadaji vrućine, promjene libida i grčevi u mišićima. Ponekad može uzokovati supresiju nadbubrežne žlijezde zbog svog glukokortikoidnog djelovanja. Dio nuspojava se može ublažiti tjelovježbom. Moguće da danazol ima teratogeni učinak. Gestrinon je 19-norsteroid s blagim androgenim učinkom, te s antiestrogenim, antiprogesteronskim i antigonadotropnim djelovanjem. Najizraženjija su antiprogesteronska djelovanja koja se očituju kao nastup krvarenja i smanjenje estrogenskih i progesteronskih receptora. Daje se u dozi od 2,5 do 10 mg tjedno.GnRH analozi GnRH analozi mogu biti antagonisti ili agonisti. Sintetski analozi GnRh su gonadorelin, goserelin, histrelin, leuprolid, nafarelin i triptorelin. Davanje oralnih GnRh je neučinkovito, te se daju intramuskularno, subkutano ili intranazalno. Bitno je da se daju kontinuirano, što dovodi do inhibicije lučenja gonadotropina ( hipofizna desensitizacija ) i smanjene steroidogeneze u jajnicima. Posljedica je stvaranje hipoestrogenog okruženja kao u postmenopauzi. Na početku liječenja dolazi najrpije do porasta lučenje gonadotropina ( flare ). GnRH agonisti smanjuju razine COX-2 enzima. Leuprolid acetat daje se intramuskularno u dozi od 3,75 mg mjesečno ili kao 11,25 mg tromjesečno. GnRH agonisti ne bi se trebali rabiti duže od 6 mjeseci zbog nuspojava ( gubitak gustoće kostiju ), a u terapiju se može dodati noretindron, konjugirani estrogen, bisfosfonati, PTH ili kalcitonin, kako bi se umanjio učinak na kost. Od GnRH antagonista postoje ganireliks, cetoreliks, abareliks i degareliks koji kompetitivno inhibiraju GnRH receptore. Selektivno inhibiraju FSH i LH ovisno o dozi. Osim za endometriozu koriste se za kontroliranu stimulaciju jajnika i za liječenje karcinoma prostate. Potentnije inhibiraju gonadotropine od GnRH agonista ( nema početnog povećanja lučenja gonadotropina ) i manja je učestalost sindroma hiperstimulacije jajnika. Smatra se da mogu inhibirati steroidogenezu do te mjere da zaustave razvoj folikula. Pokazalo se da mogu u 60% slučaja dovesti do regresije endometrioze i da se bolje podnose.Inhibitori aromataze Inhibitori aromataze inhibiraju enzim koji je potreban za pretvorbu androgena u estrogene, a to su anastrozol, letrozol, eksemestan ( ima steroidnu građu i ireverzibilno inhibira aromatazu ) i fadrazol. Mogu se koristiti kao adjuvantna terapija zajedno sa GnRh analozima. Letrozol i anastrozol se koriste u dozi od 2,5 mg dnevno. Endometriotično tkivo ima povećanu ekspresiju enzima aromataze koja stvara estrogene, a oni pak povećavaju stvaranje PGE2 koji je induktor enzima aromataze. Tako nastaje začarani krug pozitivne povratne sprege u ektopičnom tkivu endometrija, te primjena inhibitora aromataze potencijalno zaustavlja proliferaciju takvog tkiva. Istražuje se primjena ove skupine lijekova u liječenju boli i neplodnosti uzrokovane endometriozom.Kirurško liječenje Pošto je laparoskopija primarna metoda dijagnoze endometrioze, može se već tad učiniti i kirurški zahvat odstranjivanja ektopičnog tkiva i priraslica ( adhezioliza ). Laparotomija ima prednost kod težih oblika, kod čvrstih priraslica i ako je prisutan endometriom. Poštedni zahvat se preporučuje ženama u reproduktivnoj dobi koje planiraju imati djecu. Ako je bolest proširena, žena starija od 40 godina i ako su simptomi bolesti teški, može se učiniti radikalni zahvat ( histerektomija, bilateralna salpingo-ophorektomija ). U odabranim slučajevima može se učiniti presakralna neurektomija ili LUNA ( laparoskopska ablacija živaca maternice ).
  19. Sustavni eritemski lupus

    Sustavni eritemski lupus (SLE, ICD-10: L93) je kronična, multisustavna upalna bolest autoimunosne etiologije koja se javlja uglavnom u mladih žena. Česte manifestacije mogu uključivati artralgije i artritis, malarne i druge osipe, pleuritis i perikarditis, zahvaćanje bubrega i središnjeg živčanog sustava te hematološke citopenije. Dijagnoza zahtijeva kliničke i serološke kriterije. Liječenje težeg oblika bolesti zahtijeva kortikosteroide, često hidroksiklorokin, te ponekad imunosupresive. 70-90% slučajeva javlja se u žena (obično reproduktivne dobi), no može zahvatiti pacijente bilo koje dobi, uključujući novorođenčad. Prevalencija varira od 1:250 u afroameričkih žena do prevalencije od 1:1000 do 1:10 000 u drugim populacijama. Povećana svijest o blagim oblicima rezultirala je povećanjem prijavljenih slučajeva diljem svijeta. U nekim zemljama se prevalencija SLE približila onoj reumatoidnog artritisa. SLE može pokrenuti trenutno nepoznati okolišni okidač koji uzrokuje autoimunosnu reakciju u genetički predisponiranih osoba. Neki lijekovi (npr. hidralazin, prokainamid, izonijazid) uzrokuju reverzibilni lupusu sličan sindrom. Pretpostavlja se da postoji nekoliko predisponirajućih faktora:nasljeđivanje - veća je koincidencija u monozigotnih blizanaca (do 25%) nego u dizigotnih blizanaca (3%). Srodnici u prvom koljenu imaju 3%-tnu šansu razviti bolest, no oko 20% ima antitijela. osam različitih kromosomskih prodručja identificirano je kao geni povezani s razvojem lupusa. Uključuju neke HLA gene, osobito A1, BB i DR3. Homozigotna deficijencija gena za komplemente C1q, C2 i C4 nosi visoki rizik razvoja lupusa. status spolnih hormona - premenopauzalne žene su najčešće zahvaćene, a uz to, SLE se najčešće vidi u muškaraca s Klinefelterovim sindromom. Liječenje hormonskom nadomjesnom terapijom povećava rizik egzacerbacije lupusa. kako je već spomenuto, lijekovi popus hidralazina, izonijazida, prokainamida i penicilamina mogu inducirati oblik lupusa koji je obično blag, odnosno, nisu zahvaćeni bubrezi i središnji živčani sustav. ultraljubičasto zračenje može pokrenuti relaps SLE, osobito kožnih oblika. Izlaganje Epstein-Barrovu virusu (trebao bi zapravo biti Epstein-Barrin virus, Barr je bila žena) predloženo je kao okidač SLE-a. Patogeneza Kada stanice u tijelu normalno umiru apoptozom, stanični ostaci normalno se pojavljuju na površini umiruće stanice kao antigeni. Ti antigeni uključuju stanične sastavnice (npr. DNA i histone) koje su normalno skrivene od imunosnog sustava. U pacijenata s lupusom otklanjanje ovih antigena fagocitima nije učinkovito, tako da se ti antigeni odnose u limfoidno tkivo gdje ih uzimaju stanice koje prezentiraju antigene. Autoantigeni zatim mogu biti prezentirani T stanicama koje stimuliraju B stanice na proizvodnju autoantitijela usmjerenih protiv ovih antigena. Dokazano je da su u nekih pacijenata ova autoantitijela prisutna u pohranjenim uzorcima krvi uzetim godinama prije nego je pacijent razvio klinička obilježja lupusa. Sveukupno, kombinacija dostupnosti autoantigena i neuspjeh imunosnog sustava u inaktivaciji B stanica i T stanica koje prepoznaju ove autoantigene (slom tolerancije) vodi do sljedećih imunoloških posljedica:razvoj autoantitijela koja ili tvore cirkulirajuće imunokomplekse ili depozite vežući se direktno na tkiva, to vodi do aktivacije komplementa i utoka neutrofila koji uzrokuju upalu u ta tkiva, abnormalna proizvodnja citokina - povećane serumske razine IL-10 i alfa interferona osobito su blisko povezani s visokom aktivnosti upale u lupusu. Lupus kože i bubrega karakteriziran je odlaganjem komplementa i IgG antitijela te utokom neutrofila i limfocita. Biopsije drugih tkiva rjeđe se izvode, no mogu pokazati vaskulitis koji zahvaća kapilare, arteriole i venule. Sinovija zglobova može biti edematozna i može sadržavati imunosne komplekse. U upalnim infiltratima vide se hematoksilinska tjelešca (okrugli plavi depoziti koji se boje hematoksilinom) i vjeruje se da su rezultat interakcije antinuklearnih antitijela i stanične jezgre. Simptomi i znakovi Manifestacije bolesti su jako varijabilne. SLE se može razviti naglo s vrućicom (koja je česta tijekom egzacerbacija) ili postupno tijekom mjeseci ili godina s epizodama artralgije i malaksalosti. Malaksalost i umor ne koreliraju s aktivnosti bolesti ili težinom komplikacija koje zahvaćaju organe. Prvi znakovi mogu biti i vaskularne glavobolje, epilepsija ili psihoze. Zglobne manifestacije Zahvaćanje zglobova najčešće je kliničko obilježje, javlja se u više od 90% slučajeva i može godinama prethoditi drugim manifestacijama. Pacijenti se obično prezentiraju simptomima koji sliče reumatoidnom artritisu, sa simetričnom artralgijom malih zglobova. Zglobovi su bolni, ali su klinički karakteristično normalni, iako ponekad postoji lagano oticanje mekog tkiva oko zgloba. Deformiteti zbog kontraktura zglobnih kapsula i tetiva su rijetki, kao i koštane erozije. Ipak, pri dugotrajnoj bolesti mogu se razviti deformiteti s koštanim erozijama (npr. ulnarna devijacija prstiju ili deformiteti prstiju bez koštanih erozija - Jaccoudova artropatija; pogledaj više pod reumatoidni artritis). Aseptična nekroza koja zahvaća kuk ili koljeno također je rijetka komplikacija ili bolesti ili liječenja kortikosteroidima. Mijalgija je prisutna u do 50% pacijenata, ali pravi miozitis vidi se samo u manje od 5% njih. Ako je miozitis izražen, možda pacijent ima i sindrom preklapanja s drugim autoimunosnim reumatskim bolestima, npr. polimiozitisom (overlap syndrome). Koža Koža je zahvaćena u 85% slučajeva. Karakterističan je malarni eritem oblika poput leptira (ravan ili uzdignut) koji općenito štedi nazolabijalne nabore. Odsutnost papula i pustula pomaže razlikovanju od rosaceae. Razne druge eritematozne, čvrste, makulopapularne lezije mogu se javiti drugdje, uključujući Suncu izložena područja lica i vrata, gornjeg dijela prsa i laktove. Neožiljkasti plakovi ili lezije karakterizirani roskastom do ljubičastom bojom u fotodistribuciji nazivaju se lupus erythematosus tumidus. Fotosenzitivnost se javlja u 40-50% slučajeva, osobito u pacijenata pozitivnih na anti-Ro protutijela). Duže izlaganje Sunčevoj svjetlosti stoga može voditi do egzacerbacije bolesti. Ulceracije kože su rijetke, iako se mogu javiti rekurntne ulceracije na sluznicama, osobito središnjem dijelu tvrdog nepca blizu mjesta spajanja tvrdog i mekog nepca, bukalnoj i sluznici desni te anteriornom nazalnom septumu (nekada se to naziva mukoznim lupusom) - ne valja to zamijeniti s toksičnom epidermalnom nekrolizom. Vide se još livedo reticularis, palmarni i plantarni osipi, pigmentacije i alopecija. Ožiljkasta alopecija može voditi do ireverzibilnih područja bez kose koje ženama osobito smetaju. Panikulitis može uzrokovati supkutane nodularne lezije (ponekad nazivane lupus panniculitis ili profundus). Vaskularne kožne lezije mogu uzrokovati infarkte ležišta noktiju, urtikariju i palpabilnu purpuru. Petehije se mogu razviti sekundarno trombocitopeniji. Reynaudov fenomen je čest i može godinama prethoditi razvoju drugih kliničkih problema. Kardiopulmonalne manifestacije Do 50% pacijenata imat će zahvaćenost pluća tijekom bolesti. Rekurentni pleuritis sa ili bez pleuralnih efuzija (eksudat) najčešće su manifestacije, često bilateralne. Pneumonitis i atelektaze se mogu vidjeti, a povremeno i teško difuzno alveolarno krvarenje zbog vaskulitisa za koje je prognoza prije bila loša, ali sada se popravlja zbog ranije i agresivnije reakcije. Druge komplikacije uključuju plućne embole, plućnu hipertenziju i “shrinking lung syndrome” - restriktivnu plućnu bolest u kojoj se gubi volumen pluća i dolazi do podizanja hemidijafragme. Poremećaj je slabo istražen, no vjeruje se da ima neuromuskularnu osnovu. Plućna fibroza je češća u overlap sindromima. Srce je zahvećeno u 25% slučajeva. Javlja se perikarditis s malim perikardijalnim efuzijama koje se otkrivaju ehokardiografijom. Ponekad se javlja i blagi miokarditis koji može voditi u aritmije. Rijetko su prisutne lezije aortalnog zalistka i kardiomiopatija. Neinfektivni endokarditis koji zahvaća mitralni zalistak (Libman-Sacksov endokarditis) vrlo je rijedak. Mogu se javiti Reynaudov fenomen, vaskulitis, arterijske i venske tromboze, osobito u svezi s antifosfolipidnim sindromom o kojem će riječi biti malo niže u tekstu. Povećana je učestalost ishemijske bolesti srca i moždanih udara u pacijenata s lupusom. To se djelomično događa zbog promijenjenih razina učestalih rizičnih faktora poput hipertenzije i lipida, no i zbog prisutnosti kronične upale tijekom mnogo godina koje također mogu igrati ulogu. Nije ipak poznato smanjuje li intenzivno liječenje kardiovaskularnh rizičnih faktora SLE-u smanjenju rizika razvoja koronarne bolesti ili moždanog udara. Beneficije statinske terapije u odsutnosti značajne hiperkolestorelemije tek treba dokazati. Bubrezi Klasifikacija lupusnog nefritisa:Razred I - minimalni mezangijski lupusni nefritis, s imunosnim depozitima no normalnom slikom pod svjetlosnim mikroskopom. Asimptomatičan. Razred II - Mezangijski proliferativni lupusni nefritis s mezangijskom hipercelularnosti i proširenjem matriksa. Klinički blaga bubrežna bolest. Razred III - Fokalni lupusni nefritis (zahvaćeno manje od 50% glomerula) s podpodjelom na aktivne ili kronične lezije. Vide se subepitelni depoziti. Klinički postoji hematurija i proteinurija. 10-20% svih lupusnih nefritisa. Razred IV - difuzni lupusni nefritis (zahvaćeno više od 50% glomerula) klasificiran prisutnošću segmentalnih i globalnih lezija kao i aktivnih i kroničnih lezija. Prisutni su subendotelni depoziti. Klinički postoji progresija u nefrotički sindrom, hipertenzija i bubrežna insuficijencija. Najčešći i najteži oblik lupusnog nefritisa. Razred V - Membranozni lupusni nefritis zahvaća 10-20% pacijenata. Može se javiti u kombinaciji s III ili IV. Dobra prognoza. Razred VI - Napredni sklerozirajući lupusni nefritis (više od 90% globalno skleroziranih glomerula bez rezidualne aktivnosti). Predstavlja napredni stadij gore navedenih razreda, kao i cijeljenje. Imunosupresivna terapija vjerojatno neće pomoći. Progresivno zatajenje bubrega. Post mortem podaci upućuju na to da su histološke promjene bubrega vrlo česte, no klinički se javljaju samo u približno 30% slučajeva, stoga svi pacijenti trebaju imati redovne pretrage urina za krv i proteine. Od te trećine zahvaćenih pacijenata, 25% dosegne zatajenje bubrega unutar 10 godina. Lupusni nefritis se može razviti u bilo kojoj fazi bolesti ili može biti jedina manifestacija SLE-a. Može biti benigan i asimptomatični ili progresivni i fatalan. Lezije variraju u težini od fokalnog, obično benignog glomerulitisa do difuznog, potencijalno fatalnog, membranoproliferativnog glomerulonefritisa. Klasifikacija lupusnog nefritisa prikazana je sa strane. Središnji živčani sustav Zahvaćanje središnjeg živčanog sustava javlja se u oko 60% slučajeva lupusa. Variraju od blage depresije do povremeno teških psihijatrijskih poremećaa. Mogu se vidjeti epilepsija, migrene, cerebelarna ataksija, aseptični meningitis, lezije kranijalnih živaca, cerebrovaskularne bolesti ili polineuropatija. Patogenetski mehanizam moždanog lupusa je složen, lezije mogu nastati zbog vaskulitisa ili odlaganja imunosnih kompleksa, tromboze ili neupalne mikrovaskulopatije. Probavni sustav Ulceracije sluznice usta su česte i mogu biti prvi znak bolesti. Ulceracije su obično bezbolne, osim ako se ne inficiraju sekundarno. Mezenterični vaskulitis može stvoriti upalne lezije koje zahvaćaju tanko crijevo (infarkt ili perforacija). Uz to, ponekad se javlja pankreatitis, vjerojatnije zbog liječenja visokom dozom kortikosteroida ili azatioprina. Hematološke manifestacije Hematološke manifestacije uključuju autoimunosnu hemolitičku anemiju, leukopeniju (obično limfopeniju, s manje od 1500 stanica po mikrolitru), te trombocitopeniju (ponekad po život opasnu autoimunosnu trombocitopeniju). Rekuretne arterijske ili venske tromboze, trombocitopenija i visoka vjerojatnost opstetričkih komplikacija javljaju se u pacijenata s antifosolipidnim protutijelima. Uz to, pacijentice s anti-Ro ili anti-La antitijelima imaju 2%-tnu šansu roditi djecu s neonatalnim lupusnim sindromom koji uključuje osip, hepatitis i fetalni srčani blok. Dijagnoza Dijagnoza se postavlja na temelju kliničkih kriterija, postojanja citopenija te autoantitijela. Na SLE se treba sumnjati u pacijenata, osobito mlađih žena, s bilo kojim znakovima i simptomima navedenima gore. Valja napomenuti da rani lupus može oponašati druge poremećaje vezivnog tkiva (i druge bolesti nevezivnog tkiva), uključujući reumatoidni artritis ako prevladavaju artritični simptomi. Miješane bolesti vezivnog tkiva mogu oponašati SLE ali mogu imati i obilježja sistemne skleroze, poliartritisa sličnog reumatoidnom artritisu i polimiozitisa. Infekcije također mogu oponašati SLE (npr. bakterijski endokarditis, histoplazmoza) i mogu se razvitu kao rezultat liječenjem uzrokovane imunosupresije. Poremećaji poput sarkoidoze i paraneoplastičnih sindroma također mogu oponašati SLE. Od ovih poremećaja SLE razlikuju laboratorijski testovi. Rutinsko testiranje treba uključiti:antinuklearna antitijela (ANA) i protutijela protiv dvostruke uzvojnice DNA (anti-dsDNA protutijela) kompletnu krvnu sliku urinalizu kemijski profil uključujući jetrene i bubrežne enzime. Većina kliničara oslanja se na dijagnostičke kriterije za lupus koje je postavila američka asocijacija za reumatizam (American Rheumatism Association). Ipak, sada se preferiraju revidirani kriteriji koje je predložio SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics), a u tim kriterijima za postavljanje dijagnoze potrebno je:bar 4 od 17 kriterija, uključujući bar 1 od 11 kliničkih kriterija i 1 od 6 imunoloških kriterija, biopsijom dokazan nefritis kompatibilan s lupusom plus ANA ili anti-dsDNA protutijela. Flourescencijski testovi za ANA-u su najbolji testovi probira za lupus - pozitivni ANA testovi (obično u visokom titru: > 1:80) javljaju se u više od 98% slučajeva. Ipak, pozitivni ANA testovi također se mogu javiti pri reumatoidnom artritisu, drugim bolestima vezivnog tkiva, karcinomima ili čak u općoj populaciji. Udio lažno pozitivnih rezultata je od oko 3% za titrove od 1:320 do oko 30% za titrove od 1:40 među zdravim kontrolama. Lijekovi poput hidralazina, prokainamida i TNF alfa antagonista mogu također stvoriti pozitivne ANA testove kao i sindrom sličan lupusu - tu ANA eventualno postane negativan ako se prekine uzimanje lijeka. Pozitivan ANA test treba uputiti na specifičnije testiranje poput anti-dsDNA protutijela; visoki titri su visokospecifični za lupus no javljaju se samo u 25 do 30% osoba s lupusom. ANA test je vrlo osjetljiv, no nije specifičan za lupus, stoga su i druga antitijela potrebna za uspostavljanje dijagnoze. Uključuju Ro (SSA), La (SSB), Smith (Sm), ribonukleoproteinska (RNP) i dsDNA. Ro je predominanstno citoplazmatski - anti-Ro protutijela povremeno su prisutna u ANA-negativnih SLE pacijenata koji se prezentiraju kroničnim kutanim lupusom. Kao što je već spomenuto, anti-Ro je uzročno protutijelo za neonatalni lupus i kongenitalni srčani blok. Anti-Sm je visokospecifičan za SLE, no poput anti-dsDNA, nije osjetljivo. Anti-RNP javlja se u pacijenata s lupusom, miješanim bolestima vezivnog tkiva, i povremeno drugim sustavnim autoimunosnim bolestima i sistemnoj sklerozi. Učestala je leukopenija (obično limfopenija). Može se javiti i hemolitička anemija. Trombocitopeniju u lupusu može biti teško ili nemoguće razlikovati od idiopatske trombocitopenične purpure osim u pacijenata koji imaju druga obilježja SLE. Lažno pozitivni serološki testovi za sifilis javljaju se u oko 5 do 10% pacijenata s lupusom. Ti testovi mogu biti povezani s lupusnim antikoagulantom i produženim parcijalnim tromboplastinskim vremenom. Abnormalne vrijednosti jednog ili više ovih testova upućuju na prisutnost antifosfolipidnih antitijela (npr. antikardiolipinskih protutijela), koje onda valja mjeriti ELISA-om. Kako je već spomenuto, antifosfolipidna protutijela povezana su s arterijskim i venskim trombozama, trombocitopenijama i, tijekom trudnoće, sa spontanim pobačajima ili kasnom smrti fetusa no mogu biti prisutna i u asimptomatskih pacijenata. Pozitivni izravni Coombsov test u odsutnosti hemolitičke anemije jedan je od kriterija dijagnoze lupusa. Drugi testovi pomažu nadzirati težinu bolesti i određivanju potrebe terapije. Razine komplementa (C3 i C4) često su snižene u aktivnoj bolesti i obično se najniže razine bilježe u pacijenata s aktivnim nefritisom. Sedimentacija eritrocita povišena je često tijekom aktivne bolesti. Razine CRP-a nisu nužno povišene. Probiranje za zahvaćenost bubrega započinje urinalizom. Cilindri crvenih krvnih stanica ili bijelih krvnih stanica upućuju na aktivni nefritis. Urinalizu valja raditi u redovnim intervalima, čak i u pacijenata u remisiji, pošto oštećenje bubrega može biti asimptomatično. Biopsija bubrega indicirana je kada je ekskrecija proteina iznad 500 mg/dnevno ili kada postoji dokaz aktivnog sedimenta urina. Liječenje Radi pojednostavnjivanja terapije uobičajeno je lupus klasificirati kao blagi (npr. vrućica, artritis, perikarditis, glavobolja, osip) ili teški (npr. hemolitička anemija, trombocitopenična purpura, masivno zahvaćanje pleure i perikarda, značajno oštećenje bubrega, akutni vaskulitis ekstremiteta ili gastrointestinalnog trakta, zahvaćanje CNS-a). U oba slučaja, pacijenti svakako trebaju izbjegavati pretjerano izlaganje Sunčevoj svjetlosti, a nužno je i smanjiti kardiovaskularne rizične faktore. Za blagu bolest ne mora biti potrebna terapija uopće. Artralgije se obično kontroliraju nesteroidnim antireumaticima. Antimalarici (npr. hidroklorokvin, koji također smanjuje učestalost egzacerbacija SLE) pomažu osobito ako su izražene manifestacije na koži i zglobovima. S hidroklorokvinom su potrebni česti pregledi očiju zbog rijetke retinalne toksičnosti (1 u 2000). Za težu bolest liječenje uključuje indukcijsku terapiju za kontrolu akutnih teških manifestacija nakon koje slijedi terapija održavanja. Kortikosteroidi su terapija prve linije. Kombinacija prednizona i imunosupresiva preporuča se za aktivnu, ozbiljni lupus središnjeg živčanog sustava, vaskulitis koji zahvaća organe ili živce, te aktivni lupusni nefritis. Obično je inicijalna terapija metilprednizolon intravenski, a zatim prednizon oralno kao terapija održavanja. Doza ovisi o težini manifestacija. Ciklofosfamid ili mikofenolat mofetil također se često upotrebljavaju u indukcijskoj terapiji. Ciklofosfamid se daje i za teško zahvaćanje bubrega, skupa s mesnom. Za većinu pacijenata rizik egzacerbacija može se smanjiti bez dugotrajne terapije visokom dozom kortikosteroida. Kroničnu bolest valja liječiti najnižom mogućom dozom kortikosteroida i drugim lijekovima koji kontroliraju upalu (npr. antimalaricima, niskom dozom imunosupresiva) kako bi se održala remisija. Liječenje valja navoditi kliničkim obilježjima primarno, iako se mogu slijediti titri anti-dsDNA ili serumska razina komplementa. Ako pacijent treba dugotrajno visoku dozu kortikosteroida, mogu se razmostriti alternativni oralni imunosupresivi poput azatioprina. Kalcij, vitamin D i bisfosfonat bi trebalo davati pacijentima koji dugotrajno uzimaju kortikosteroide. Prognoza Tijek bolesti je obično kroničan, relapsirajući i nepredvidiv. Remisije mogu trajati godinama. Stopa smrtnosti lupusa dramatično je pala u zadnjih 50 godina - 10-ogodišnje preživljenje je oko 90%, no manje je ako su prisutne velike komplikacije na organima. Prognoza je dobra čak i u teškom obliku bolesti (npr. cerebralna tromboza i teški nefritis) ako se inicijalna akutna faza dobro kontrolira. Teža bolest ipak zahtijeva toksičnije terapije, koje povećavaju rizik smrtnosti. Primjeri takvih komplikacija su infekcija od imunosupresije ili osteoporoza zbog dugotrajne uporabe kortikosteroida. Povećani rizik koronarne arterijske bolesti može pridonijeti preuranjenoj smrti. Pacijenti s lupusom imaju povećan dugoročni rizik od razvoja nekih karcinoma, osobito limfoma. Varijantni oblici lupusa Diskoidni lupus, ponekad nazivan i kutani lupus erythematosus, skupina je kožnih promjena koje se mogu javiti kao dio lupusa, sa ili bez sistemnih manifestacija. Kožne lezije počinju kao eritematozni plakovi i progrediraju u atrofične ožiljke. Najveća pojavnost im je u suncu izloženim područjima kože, poput lica, skalpa i ušiju. Bez liječenja lezije se šire i razvijaju centralnu atrofiju i ožiljkavaju. Ponekad su lezije hipertrofične i mogu oponašati lichen planus (hipertrofični ili verukozni lupus). Pacijente s tipičnim diskoidnim lezijama valja evaluirati za SLE. Antitijela protiv dsDNA su gotovo uvijek odsutna u diskoidnom lupusu, a diferencijaciju ne može napraviti ni biopsija kože. Biopsija pak može isključiti druge poremećaje (npr. sarkoidozu ili limfom). Rano liječenje sprečava trajnu atrofiju kože. Subakutni kutani eritemski lupus je varijanta SLE u kojem je zahvaćanje kože istaknuto. Pacijenti razvijaju opsežne rekurentne osipe, a anularne ili papuloskvamozne lezije mogu se razviti na licu, rukama i trupu. Lezije su obično fotosenzitivne, mogu razviti hipopigmentaciju no rijetko ožiljkavaju. Većina pacijenata ima antitijela na Ro (SSA).
  20. Sindrom policističnih jajnika ( polycystic ovary syndrom, PCOS ) je najčešća endokrinopatija u žena i najčešći uzrok anovulacija. Naziva se još i Stein-Leventhal sindrom. Karakterizirana je brojnim hormonskim i metaboličkim abnormalnostima,a znakovi i simptomi bolesti su varijabilni. Žene s tim poremećajem se često javljaju doktorima raznih specijalizacija poput ginekologu, endokrinologu, internistu ili dermatologu. Trijas simptoma koji vežemo uz bolest je hiperandrogenizam ( hirzutizam i hiperandrogenemija ), oligo/anovulacija i policistični jajnici. Naziv bolesti je uveden još prije 60 godina na temelju morfologije jajnika. Učestalost bolesti iznosi oko 6-10% žena u fertilnoj dobi. Hirzutizam ( povećana dlakavost ) ima 50% oboljelih, a pretilost 30-75%. Policistični izgled jajnika mogu imati i žene bez ikakvih simptoma ( jajnik nalik na policistične, NPO izgled ). Žene s PCOS imaju i povećan rizika za brojne druge bolesti kao npr. disfunkcijska krvarenja, češći spontani pobačaji, anemija, pretilost, dislipidemije, kardiovaskularne bolesti, dijabetes, hipertenzija i veći rizika za rak endometrija i jajnika. Etiologija Uzrok bolesti je nepoznat, ali se smatra da je genetička sklonost važna ( multifaktorska i poligenska ) jer je uočena agregacija sindroma u pojedinim obiteljima. Pojedina istraživanja upućuju na autosomno dominantan način nasljeđivanja u žena i muškaraca. U muških osoba čije sestra imaju PCOS potvrđene su značajno više razine dehidroepiandrosterona ( DHEAS ), raniji nastup muškog tipa ćelavosti i veća učestalost inzulinske rezistencije. Moguće da je u teka stanicama jajnika poremećen gen CYP11a koji kodira enzim za skidanje bočnih lanaca ( Cholesterol side-chain cleavage enzyme, P450scc ) koji predstavlja važan korak u biosintezi steroida. Također u obzir dolazi podešavanje enzima odgovornih za sintezu androgena na više ( ˝up-regulation˝ ) ili povećanje njihovog broja. Pošto se u sklopu bolesti javlja i inzulinska rezistencija vjerojatno je zahvaćen i gen za inzulinski receptor na 19. kromosomu. Patofiziologija Žene sa PCOS imaju kombinaciju hiperandrogenizma s kroničnim anovulacijama i povišenim LH/FSH omjerom. Poremećena je sekrecija gonadotropina ( FSH i LH ) uzrokovana gubitkom normalnog pulsativnog lučenje GnRH. Nije poznato da li se radi primarnoj disfunkciji hipotalamusa ili o sekundarnom poremećaju zbog gubitka negativne povratne sprege steroidnim hormonima. Rezultat poremećaja su povišene razine LH u 50% oboljelih i povećan omjer LH/FSH na 2:1 u 60% oboljelih. Povišen LH i ponekad pojačana pulsativnost/amplituda stimuliraju teka stanice jajnika ( veća produkcija androstendiona, testosterona i 17-hidroksiprogesterona. Niži FSH je odgovoran za slabiju aktivnost aromataze i manju produkciju estradiola. U mršavih žena s PCOS ( BMI manji od 18,5 ) imaju izraženiji porast LH i povećane razine hormona rasta ( GH ), dok je u pretilih žena ( BMI iznad 28 ) izraženija hiperinzulinemij i prisutan je pad GH za 40-50%, dok LH može biti normalan. Veća je učestalost inzulinske rezistencije i hiperinzulinemije zbog poremećaja u postreceptorskim mehanizmima, što se dodatno povezuje s razvojem šećerne bolesti tip 2, hipertenzije, dislipidemije i kardiovaskularnih bolesti. Inzulin djeluje na jetru, pa uzrokuje smanjenu sintezu proteina koji veže IGF ( IGFBP ), što dovodi do više razine slobodnog IGF-1. IGF vjerojatno stimulira jajnik na proizvodnju steroida. Ostali učinci hiperinzulinemije su pojačana pulsativnost LH i stimulacija enzima P450 c17 u jajniku . Povišene razine inzulina i LH stimuliraju produkciju androgenih hormona u teka stanicama jajnika, a rezultat je veća sekrecija testosterona i androstendiona. Androstendion je odgovoran za povećane razine estrona zbog periferne konverzije androgena u estrogene. Povećane razine androgena mijenjaju sastav lipida u krvi, što dugoročno povisuje kardiovaskularni rizik . Prisutna je smanjena razina glikoproteina koji veže spolne hormone ( seks hormon binding protein, SHBP ). Normalno se stvara u jetri, veže većinu spolnih hormona tako da slobodna frakcija spolnih hormona iznosi samo 1-2%. Sintezu i izlučivanje SHBG inhibira inzulin, glukokortikoidi, progestini i androgeni. Zbog manje SHBG je povećana frakcija slobodnih androgena u krvi, a upravo je slobodna frakcija nekog hormona biološki aktivna i može se vezati za receptore. U nekih žena laboratorijski nalazi mogu pokazivati razine testosterona u granicama normale, pa se treba odrediti uvijek slobodni testosteron. Smanjene razine SHBG-a se povezuju sa razvojem inzulinske rezistencije i dijabetes melitusa tip 2. Razine progesterona su uglavnom smanjene u žene oboljelih od PCOS, a razlog tome je upravo anovulacija. Uzrok anovulacije nije jasan, ali u patogenezi sudjeluje LH i inzulinska rezistencija. Davanje metformina ( lijek za liječenje dijabetesa tip 2 ) se može ponovno uspostaviti normalna menstruacija u nekih oboljelih. Inhibini su gonadalni peptidni hormoni koji reguliraju sekreciju FSH putem negativne povratne sprege. Razine inhibina A su smanjen jer je taj hormon produkt viših stadija folikulogeneze ( grafov folikul ) i žutog tijela, a u žena s PCOS je folikulogeneza poremećena i dolazi do anovualcijskih ciklusa. Razine inhibina B su povećane ( produkt antralnog folikula ) koji suprimira lučenje FSH. Antimüllerov hormon ( AMH ) je pokazatelj potentnosti jajnika ( ˝starosti˝) i njegove razine nakon 35. godine drastično padaju. U PCOS su njegove razine povišene. AMH ima važnu ulogu kod indukcije ovulacije jer određuje rizik za razvoj ovarijskog hiperstimulacijskog sindroma. Više o fiziologiu, mehanizam djelovanja, regulacija lučenje ženskih spolnih hormona: Ženski spolni hormoni Estrogeni Gestageni ( progesteron ) Patologija Folikularne ciste su najčešće, a nastaju zbog izostanka prsnuća folikula ili se neposredno nakon psrnuća zatvori otvor, a šupljina se ispuni bistrom seroznom tekućinom. Mogu nastati i zbog povećanog lučenja gonadotropina. Unutrašnjost je obložena s nekoliko granuloza stanica i mogu pokazivati znakove proliferacije. Luteinske ciste mogu biti luteinizirane folikularne ciste ( nastale luteiniziranjem granuloza stanica najčešće zbog povećane stimulacije gonadotropinima ) i cistično proširena žuta tijela zbog neuspjele inovulacije žutog tijela, a mogu biti ispunjene krvlju i prsnućem uzrokovat hematoperitonej. Policistični jajnici makroskopski izgledaju povećano, obično do dvostruke veličine, iako rijetko, mogu biti i normalne veličine. Vanjska površina je glatka i napeta, a ispod nje prosijavaju male ciste, veličine 1,5 cm u promjeru. Mikroskopski su obložene granuloza stanicama, a između folikula su stromalne stanice koje, osim hiperplazije, mogu pokazivati i znakove luteinizacije. Klinička slika Bolest se uglavnom javlja perimenarhalno ( peripubertalno ) i uključuje simptome povezane sa neplodnošću, poremećenim menstrualnim ciklusom, hiperandrogenizmom, te brojnim drugim endokrinološim i metaboličkim poremećajima. Poremećaji menstruacijskog ciklusa mogu se očitovati kao oligomenoreja, amenoreja ili rjeđe kao metroragija sa anemijom. Uzrok amenoreji i oligomenoreji je anovulacija i nedovoljno stvaranje progesterona, a moguće da i androgeni mogu uzrokovati navedene simptome jer djeluju anti-estrogeno dovodeći do atrofije endometrija. Metroragija je uzrokovana zbog nerazmjera između estrogena i progesterona tj. smanjeno je stvaranje progesterona zbog anovulacije, a kronična izloženost endometrija samo estrogenima dovodi do njegove hiperplazije zbog stalnog mitogene stimulacije. Rezultat su nepredvidljiva endometrijska krvarenja. Hiperandrogenizam je važna značajka bolesti obilježena hirzutizmom, aknama i alopecijom, dok virilizacija, povećanje mišićne Petere, smanjen razvoj dojki, produbljen glas i klitoromegalija nisu obilježja sindroma policističnih jajnika i trebaju usmjeriti dijagnozu prema drugim bolestima ( npr. tumor koji stvara androgene ).Hirzutizam treba razlikovati od hipertrihoze ( povećan broj lanugo dlačica koje su nježne, blago pigmentirane, neovisne o androgenima i raspodjela nije muškog tipa ) koja može biti uzrokovana malignim bolestima ( paraneoplastični sindrom ) i lijekovima. Hirzutizam se najčešće pojavljuje na mjestima koja su prirodno osjetljiva na djelovanje testosterona i dihidrotestosterona ( DHT ), a to su gornja usnica, brada, prsa i linea alba donjeg dijela abdomena ( escutcheon je pojam koji opisuje muški tip dlakavosti abdomena ). Za procjenu dlakavosti koristi se Ferriman-Gallwey bodovni sustav u kojem se ocjenjuje devet područja tijela s bodovima od 0 do 4, ovisno o stupnju dlakavosti. Gledaju se gore navedena područja zajedno sa leđima ( gornji torakalni dio i lumbalno ), nadlakticom i natkoljenicom ( bedra ). Ako žena ima broj bodova veći od 8 smatra se da ima hirzutizam. Akne ( acne vulgaris ) su česta pojava u adolescenata, ali kasnija pojava akni u žena može sugerirati na PCOS. Androgeni stimuliraju receptore u pilosebacealnu jedinicu ( pilosebaceous unit ) uzrokujući povećano stvaranje sebuma, što će u konačnici dovesti do upale, stvaranje komedona i ožiljkavanja. Prisutna je i hiperkeratoza i proliferacija Propionibacterium acnes. Inzulinska rezistencija i hiperinzulinemija su češće prisutne u pretilih žena s PCOS. Veći je rizik za razvoj dijabetes melitusa tip 2. Prisutna dislipidemija koja se očituje kao povećana razina LDL-a, triglicerida, povećan omjer ukupni kolesterol:HDL i smanjene su razine HDL. Iz navedenog se lako zaključi da žene s PCOS i navedenim obilježjima imaju povećan kardiovaskularni rizik. Žene s PCOS su češće pretile ( veći BMI i veći WHR – waist-hip ratio ) i češće imaju opstruktivnu noćnu apneju ( opstructive sleep apnea ). Također je veća učestalost metaboličkog sindroma, karcinoma endometrija, neplodnosti, spontanih pobačaja i psihijatrijskih bolesti ( anksioznost, depresija ). Moguća je i pojava acanthosis nigricans. To je dermatološka bolest obilježena zadebljanjem kože, sivo-smeđim plakovima u fleksornim regijama kao npr. aksile, stražnji dio vrata, ispod dojki ili ingvinalno. Smatra se da može biti znak hiperinzulinemije jer inzulin stimulira keratinocite i dermalne fibroblaste. Češće se vidi u pretilih žena, a može biti u sklopu paraneoplastičnog sindroma ( adenokarcinom gušterače ili želudca ). Dijagnoza Za dijagnozu sindroma policističnih jajnika potrebo je isključiti sve ostale bolesti. Prvi korak je svakako anamneza i fizikalni pregled pacijentice iz kojeg bi se trebalo dobiti saznanja o početku bolesti ( peripubertalni početak ), poremećajima menstruacijskog ciklusa ( oligomenoreja, amenoreja, metroragija ), hiperandrogenzimu ( akne, hirzutizam, Peterna koža, alopecija ), adipoznost, acanthosis nigricans, porođajna težina, brz prirast tjelesne težine u dojenačkoj dobi, brz rast, prijevremena adrenarha, debljina u djetinjstvu i adolescenciji, neplodnost i spontani pobačaji. Svakako je važna anamneza o komorbiditetima jer niz bolesti može uzrokovati poremećaje menstruacijskog ciklusa. Pozornost treba obratiti i na obiteljsku anamnezu ( dijabetes, subfertilitet, hiperandrogenizam, PCOS u obitelji ). Fizikalni pregled treba obuhvatiti mjerenje BMI, WHR, krvnog tlaka i procjena hiperandrogenizma. Obavezno treba obaviti ginekološki pregled i isključiti virilizaciju koja može biti znak drugih bolesti ( kongenitalna adrenalna hiperplazija, KAH ). Pri tome treba odrediti DHEAS, testosteron i 17-hidroksiprogesteron ( 17-OHP ). Ako nema virilizacije treba odrediti TSH ( eventualno i hormone štitnjače ), prolaktin, 17-OHP i testosteron. Normalni testovi štitnjače i prolaktina isključuju hipotireozu, hipertireozu, i hiperprolaktinemiju kao moguće uzroke poremećaja menstruacijskog ciklusa. 17-OHP manji od 200 ng/dL isključuje postojanje KAH-a, a kod većeg od 200 ng/dL treba provesti daljnje testove za KAH ( npr. ACTH stimulacijski test ). Određivanje testosterona važan je korak u dijagnozi tumora jajnika koji stvara pretjerano androgene hormone, a određivanje DHEAS za adrenalne tumore. Određivanje gonadotropina je važnosti da bi se isključilo prerano zatajivanje funkcije jajnika i hipogonadotropni hipogonadizam. Za samu dijagnozu PCOS razine LH i FSH nisu od iznimne važnosti jer samo 1/3 žena ima razine LH povišene i omjer LH/FSH veći od 2:1. Treba uzeti u obzir da su razine LH pod utjecajem faze menstruacijskog ciklusa, oralnih kontraceptiva i BMI-a. Određivanje kortizola nije indicirano kod svih žena s PCOS, nego samo kod onih s karakterističnim znakovima Cushingovog sindroma ( lice poput mjeseca, tijelo poput bizona, abdominalne ljubičaste strije, proksimalna slabost mišića, modrice itd. ). Može se mjeriti slobodni kortizol u 24 satnom urinu ili deksametazonski test. Dokazivanje inzulinske rezistencije sa hiperinzulinskim euglikemijskim clamp testom i intravenskim testom tolerancije na glukozu je dobar način, ali zahtjevan, vremenski dugotrajan i nije praktična. Najčešće se koristi dvosatni test tolerancije na glukozu, mjerenje inzulina nakon gladovanja, mjerenje omjera glukoza:inzulin i drugi. Biopsija endometrija indicirana je u žena starijih od 35 godina i u onih s jakim krvarenjima. Ultrazvuk jajnika je nezaobilazni korak u dijagnosticiranju PCOS-a. Najbolje je koristiti transvaginalni ultrazvuk, iako se kod adolescenata može koristiti i transabdominalni način. Mora biti prisutno 12 ili više manjih cisti promjera 2 do 9 mm ili volumen jajnika veći od 10 mL ili oboje. Dovoljno je dokazati promjene samo u jednom jajniku. Kriteriji nisu primjenjivi za žena na hormonalnim kontraceptivima. Ostale značajke PCOS su subkortikalno raspoređeni folikuli, debela i ehogena stroma, stroma koja zauzima više od 30% jajnika i tunika deblja za 50%. Ultrazvuk jajnika može biti i uredan , što nazivamo atipični PCOS. U pubertetu i adolescenciji ultrazvučni nalaz nije siguran. Također ultrazvučni nalaz može ukazivati i na druga stanja jajnika ( tumori jajnika ). Dijagnostički kriteriji Prema Rotterdamskim kriterijima iz 2004. godine potrebno je isključiti bilo koju drugu bolest koja može dovesti do hiperandrogenzima i sličnih poremećaja, te pacijentica mora imati dva od slijedeća tri nalaza: Klinički ili biokemijski dokazan hiperandrogenizam, oligo-ovulacija ili amenoreja i policistične jajnike. Prema iz 2006. godine donesenih od strane društva za suvišak androgen ( Androgen Excess Society ) potrebno je također isključiti druge bolesti koje mogu dovesti do hiperandrogenzima i sličnih simptoma, te pacijentica mora imati klinički ili biokemijski dokazan hiperandrogenzima i ovarijsku disfunkciju i/ili policistične jajnike. Liječenje Liječenje ovisi o željama pacijentice i o težini endokrine disfunkcije. Primjerice, žena s anovulacijom koja želi trudnoću će dobiti potpuno različitu terapiju od žena s anovulacijom kojoj više smetaju akne ili hirzutizam. Liječenje oligoovulacije i amenoreje ( kontrola menstruacijskog ciklusa ) Prva linija terapije je davanje kombiniranih oralnih kontraceptiva koji mogu dovesti do uspostavljanja normalnih menstruacijskih ciklusa. Smanjuju stvaranje androgena putem supresije lučenje gonadotropina ( manja stimulacija jajnika na stvaranje androgena ). Estrogenska komponenta povećava razine SHBP, a progestinska komponenta antagonizira proliferacijski učinak estrogena na endometrij. Preporučuje se davanje progestina s manjim androgenim učinkom ( noretindron, norgestimat, drospirenon. Više o hormonskoj kontracepciji Kao inicijalna terapija daje se progesteron radi postizanja krvarenja. Ako je zadnja menstruacija bila prije više od 4 tjedna, potrebno je učiniti test na trudnoću. Najčešće se daje medroksiprogesteron acetat ( Provera, 10 mg/dan kroz 10 dana ), mikronizirani progesteron ( Prometrium, 200 mg/dan kroz 10 dana ). Krvarenje nastupa nakon završene terapija ( 10. dan ). Kod žena koje nisu pogodne za kombiniranje oralne kontraceptive daje se ciklički progesteron svaka 1-3 mjeseca i to 5-10 mg dnevno medroksiprogesterona kroz 12 dana ili mikronizirani progesteron 200 mg navečer kroz 12 dana. Davanje metformina ima dobre učinke na metaboličke i ginekološke poremećaje, a posebno je korisno za žene s inzulinskom tolerancijom i hiperinzulinemijom. Smanjuje razinu androgena i može dovesti do spontane ovulacije. Mogu se koristiti i tiazolidindioni. Liječenje neplodnosti Klomifen je stariji parcijalni agonist estrogenskih receptora sa slabim estrogenim djelovanjem i lijek prvog izbora za indukciju ovulacije. Djeluje i kao kompetitivni inhibitor estrogenskih receptora. U ljudi potiče lučenje gonadotropina inhibicijom estradiolske negativne povratne sprege, što uzrokuje nagli skok gonadotropina. Raste amplituda lučenja FSH i LH, ali ne njihova frekvencija. Stimulira ovulaciju u žena s oligomenorejom ili amenorejom i poremećenom funkcijom jajnika. Obično se jednim terapijskim ciklusom potakne ovulacija i nastavlja se dok ne nastupi trudnoća. Primjenjuje se 100 mg/dan kroz pet dana. Primjenjuje se kao klomifen citrat i to često u kombinaciji sa hCG-om, humanim gonadotropinima, deksametazonom i bromokriptinom. Ako žena nema ovulaciju nakon 6 mjeseci terapija, postaje rezistentna na klomifen. Pretile žene slabije reagiraju na liječenje klomifenom, te je kod njih potrebno primijeniti veću dozu. Dolazi kao tableta od 50 mg klomifen citrata, a maksimalna dnevna doza je 200 do 250 mg. Liječenje se započinje 5. dana menstruacijskog ciklusa ili bilo kojeg dana, ako se radi o amenoreji. Negativni učinci klomifena na oplodnju su mijenjanje cervikalne sluzi koja postaje neprikladna za normalnu oplodnju, mijenjanje trofike endometrija ( veći rizik za spontani pobačaj – 5 do 15% ) i inhibira 3β-hidroksisteroid-dehidrogenazu u granuloza stanicama. Humani gonadotropini se rabe za indukciju ovulacije u žena s PCOS i drugim bolestima koje uzrokuju anovualciju. Zbog visoke cijene i potrebe za strogim praćenjem se ne koriste često i rezervirani su za žene koje ne odgovaraju na druge, manje složene oblike liječenja. Često se primjenjuju zajedno sa analozima GnRH. Zbog opasnosti od razvoja sindroma hiperstimulacije jajnika se na početku primjenjuju vrlo male doze. Cilj takvog liječenja je smanjiti razine LH. Prvi ekstrakt gonadotropina je dobiven iz urina žena u postmenopauzi i nazvan je menotropin. Danas su dostupna tri oblika FSH, a to su urofilotropin, filotropin alfa i filotropin beta. Inhibitori aromataze inhibiraju enzim koji je potreban za pretvorbu androgena u estrogene, a to su anastrozol, letrozol, eksemestan ( ima steroidnu građu i ireverzibilno inhibira aromatazu ) i fadrazol. Inhibiranjem stvaranja estrogena nestaje negativna povratna sprega i potiče se lučenje FSH. Najčešće se koristi letrozol ( femara, avomit, lametta ) u dozi od 2,5 do 7,5 mg dnevno kroz 5 dana. Započinje se petog dana ciklusa. Može se rabiti metformin za indukciju ovulacije. Liječenje hirzutizma Cilj liječenja je smanjiti razine androgena. Treba napomenuti da terapija neće imati velikog utjecaja na već nastale dlake, nego najvećim dijelom sprječava nastanak novih i pogoršanje hirzutizma. Za postizanje učinka potrebno je 6 do 12 mjeseci. Kombinirani oralni kontraceptivi povećavaju razinu SHBG i smanjuju slobodnu frakciju testosterona. Agonsiti GnRH su također opcija jer smanjuju razine gonadotropina i njihov utjecaj na jajnika, ali nikako nisu dugoročno rješenje zbog nuspojava povezanih s gubitkom koštane Petere, visoke cijene i menopauzalnih nuspojava. Antiandrogeni ( spironolakton, ciproteron acetat, flutamid ) su ulinkoviti u liječenju hirzutizma, ali mogu imati brojne nuspojave ( metroragija, rizik za pseuohermafrodizam ). Topikalna primjena antimetabolita Eflornitin hidroklorida dva puta dnevno može biti dobre učinke na smanjenje hirzutizma već nakon 24 sata. Ireverzibilno inhibira ornitin dekarboksilazu. Mogu se koristiti i inhibitori 5α-reduktaze ( finasterid ). Liječenje akni Liječenje akni se u pravilu ne razlikuje od liječenja akni koje se normalno javljaju u adolescenata i drugim bolestima. Koriste se topikalni retinoidi, benzoil peroksid, topikalni ili oralni antibiotici i razni drugi pripravci. Korištenje oralnih kontraceptiva i antiandrogenih lijekova će također povoljno utjecati na smanjenje akni. Kirurško liječenje Koristi se klinasta resekcija jajnika i elektrokauterizacija jajnika ( laparoscopic ovarian drilling, LOD ). Prva metoda se danas rijetko koristi zbog opasnosti od nastanka postoperativnih priraslica. Drugom metodom se elektrokauterizacijom ili laserom postiže fokalno termalno oštećenje u kori i stromi jajnika. Najčešće je potrebno 6 ˝uboda˝ veličine 2-4 mm. Mehanizam djelovanja nije jasan, a moguće da uključuje razaranje stanica koje stvaraju androgene.
  21. Urolitijaza

    Urolitijaza (ICD-10: N20-N23) je prisutnost solidnih čestica u mokraćnom sustavu, češće samo poznata kao bubrežni kamenci. Mogu uzrokovati bol, mučninu, povraćanje, hematuriju, te moguće tresavicu i vrućicu zbog sekundarne infekcije. Dijagnoza se temelji na analizi urina i radiološkim pretragama. Liječenje je analgeticima, antibioticima za infekciju, ekspulzivnom terapijom, te ponekad litotripsijom ili endoskopskim postupcima. Oko 1 u 1000 osoba godišnje hospitalizirana je zbog urinarnih kalcinoza, koje se također nalaze i u oko 1% svih obdukcija. Do 12% muškaraca i 5% žena razvit će kamence u mokraćnom sustavu do 70. godine života. Veličinom kamenci variraju od mikroskopskih kristalića do kamenaca nekoliko centimetara promjera. Veliki kamenac, “staghorn” kamenac (staghorn iz eng. kao rogovi jelena) može popuniti cijelu bubrežnu nakapnicu. Oko 85% kamenaca sastoji se od kalcija, većinom kalcij oksalata; 10% od urične (mokraćne) kiseline, 2% su cistinski, a ostatak čine struvitni kamenci (Mg amonium fosfat). Rizični faktori uključuju poremećaje koji povećavaju koncentraciju soli u urinu, ili većom ekskrecijom kalcija ili soli mokraćne kiseline, ili smanjenom ekskrecijom citrata. Za kalcijske kamence rizični faktori variraju ovisno o populaciji. Općenito je glavni rizični faktor hiperkalcijurija, nasljedni poremećaj prisutan u oko 50% muškaraca i 75% žena s kalcijskim kamencima; stoga su pacijenti s obiteljskom povijesti kamenaca u povećanom riziku rekurentne kalkuloze. Ovi pacijenti imaju normalan serumski kalcij, no urinarni kalcij je povišen na > 250 mg/dnevno (> 6.2 mmol/danu) u muškaraca i > 200 mg/dnevno (> 5.0 mmol/danu) u žena. Hipocitrurija (urinarni citrat < 350 mg/dnevno), prisutna u oko 40 do 50% ljudi koji su razvili kalcijske kamence, potiče stvaranje kalcijskih kamenaca zato što citrat normalno veže urinarni kalcij i inhibira kristalizaciju kalcijskih soli. Oko 5 do 8% kamenaca uzrokovano je renalnom tubularnom acidozom. Oko 1-2% pacijenata s kalcijskim kamencima imaju primarni hiperparatiroidizam. Rijetki uzroci hiperkalcurije su sarkoidoza, intoksikacija vitaminom D, hipertireoidizam, multipli mijelom, metastatski karcinomi i hiperoksalurija. Hiperoksalurija (urinarni oksalat viši od 40 mg/dnevno) može biti primarna ili uzrokovana pretjeranim unosom oksalatima bogate hrane (npr. špinat) ili pretjeranom apsorpcijom oksalata zbog raznih enteralnih bolesti (sindrom bakterijskog prerastanja, kronični pankreatitis, bilijarne bolesti, sindrom tankog crijeva, Crohnova bolest). Razlog tome je malapsorpcija masti koja veže kalcij (saponifikacija), a i oksalat se normalno u probavnom traktu veže uz kalcij. Stoga u višku masti nedostaje kalcija za oksalat, koji se zatim povećano apsorbira i mora se izlučiti bubrezima. Drugi rizični faktori uključuju uzimanje visokih doza vitamina C (npr. > 2000 mg/dnevno), prehrana sa smanjenim unosom kalcija, te blaga hiperurikozurija. Blaga hiperurikozurija, definirana kao razina mokraćne kiseline viša od 800 mg/dnevno u muškaraca ili više od 750 mg/dnevno u žena, gotovo je uvijek uzrokovana pretjeranim unosom proteina; može uzrokovati stvaranje kamenaca kalcijeva oksalata (hiperurikozurična nefrolitijaza kalcijevim oksalatom). Kamenci mokraćne kiseline najčešće se razvijaju kao rezultat povišene kiselosti urina (pH manji od 5.5), ili rijetko s teškom hiperurikozurijom (mokraćna kiselina viša od 1500 mg/dnevno), koja kristalizira nedisociranu mokraćnu kiselinu. Kristali mokraćne kiseline mogu činiti cijeli kamenac ili češće, daju jezgru na kojoj se može taložiti kalcij. Cistinski kamenci javljaju se samo u prisutnosti cistinurije. Struvitni kamenci upućuju na prisutnost infekcije urinarnog trakta bakterijama koje metaboliziraju mokraćnu kiselinu (npr. Proteus sp., Klebsiella sp.). Kamnce u tom slučaju treba tretirati kao inficirano strano tijelo i maknuti ih u potupnosti. Za razliku od ostalih tipova kamenaca, struvitni kamenci se javljaju tri puta češće u žena. Rijetki uzroci kalcinoza su indinavir, melamin, triamteren i ksantin. Simptomi i znakovi Bubrežni kamenci mogu ostati unutar bubrežnog parenhima ili bubrežne nakapnice, ili se mogu propulzirati u ureter i mokraćni mjehur. Tijekom prolaska mogu iritirati ureter ili se mogu zaglaviti, opstruirajući tok urina i uzrokujući hidroureter ili nekada hidronefrozu. Česta područja zaglavljivanja su uropelvični spoj, distalni ureter (u razini ilijačnih krvnih žila), te uretrovezikalni spoj. Vjerojatnije je da će se veći kamenci zaglaviti. Tipično, kamenac mora imati više od 5 mm kako bi se zaglavio. Kamenci manji od 5 mm mogu proći spontano. Čak i parcijalna opstrukcija uzrokuje smanjenu glomeluralnu filtraciju, koja može trajati kratko nakon što je kamenac prošao. S hidronefrozom i povišenim glomerularnim tlakom smanji se bubrežni protok krvi, dalje pogoršavajući funkciju bubrega. Općenito, ipak, u odsutnosti infekcije, trajna renalna disfunkcija javlja se tek nakon oko 28 dana opstrukcije. Sekundarna infekcija može se javiti nakon dugotrajne opstrukcije, no većina pacijenata s kalcijskim kamencima nemaju inficirani urin. Čak i veliki kamenci u renalnom parenhimu ili nakapnici ostaju asimptomatični osim ako ne uzrokuju opstrukciju i/ili infekciju. Teška bol, obično praćena mučninom i povraćanjem, obično se javlja kada kamenac prolazi u ureter, uzrokuje opstrukciju, ili oboje. Ponekad se javlja i makroskopska hematurija. Bol (renalne kolike) je varijabilnog intenziteta no tipično je jaka i intermitentna, obično se javlja ciklički i traje 20 do 60 minuta. Povraćanje i mučnina su česti. Bol u slabinama ili bubrežnom području koja se širi preko abdomena upućuje na opstrukciju gornjeg uretera ili bubrežne nakapnice. Bol koja se širi duž toka uretera u genitalnu regiju upućuje na nižu opstrukciju. Suprapubična bol skupa s nagonom za mokrenjem upućuje na distalnu uretralnu, uretrovezikalnu ili opstrukciju mjehura. Za većinu pacijenata prvi je simptom hematurija. Drugi pacijenti mogu imati simptome infekcije urinarnog trakta, poput vrućice, dizurije ili zamućenog i smrdljivog urina. Dijagnosticiranje U pacijenata kod kojih se sumnja na to da kamenac uzrokuje kolike potrebna je analiza urina i obično radiološka pretraga. Ako se postojanje kamenca potvrdi, potrebna je evaluacija podležećeg poremećaja, što uključuje i testiranje sastava kamenca. Analiza urina Učestale su makroskopska ili mikroskopska hematurija, no urin može biti normalan unatoč multiplim kamencima. Može biti prisutna piurija s ili bez bakterija. Piurija upućuje na infekciju, osobito u kombinaciji s kliničkim nalazima, poput vrućice ili smrdljivog urina. Kamenac i drugi kristali mogu biti prisutni u sedimentu. Ako je tako, potrebno je daljnje testiranje pošto se sastav kamenca i kristala ne može konkluzivno otkriti mikroskopijom. Jedina je iznimka pronalazak heksagonalnih kristala cistina u koncentriranom, zakišeljenom uzorku, što potvrđuje cistinuriju. Radiološke pretrage CT bez kontrasta je inicijalna radiološka pretraga. Ova pretraga može otkriti lokaciju kamenca kao i stupanj opstrukcije. Štoviše, CT može također otkriti i druge moguće uzroke boli (npr. aortalna aneurizma). Za pacijente koji imaju rekurentne kamence brigu predstavlja kumulativno izlaganje radijaciji zbog CT-a. Za pacijente s tipičnim simptomima, ultrazvuk ili nativni abdominalni RTG može obično potvrditi prisutnost kamenca s minimalnim ili uopće bez izlaganja zračenju. MRI može propustiti identificirati kamence. Iako se većina urinarni kamenaca da prikazati na nativnom rentgenu, njihova prisutnost ni odsutnost ne otklanja potrebu za definitivnijom tehnikom prikazivanja, tako da se ova pretraga može zaobići osim u nekih pacijenata sa sumnjom na rekurentne kamence. I renalna ultrasonografija i ekskrecijska urografija mogu identificirati kamenac i hidronefrozu. Ipak, ultrasonografija je manje osjetljiva za male ili uretralne kamence u pacijenata bez hidronefroze, a ekskrecijska urografija oduzima puno vremena i izlaže pacijenta riziku intravenskih kontrastnih sredstava. Ove pretrage se obično koriste kada CT nije dostupan. Identifikacija uzroka Kamenac se dobiva filtracijom urina ili, ako je potrebno, tijekom operativnog otklanjanja, te se šalje u laboratorij na analizu. Neke kamence pacijenti mogu sami donijeti. Uzorke urina koji pokazuju mikroskopske kristale može se poslati na kristalografiju. U pacijenata s jednim kalcijevim kamencem i bez dodatnih rizičnih faktora za nastanak kamenaca, dovoljna je obrada za isključivanje hiperparatiroidizma. Evaluacija uključuje analizu urina i određivanje plazmatske koncentracije kalcija iz dvaju vremenski različitih uzoraka. Treba tražiti predisponirajuće faktore poput rekurentnih kalcinoza, prehrane s puno životinjskih proteina ili uporabu suplemenata vitamina C ili D. Pacijenti koji imaju jaku obiteljsku povijest kamenaca, stanja koja mogu predisponirati tvorbi kamenaca (npr. sarkoidoza, koštane metastaze, multipli mijelom), ili stanja koja bi mogla otežati liječenje kamenaca (npr. jedan bubreg, anomalije urinarnog trakta) zahtijevaju evaluaciju svih mogućih uzročnih stanja i rizičnih faktora. Čini se određivanje razine paratireoidnog hormona ako je potrebno. Analiza urina treba uključiti dva 24-satna skupljanja urina za određivanje volumena urina, pH, ekskrecija kalcija, mokraćne kiseline, citrata, oksalata, natrija i kreatinina. Liječenje Renalne kolike mogu se olakšati opioidima, poput morfija, ili za brži početak djelovanja, fentanilom. Ketorolak 30 mg IV djeluje brzo, a ne sedira. Povraćanje se obično smiruje kako se bol smanjuje, no ako potraje, može se liječiti antiemetikom (npr. ondasetron 10 mg IV). Iako se tradicionalno preporučivalo povećanje unosa tekućina (ili oralno ili intravenski), nije dokazano da ubrzava prolazak kamenca. Pacijenti s kamencima manjim od 1 cm u promjeru koji nemaju infekciju ili opstrukciju, te kod kojih se bol kontrolira analgeticima, i koji mogu tolerirati tekućine mogu se liječiti ambulantno analgeticima i blokatorima alfa receptora (npr. tamsulosin 0.4 mg peroralno jednom dnevno) kako bi se olakšao prolazak kamenca. Kamenci koji nisu prošli unutar 6 do 8 tjedana tipično zahtijevaju otklanjanje. U pacijenata s infekcijom i opstrukcijom, inicijalno liječenje je olakšavanje opstruckije uretralnim stentom (J stent) i liječenje infekcije nakon otklanjanja kamenca što je prije moguće. Tehnika otklanjanja kamenca ovisi o lokaciji i veličini kamenca. Tehnike uključuju litotripsiju, i kako bi se osiguralo kompletno otklanjanje većih kamenaca, endoskopske tehnike. Endoskopske tehnike mogu uključivati rigidne ili fleksibilne ureteroskope i mogu biti otklonjeni pod direktnim vidom (basketing), fragmentirani nekom vrstom litotripsijskog uređaja, ili oboje. Za simptomatske kamence manje od 1 cm u promjeru u bubrežnoj nakapnici ili proksimalnom ureteru, litotripsija je razumna prva opcija za terapiju. Za veće kamence ili ako litotripsija nije uspješna, retrogradna ureteroskopija s laserskom litotripsijom se obično upotrebljava. Ponekad je otklanjanje moguće uporabom endoskopa ubačenog anterogradno kroz bubreg. Za bubrežne kamence veće od 2 cm, perkutana nefrolitotomija s insercijom nefroskopa direktno u bubreg prvi je izbor terapije. Kamenci sačinjeni od mokraćne kiseline u gornjem ili donjem urinarnom traktu povremeno se mogu otopiti dužom alkalinizacijom urina kalij citratom, no kemijsko otapanje kalcijskih kamenaca nije moguće. Prevencija Za pacijenta koji je imao jedan kalcijski kamenac, vjerojatnost stvaranja drugog kamenca unutar jedne godine je 15%, 40% unutar 5 godina i 80% unutar 10 godina. Ispijanje velikih količina tekućine (10-ak čaša od 200 mL dnevno) preporuča se za prevenciju kamenaca. Redovito mjerenje razina supstanci koje tvore kamence u urinu je potrebno za planiranje drugih profilaktičkih mjera. U oko 3% pacijenata ne nalazi se metaboličkih abnormalnosti. Čini se da ovi pacijenti ne mogu tolerirati normalne količine ovih soli u urinu bez kristalizacije. Tiazidni diuretici, kalij citrat i povećani unos tekućine mogu smanjiti brzinu proizvodnje kamenaca. Za hiperkalcijuriju, pacijenti mogu dobiti tijazidne diuretike kako bi se smanjila ekskrecija kalcija u urin i tako spriječila supersaturacija kalcij oksalatom. I njih se potiče da uzimaju oko 3 L tekućine dnevno. Preporuča se i dijeta koja je siromašna natrijem i bogata kalijem. Čak i ako je unos kalija visok, suplementacija kalij citratom se preporuča kako bi se spriječila hipokalijemija. Preporuča se i restrikcija unosa životinjskih proteina. Za pacijente s hipocitrurijom, kalij citrat poboljšava ekskreciju citrata. Preporuča se normalni unos kalcija. Prevencija hiperoksalurije varira. Pacijente s bolestima tankog crijeva liječi se kombinacijom velikog unosa tekućine, uzimanja kalcija (obično u obliku kalcij citrata 400 mg peroralno dva puta dnevno s obrocima), kolestiraminom, te prehranom s niskim unosom oksalata i masti. Hiperoksalurija može odgovoriti na piridoksin 100 do 200 mg peroralno jednom dnevno, vjerojatno povećavajući aktivnost transaminaze, pošto je ova aktivnost odgovorna za konverziju glioksalata, intermedijarnog prekursora oksalata, u glicin. U hiperurikozuriji valja smanjiti unos životinjskih proteina. Ako se prehrana ne može promijeniti, alopurinol 300 mg svako jutro snižava proizvodnju mokraćne kiseline. Za kamence mokraćne kiseline pH se mora povećati na između 6 i 6.5 davanjem alkalizirajućih lijekova koji sadrže kalij (npr. kalij citrat) skupa s povećanim unosom tekućine. Infekcija bakterijama koje metaboliziraju ureu zahtijeva za kulturu specifične antibiotike i potpuno otklanjanje svih kamenaca. Ako je eradikacija infekcije nemoguća, dugotrajna supresivna terapija (npr. nitrofurantoinom) može biti nužna. Uz to, može se upotrijebiti acetohidroksamična kiselina kako bi se smanjila rekurencija struvitnih kamenaca. Kako bi se spriječili rekurentni cistinski kamenci, valja smanjiti urinarne razine cistina na manje od 250 mg/L. Bilo koja kombinacija povećavanja volumena urina sa smanjenjem ekskrecije cistina (npr. penicilaminom) trebala bi smanjiti koncentraciji cistina u urinu.
  22. Eikosanoidi su oksigenirani produkti višestruko nezasićenih dugolančanih Peternih kiselina. Rašireni su u životinjskom i biljnom svijetu. Čine vrlo brojnu obitelj sa širokim spektrom bioloških učinaka. Arahidonati i druge C20 polinezasićene kiseline djeluju kao prekursori za sintezu eikosanoida. U eikosanoide spadaju prostaglandini ( PG ), tromboksani ( TX ), leukotrieni ( LT ) i lipoksini ( LX ). Djeluju uglavnom kao lokalni hormoni putem receptora povezanih s G-proteinima. Razlikujemo 4 moguće biosintetska puta mobilizirane arahidonske kiseline. Dva najvažnija su put ciklooksigenaze, gdje preko COX enzima nastaju prostaglandini i tromboksani, i put lipooksigenaze, gdje preko LOX enzima nastaju leukotrieni i lipoksini. Ostala sva su putem P450 epoksigenaze i izoeikosanoidni put. Arahidonska kiselina Arahidonska kiselina ( AK ) je hidrofobna molekula nastala hidrolizom membranskih fosfolipa i najrašireniji prekursor eikosanoida. Sintetizira se iz α-linoleata koji je esencijalna Peterna kiselina. Sastoji se od 20 ugljikovih atoma i četiri dvostruke veze ( 20:4 ). Da bi poslužila kao prekursor najprije se treba osloboditi iz membranskih lipida putem fosfolipaza. Upravo je taj korak i ograničavajući ( ˝rate-limiting˝) u biosintezi eikosanoida. Poznate su tri fosfolipaze:cFLA2 – citosolna fosfolipaza koja posreduje u akutnom oslobađanju arahidonske kiseline. Također pod njegovim djelovanjem nastaje i lizogliceril-fosforilkolin koji je prekursor PAF-a ( platelet activating faktor ). Citosolnu fosfolipazu aktivira fosforilacija, a fosforilaciju može pokrenuti trombin u trombocitima, C5a u neutrofilima, bradikinin u fibroblastima ili interakcija antigen-antitijelo na Petertocitima. Oštećenje stanice bilo koje etiologe također može pokrenuti fosforilaciju cFLA2. sFLA2 – sekretorna fosfolipaza je inducibilna i održava produkciju arahidonske kiseline u uvjetima njezinom smanjenog ili stimuliranog stvaranja. iFLA2 – fosfolipaza neovisna o kalciju. Djelovanje navedenih fosfolipaza ide u jednom koraku, dok je djelovanje fosfolipaza C ili D složenije i reakcija ide u više koraka. Oslobođena arahidonska kiselina postaje supstratom jednog od četiri enzima za sintezu eikosanoida. Koja će vrsta produkta nastati ovisi o samom lipidmom supstratu, vrsti stanice u kojoj se nalazi oslobođena AK, staničnom fenotipu i o načinu na koji je stanica stimulirana. Primjena lijekova koji inhibiraju jedan od navedenih enzima može također usmjeriti put biosinteze ( astma inducirana aspirinom ). Osim AK i drugi slični spojevi mogu poslužiti kao prekursori poput homo-ϒ-linolne kiseline ili eikosapentanoične kiseline. Ciklooksigenaza ( prostaglandin endoperoksid sintetaza ) Ciklooksigenazni put biosinteze eikosanoida ide preko dva enzima, a to su COX-1 i COX-2. Oba enzima kataliziraju inkorporaciju dviju molekula kisika u svaku molekulu arahidonske kiseline nakon što ona uđa u njihov hidrofobni kanal, te tako nastaju visoko nestabilni endoperoksidi PGG2 i PGH2. Oni se brzo transformiraju putem izomeraza ili sintaza u PGE2, PGI2, PGD2, PGF2α i TXA2. Ulaskom alternativnih prekursora u reakciju nastaju razlučiti produkti. Tako iz eikosatrienoičke kiseline nastaje PGE1, a iz eikosapentenoične kiseline PGE3. COX-1 je prisutan u većini stanica i konstitutivno je aktivan i proizvodi prostanoide koji djeluju kao homeostatički regulatori ( npr. modulacija vaskularnog odgovora u bubrezima, zaštita sluznice želudca, agregacija trombocita i indukcija porođaja). Inhibicija ovog enzima putem NSAID je brza. COX-2 je inducibilni enzim koji normalno nije prisutan. u većini stanica, ali se njegova ekspresija povećava na upalne podražaje ( citokini poput IL-1 i TNF-α, čimbenici rasta, tumorski promotori ), te je stoga važniji u protuupalnoj terapiji. Neposredni je produkt gena ranog upalnog odgovora i izvor je prostanoida u upali i tumorima. Za razliku od inhibicije COX-1 enzima, koja je brza, inhibicija COX-2 je puno sporija i često ireverzibilna. COX-3 je alternativni produkt izrezivanja COX-1 koji je najzatupljeniji u središnjem živčanom sustavu. Smatra se da paracetamol i neki drugi lijekovi selektivno inhibiraju upravo COX-3. Svi prirodni produkti COX enzima se brzo metaboliziraju u neaktivne oblike hidriranjem ili oksidacijom 15-hidroksilne skupine u odgovarajući keton djelovanjem prostaglandin 15-OH-dehidrogenaze. Dalje se obrađuju redukcijom, beta-oksidacijom i ω-oksidacijom. Učinci prostaglandina i tromboksana Eikosanoidi imaju kratki poluvijek eliminacije i ponašaju se poput lokalnih hormona sa autokrinim i parakrinim učinkom. Djelovanje postižu vezanjem za receptore na površini stanica, a farmakološki učinak visi o gustoći receptora i vrsti stanica na koje djeluju. Otkriveni su brojni humani receptori ( DP1, EP1-4, FPA,B, IP … ) koji su uglavnom spregnuti s G-proteinima, te ovisno o vrsti samog G-proteina moguće unutarstanične posljedice su povišenje cAMP, smanjenje cAMP, aktivacija fosfolipaza ili povišenje unutarstanične razine kalcija. Prostaglandini i tromboksani djeluju na glatke mišiće ( glatki mišići krvnih žila, gastrointestinalni sustav, dišni putovi ), trombocite, bubreg, reproduktivne organe, središnji živčani sustav, metabolizam kostiju, oko i naravno na upalu i imunost. Također imaju ulogu u nastanku i razvoju neoplazmi. Vaskularni učinci mogu biti vazokonstrikcijski ( TXA2, PGF2α, PGF2α III ) i vazodilatacijski ( PGI2, PGE2, PGD2 ). Vazokonstrikcijski učinci su potencirani testosteronom jer on povećava ekspresiju receptora TP. Tromboksan A2 ima također i mitogeni učinak na glatke mišiće. Vazodilatacijski prostaglandini povisuju razine cAMP i smanjuju razine kalcija u glatkim mišićima putem receptora IP i EP4. COX-2 izoforme su odgovorne za stvaranje PGI2 i glatkim mišićima i endotelu. Gastrointestinalni učinci očituju se kontrakcijom longitudinalnih mišića putem PGE2 i PGF2α ili kontrakcijom kružnih mišića poglavito putem PGF2 ili PGI2, a relaksiraju putem PGE2. U dišnom sustavu PGE2 i PGI2 relaksiraju, a PGD2, TXA2 i PGF2 kontrahiraju glatku muskulaturu. U trombocitima važnu ulogu ima tromboksan A2 koji nastaju preko COX-1 enzima. TXA2 sam izaziva agregaciju trombocita, ali i potencira djelovanje potentnih agonista trombocita poput trombina. OD drugih prostaglandina sa učinkom na trombocite treba spomenuti PGE2 koji u niskim koncentracijama pospješuje agregaciju trombocita, a u višim koncentracijama inhibira agregaciju. PGD2 također djeluje inhibitorno na agregaciju trombocita. Bubreg se sastoji od medule i bubrežne kore i u oba dijela se sintetiziraju prostaglandini, ali u meduli značajno više. Enzim COX-1 se nalazi uglavnom u kortikalnim i sabirnim kanalićima, mezangijalnim stanicama, endotelu arteriola i epitelnim stanicama Bowmanove čahure. COX-2 je prisutan samo u medularnom intersticiju, makuli denzi i debelom uzlaznom kraku henleove petlje. Glavni prostaglandini u bubregu su PGE2, PGI2, PGF2α i TXA2. Imaju ulogu u održavanju krvnog tlaka i regulaciji bubrežne funkcije. Učinci prostaglandina su izrazito složeni i isprepleteni s brojnim fiziološkim i patofiziološkim stanjima koji imaju utjecaj na ekspresiju COX enzima u bugregu i proizvodnju prostaglandina. PGE2 i PGI2 svojim vazodilatacijskim učinkom održavaju renalni protok krvi i glomerularnu filtraciju, reguliraju izlučivanje vode i natrija, a time i sistemni krvni tlak. Povećan unos soli može pojačati aktivnost kortikalne COX-2, što dovodi do pojačanog oslobađanja renina. Tromboksan A2 ima vazokonstriktivni učinak i uzrokuje smanjenu bubrežnu funkciju. Učinci na središnji živčani sustav mogu se očitovati kao pojava vrućice ( PGE2 povisuje tjelesnu temperaturu djelovanjem na EP3 ili EP1 receptore ) i pospanosti ili spavanja ( PGD2 uzrokuje prirodni san, a PGD2 budnost ). Također sudjeluju u neurotransmisiji. Prostaglandini imaju nedvojbenu ulogu u upali i imunosti, a glavne upalne molekule su PGE2 i PGI2. Oni značajno povećavaju nastanak edema, potiču infiltraciju leukocitima i povećavaju protok krvi kroz upaljeno područje. Aktivacijom EP2 i IP receptora pojačavaju propusnost krvnih žila i infiltraciju leukocitima. PGE2 potiskuje imunosni odgovor inhibirajući diferenciranje limfocita B u plazma stanice, oslobađanje citokina i sprječava proliferaciju limfocita T. Važnu ulogu u diferencijaciji B-limfocita ima COX-1 enzim zajedno sa tromboksanom A2 i PGE2. PGD2 je glavni prostanoid iz Petertocita i djeluje kemotaktično za eozinofile i limfocite. Koštano tkivo sadržava mnogo prostaglandina koji imaju učinak na pregradnju kosti tj. potiču resorpciju i stvaranje nove kosti ( PGE2 ). Mehanizam djelovanja na oko nije potpuno jasan. Derivati prostaglandina E i F smanjuju očni tlak.
  23. Antiagregacijski lijekovi

    Antiagregacijski lijekovi djeluju na funkciju trombocita smanjujući njihovo nakupljanje na mjestu oštećenja endotela. Mogu djelovati na temelju više mehanizama koji uključuju blokiranje sinteze prostaglandina, blokiranje ADP ovisnog puta aktivacije, inhibicija unosa adenozina u trombocit ili interferiranje s glikoproteinskim receptorima na površini trombocita. Lijekovi koji spadaju u ovu skupinu su aspirin ( acetilsalicilna kiselina ), klopdiogrel i tiklopidin, blokatori glikoproteinskih receptora ( abciksimab, eptifibatid, tirofiban ), dipiridamol i Cilostazol. Trombociti Trombociti nastaju u koštanoj srži endomitotičkom reduplikacijom iz megakariocita porijeklom od mijeloidnih matičnih stanica, a rast stimulira trombopoetin koji se sitnetizira u jetri. Trombociti cirkuliraju 8 – 10 dana krvotokom prije nego što se razore u retikuloendotelnom sustavu, a oko 30% trombocita spremljeno je u slezeni i ne cirkulira. U normalnim uvjetima su diskoidnog oblika veličine 2 – 4 μm. Površinska membrana se invaginira ( udubljuje ) oblikujući kanalikularni sustav odgovoran za izbacivanje granule nakon aktivacije granulocita. Na svojoj površini sadrže glikoproteinske receptore koji imaju važnu ulogu u stvaranju ugruška. GPIa se veže za subendotelni kolagen koji biva izložen stanicama i koagulacijskim čimbenicima nakon oštećenja endotelna, a GPIb se veže za von Willebrandov faktor. GPIIb i GPIIIa se također vežu za von Willebrandov faktor i fibrinogen. Funkciju trombocita nadziru tri skupine tvari. Prvu skupinu čine tvari koje nastaju izvan trombocita i interferiraju s njihovom funkcijom putem membranskih receptora ( katekolamini, kolagen, trombin i prostaciklini ). Drugu skupinu čine tvari koje nastaju unutar trombocita i također interferiraju s njima putem membranskih receptora ( ADP, prostaglandin D2, prostaglandin E2 i serotonin ). Treću skupinu čine tvari koje nastaju unutar tombocita, ali i djeluju unutar samih trombocita ( endoperoksidi, tromboksan A2, cAMP, cGMP i kalcijevi ioni ). Acetilsalicilna kiselina Tromboksan A2 je derivat arahidonske kiseline koji uzrokuje promjenu oblika trombocita, pražnjenje granula i njihovu adherenciju. Acetilsalicilna kiselina ili Aspirin ireverzibilnom acetilacijom enzima ciklooksigenaze ( COX ) inhibiraju sintezu tromboksana A2 u trombocitima. Drugi salicilati ili nesteroidni protuuplani lijekovi također inhibiraju COX, ali je taj učinak puno kraći jer nemaju svojstvo acetiliranja enzima. Više o farmakologiji acetilsalicilne kiseline ( Aspirin ) možete pročitati na donjem linku: Acetilsalicilna kiselina ( aspirin ) Doza aspirina od 325 mg/dan odobrena je za primarni prevenciju infarkta miokarda, a može se koristiti i kao sekundarna prevencija. Aspirin je uglavnom izbor za bolesnika za nižim rizikom od razvoja tromboze, dok se kod onih sa značajnijim rizikom ipak koriste antikoagulacijski lijekovi kao npr. varfarin. Antagonisti P2Y receptora U ovu skupinu spadaju klopidogrel, tiklopidin i prasugrel koji smanjuju agregaciju trombocitta putem inhibicije ADP-ovisnog puta aktivacije trombocita blokirajući P2Y1 i P2Y12 receptore. Farmakodinamika P2Y metabotropni receptori ( P2Y1-14 ) povezani su s G-proteinima koji koriste cAMP ili fosfolipazu C kao signalni put, a aktiviraju ih razni purini kao npr. ATP, ADP ili AMP. Najveći afinitet imaju za ATP. P2Y12 receptor povezan je s Gi proteinom i kada je aktiviran putem ADP-a inhibira adenilat ciklazu, što rezultira smanjenim stvaranjem cAMP i posljedično manjom inhibicijom aktivizacije trombocita. Smatra se daje potrebna simultana inhibicija P2Y12 i P2Y1 receptora na trombocitima da bi se smanjila njihova funkcija. Za razliku od aspirina nemaju utjecaj na sintezu prostaglandina. Tiklopidin Tiklopidin se pretvara u aktivni tiolni metabolit putem CYP enzima u jetri. Brzo se apsorbira i ima dobru bioraspoloživost. Trajno inhibira P2Y12 receptor formiranjem disulfidnog mosta između tiola na molekuli lijeka i slobodnog cisteinskog ostatka na izvanstaničnoj domeni receptora, i stoga ima produljeno djelovanje. Ima kratko vrijeme polu-eliminacije, ali dugo trajanje djelovanja slično kao kod aspirina. Maksimalna inhibicija agregacije trombocita se ne vidi do 8 - 11 dana nakon početka liječenja. Uobičajena je doza od 250 mg dva puta dnevno. Doze od 500 mg se ponekad daju za postizanje bržeg početka djelovanja ( udarna doza ). Inhibiciju agregacije trombocita traje nekoliko dana nakon što davanje lijeka prekinuto. Klopidogrel Klopidogrel je lijek sličan tiklopidinu koji je također ireverzibilni inhibitor funkcije trombocita putem P2Y12 receptora, ali je potentniji i ima povoljniji profil toksičnosti nego tiklopidin. Klopidogrel je predlijek sa sporim početka djelovanja i samo se 15% apsorbiranog klopidogrela pretvori u aktivni oblik putem metaboličke aktivacije, a ostatak se inaktivira esterazama. Uobičajena doza je 75 mg / dan s time da se može koristiti i inicijalna udarna doza od 300 ili 600 mg. Lijek je nešto bolji od aspirina u sekundarnoj prevenciji moždanog udara, a kombinacija klopidogrela i aspirina je superiornija u odnosu na sam aspirin za prevenciju recidiva ishemije u bolesnika s nestabilnom anginom. Aspirin i klopidogrel djeluju sinergistički jer imaju različlite mehanizem djelovanja na trombocite. Klopidogrel se koristi s aspirinom nakon angioplastike i ugradnje koronarnog stenta kroz najmanje 4-6 tjedana. Postoji široka interindividualna varijabilnost u farmakodinamici klopidogrela u smislu postojanja bolesnika koji su otporni na antiagregacijski učinak klopidogrela. Ova varijabilnost temelji se barem djelomično na genetskom polimorfizmu CYP enzima uključenih u metaboličke putove aktivacije klopidogrela, a najvažnije je CYP2C19. Prasugrel Prasugrel je najnoviji član ove skupine lijekova koji je također predlijek za liji učinak je potrebna metabolička aktivacija. Ima brži nastup učinka nego tiklopidin i klopidogrel, a učinak mu je također lakše predvidljiv zbog manjih varijacija u farmakokinetici i farmakodinamici. Ima brzu i potpunu apsorpciju iz crijeva i učinkovitiju metaboličku aktivaciju ( pretvorbu u aktivni oblik ) jer gotovo sav apsorbiran lijek bude i pretvoren u aktivni oblik. Budući da se aktivni metaboliti prasugrela, kao i klopidogrel i tiklopidin, ireverzibilno vežu za receptor P2Y12, oni imaju produženo djelovanje nakon prekida. To može biti problematično ako pacijenti zahtijevaju hitnu operaciju jer postoji u takvim situacijama povećan rizik od krvarenje. Lijek treba prekinuti davati najmanje 5 dana prije kirurških zahvata. Štetni učinci Nuspojave uključuju mučninu, dispepsiju, proljev i krvarenje. Najozbiljnija nuspojava je leukopenija koja se javlja u 1% bolesnika. Kod tiklopidina se može pojaviti trombotska trombocitopenična purpura. Klopidogrel ima manje nuspojava, pa se preferira nad tiklopidinom. Blokatori glikoproteinskih receptora IIB/IIA Glikoproteini IIb / IIIa su površinski integrini na trombocitima. Postoji oko 80.000 kopije tog dimernog glikoproteina na površini svakog trombocita. Glikoproteina IIb / IIIa nalaze se u neaktivnom stanju na trombocitima u mirovanju i prolazi kroz konformacijsku transformaciju kada su trombociti aktivirani od strane nekog agonista trombocita, kao što su trombin, kolagen ili tromboksan A2. Ta transformacija omogućuje glikoproteinima IIb / IIIa da djeluju kao receptori za fibrinogen i von Willebrandov faktor koji se nalaze u subendotelnom sloju. Inhibiranjem tih receptora se smanjuje agregacijska sposobnost trombocita, što predstavlja treći mehanizam djelovanja na funkciju trombocita koji je različit od mehanizma djelovanja aspirina i klopidogrela. Abciksimad je Fab fragment kimeričnog monoklonskog protutijela usmjerenog protiv IIb/IIa kompleksa, uključujući i receptor za vitronektin i prvi je lijek iz ove skupine odobren za korištenje u ljudi. Nije u potpunosti specifičan za navedene glikoproteina. Ima kratki poluvijek eliminacije, ali danima ostaje vezan za trombocite. Epifbatid je ciklički peptid koji je analog krajnje karboksi-terminalne sekvence delta lanca fibrinogena koja posreduje u vezanju fibrinogena za receptor. Daje se intravenski. Poluvijek eliminacije iznosi oko dva i pol sata i ostaje kratko vezan. Izlučuje se urinom. Tirofiban je mala ne-peptidna molekula koja okupira IIb/IIa receptor i inhibira vezanje drugih liganada, ali ne blokira vitronektinski receptor. Poluvijek eliminacije iznosi oko dva sata i ostaje kratko vezan. Izlučuje se urinom. Dipiridamol i Cilostazol Dipiridamol je vazodilatator koji inhibira agregaciju trombocita inhibirajući unos adenozina u trombocit. Također inhibira i fosfodiesterazu koja razgrađuje cGMP. Ima mali terapijski učinak, te se stoga kombinira s aspirinom u prevenciji cerebrovaskularne ishemije. Može se kombinirati i s varfarinom u profilaksi tromboembolije kod bolesnika s umjetnim srčanim zaliscima. Cilostazol je inhibitor fosfodiesteraze s vazodilatacijskim učinkom. Rabi se kod intermitetnih klaudikacija.
  24. Prokinetici

    Prokinetici ili lijekovi koji stimuliraju motilitet probavnog trakta koriste se za liječenje raznih medicinskih stanja. Gastrointestinalni poremećaji pokretljivosti ( motiliteta ) predstavljaju dijagnostički i terapijski izazov. Poremećaji gastrointestinalnog motiliteta mogu dovesti do ubrzanog ili usporenog prolaska crijevnog sadržaja, te do oslabljene ili neprimijerene relaksacije crijevne stjenke. Poremećaji proalska criejvnog sadržaja su najvažniji, a mogu biti vezani uz jednjak (hipomotilitet i megaesofagus), želudac (odgođeno pražnjenje želuca, gastropareza ), tankog crijeva (postoperativni ileus i intestinalna pseudo opstrukcija), ili vezani uz debelo crijevo ( konstipacija i megakolon). U GERB-u povećavaju tlak donjeg ezofagealnog sfinktera, te tako smanjuju refluks. U prokinetike spadaju kolinomimetici, antagonisti D2-receptora i makrolidi. Kolinomimetici Ovi lijekovi stimuliraju muskarinske M3-receptore na stanicama glatkih mišića i na sinapsama mijenteričkog spleta. Mijenterički živčani splet smješten je između cirkularnog i longitudinalnog sloja glatkih mišića i usko je povezan sa submukoznim živčanim spletom, a oba su pod utjecajem simpatikusa i parasimpatikusa, ali mogu i samostalno regulirati gastrointestinalni motilitet i sekreciju. M3-receptori se nalaze u glatkim mišićima crijeva i endotela, egzokrinim žlijezdama i neuronima središnjeg živčanog sustava. Spregnuti su s G-proteinima i postreceptorski mehanizam uključuje fosfoinozitidnu signalizaciju preko DAG i IP3. Agonisti ovih receptora mogu oponašati učinke simpatikusa i parasimpatikusa, pa tako dolazi do relaksacije glatkih mišića krvnih žila u skeletnim mišićima, kontrakcije cilijarnog mišića i m.sphincter pupilae, kontrakcije glatkih mišića bronha ( bronhospazam ), kontrakcije stjenke mokraćnog mjehura, ali relaksacije sfinktera, te do kontrakcije uterusa u graviditetu. U probavnom sustavu aktivacija M3-receptora dovodi do kontrakcije glatkih mišića u stjenci crijeva i relaksacije sfinktera. Također pojačavaju gastrointestinalnu sekreciju. Betanekol se prije rabio za liječenje GERB-a i gastropareze, ali se u današnje vrijeme rijetko primjenjuje zbog antikolinergičnih nuspojava. Neostigmin je inhibitor kolinesteraze ( enzim koji razgrađuje acetilkolin u sinaptičkoj pukotini )i djeluje neselektivno na musakarinske receptore. primjena dovodi do brze evakuacije flatusa i fekalija iz kolona u većine bolesnika. Nuspojave uključuju salivaciju, mučninu, povraćanje, proljev i bradikardiju ( djelovanje na srčane M2-receptore ). Antagonisti D2 – receptora Dopaminski D2-receptore se nalaze u mozgu, glatkim mišićima nekih tkiva i na presinaptičkim živčanim završecima,te njihovom aktivacijom dolazi do inhibicije adenilat ciklaze i pojačavaju utok kalija. U probavnom sustavu aktivacija dopaminskih receptora dovodi do inhibicije kolinergične stimulacije glatkih mišića. Metoklopramid ( Reglan ) i Domperidon se koriste kao prokinetici jer inhibicijom učinka D2-receptora dovode do povećanja peristaltičke amplitude jednjaka, podižu tlak donjeg ezofagealnog sfinktera, poboljšavaju pražnjenje želudca, ali nemaju utjecaj na pokretljivost tankog i debelog crijeva. Zbog blokiranja D2 – receptora u kemoreceptorskoj okidačkoj zoni ( area postrema ) imaju jaki antiemetogeni učinak. Metoklopramid derivat je ara-aminobenzojeve kiseline i strukturalno srodan prokainamid.Mehanizam djelovanja metoklopramida je složen i uključuje 5-HT4 receptore, vagalne i središnje 5-HT3 receptore, a moguće da djeluje agonistički na muskarinske receptore na glatkom mišiću. Metoklopramid je jedan od najstarijih pravih prokinetičkih lijekova. Njegova primjena rezultira koordiniranim kontrakcijama koje poboljšavaju prolaz crijevnog sadržaja. Njegovi učinci su ograničeni uglavnom na dijelove gornjeg probavnog trakta, gdje se povećava tonus donjeg sfinktera jednjaka i stimulira kontrakcije antralnog dijela želudca i tankog crijeva. Nema klinički značajne učinke na velike pokretljivosti crijeva. Domperidon se primarno koristi kao aniemetik i može povečati duodenalnu peristaltiku, što je korisno za liječenje GERB-a. Klinička primjena:GERB Poremećaji pražnjenja želudca ( vagotomija, antrektomija, dijabetička gastropareza ) Dispepsija bez ulkusa ( ublažavaju simptome u malog broja bolesnika ) Prevencija povraćanja ( antiemetegoni učinak ) Poticanje laktacije nakon porođaja Štetni učinci mogu biti vezani uz središnji živčani sustav ( nemir, pospanost, nesanica, anksioznost, agitacija ) ili ekstrapiramidni sustav ( distonije, akatizija, parkinsonizam ). Hiperprolaktinemija može dovesti do galaktoreje, impotencije i menstrualnih poremećaja. Makrolidi Makrolidni antibiotici poput eritromicina izravno stimuliraju receptore za motilin na gastrointestinalnim glatkim mišićima i potiču početak migriranja motoričkog kompleksa. Intravenski primijenjeni mogu biti korisni za liječenje gastropareze, ali se tolerancija razvija vrlo brzo. Mogu se koristiti za pražnjenje želudca kod hitne gastroskopije.