Antibiotici


~Sentinel~
  • Izvori:

    1. B. Katzung: Temeljna i klinička farmakologija, 11. izdanje, McGraw Hill, New York, 2011.
    2. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. PHARMACOLOGY,International edition, 7th edition,Churchill Livingstone, London, 2012

    [Napomena: Mnemotehnike su sa Student Consulta, ili moje. Primjeri lijekova za svaku skupinu uzeti su s "Liste lijekova," koja se nalazi u istom podforumu kao i ovom s kojeg ste skinuli handout. Crtice su izvučene uglavnom iz "Integrated Pharmacology" (Elsevier), Rang & Dalea (naravno), ponešto i iz Pharmacology Secrets. Indikacije za uporabu lijekova su iz džepnog izdanja Kumar & Clarke-a. Ako uočite grešku, ili mislite da se može nešto poboljšati, molimo javite nam na info@perpetuum-lab.com.hr]
  • antibiotik - Pravi antibiotik dobiva se iz prirodnih izvora (primjerice bakterija). To je agens koji reducira proliferaciju ili funkciju organizma (bakteriostatik ili baktericid), što rezultira smrću organizma.
  • bakteriostatik - Bakteriostatik ometa funkcioniranje bakterijske stanice i oštećuje mogućnost bakterija da se umnožavaju. Stoga se njihova populacija postupno smanjuje, postupno umiru i ne zamnjenjuju se novim organizmima.
  • MIC - minimal inhibitory concentration - najmanja koncentracija antibiotika koja inhibira rast bakterije u tekućoj kulturi.
  • MBC - minimal bactericidal concentration - minimalna baktericidna koncentracija antibiotika u tekućoj kulturi.

Mehanizmi otpornosti bakterija:
  • promjene ciljnog receptora
  • smanjen ulazak lijeka ili povećano izbacivanje lijeka
  • promjene metaboličkih putova

Bojenje po Gramu:
* Gram-pozitivne bakterije zadržavaju gentian violet boju pri bojenju,
* Gram-negativne bacterije gube gentian violet boju kada se odbojavaju alkoholom, ali postaju crvene kada se ponovno boje saframinom.

Mehanizmi djelovanja antibiotika:
  • inhibicija sinteze staničnog zida
  • beta-laktamski: penicilini, cefalosporini, karbapanemi, monobaktami;
  • ne-beta-laktamski: vankomicin, teikoplanin, polimiksin B, kolistin)
  • inhibicija sinteze proteina (aminoglikozidi, tetraciklini, makrolidi, kloramfenikol, streptogramini, linkozamidi, linezolid)
  • inhibicija sinteze folne kiseline (sulfonamidi, trimetoprim)
  • inhibicija sinteze DNA/RNA (fluorokinoloni, metronidazol)


Antibiotici koji inhibiraju sintezu staničnog zida



A) Beta-laktamski antibiotici

Penicilini



Penicilini inhibiraju sintezu stanične stijenke i uništavaju stanice kroz aktivaciju autolizina.

Autolizini = karboksipeptidaze / endopeptidaze.

NUSPOJAVE:
  • hipersenzitivnost (od hunjavice do anafilaktičkog šoka odmah po primitku lijeka) - isto se događa s cefalosporinima zbog slične strukture, pa osobe koje ne toliriraju peniciline vjerojatno ne toleriraju ni cefalosporine.
  • s obzirom na to da se izlučuju nepromijenjeni u urinu, kontraidicarani su kod pacijenata s bubrežnim problemima (smanjeni klirens, tj. zatajenje bubrega).
  • velike intravenske doze mogu voditi do napada ili antiplatelet učinaka
  • putem utjecaja na normalnu GI floru, može doći do sekundarnih infekcija (vaginalne infekcije, pseudomembranozni kolitis.)

INTERAKCIJE
  • ne daju se s bakteriostaticima - bakterije trebaju moći rasti da bi penicilini djelovali, pa dolazi do farmakološkog antagonizma.
  • ne daju se s oralnim kontraceptivima (estrogeni se recikliraju putem enterohepatičkog metabolizma, a penicilini utječu na GI floru).

SUBKLASIFIKACIJA:
  • Prirodni penicilini
  • Aminopenicilini
  • Na penicilinazu otporni penicilini
  • Antipseudomonalni penicilini.

Prema pravilu palca, prirodni penicilini i na penicilinazu otporni penicilini (1 i 3) najčešće se koriste za Gram pozitivne bakterije, a aminopenicilini i antipseudomolani penicilini (mnemo: AA-) za Gram negativne bakterije.

Penicilini se mogu administrirati s ireverzibilnim inhibitorima beta-laktamaze, što im proširuje spektar djelovanja.

SKUPINA 1 - PRIRODNI PENICILINI - primjer: Penicilin G (benzopenicilin) i penicilin V (fenoksimetilpenicilin)
  • lako se razgrađuju u kiselom okruženju želuca, stoga se moraju primjeniti intravenski ili intramuskularno
  • primjena na Gram pozitivne bakterije; streptokokalne infekcije; neurosifilis, endokarditis.

SKUPINA 2 - AMINOPENICILINI - primjer: Amoksicilin i ampicilin
  • daju se enteralnim ili parenteralnim putem
  • neučinkoviti protiv bakterija koje imaju beta-laktamazu
  • najčešće se koriste za infekcije uha, nosa, grla, donjeg respiratornog trakta, te kao profilaksa za endokarditis
  • specifična nuspojava je tzv. ampcilinski osip na vratu.
  • amoksicilin se često kombinira s beta-laktamskim inhibitorom klavulonskom kiselinom kao co-amoxiclav

SKUPINA 3 - NA PENICILINAZU (beta-laktamazu) OTPORNI PENICILINI - primjer: flukloksalicin
  • imaju bočni lanac koji ih štiti od inaktivacije bakterijskom beta-laktamazom
  • primjenjuju se parenteralno
  • česta upotreba jest meningitis, septicemija, endokarditis, streptokokalne infekcije gornjeg i donjeg respiratornog trakta
  • nuspojave su specifične za pojedine lijekove, ali neke uključuju hepatitis i nefritis.

SKUPINA 4 - ANTIPSEUDOMONALNI PENICILINI - primjer: tikarcilin, piperacilin
  • često se nazivaju penicilinima proširenog spektra (extended spectrum penicillins)
  • koriste se za liječenje ozbiljnih infekcija urinarnog trakta Gram negativnim bakterijama; infekcije respiratronog trakta, mekih tkiva, kostiju, zglobova, te za sepsu
  • često se daju sa aminoglikozidima zbog sinergističkog učinka
  • nuspojave - sadrže velike količine natrija pa su kontraindicirani kod ljudi sa srčanim problemima (hipertenzija, kongestivno zatajenje srca).


Cefalosporini



Cefalosporini strukturno sliče penicilinima, te kao penicilini, posjeduju beta-laktamski prsten. Za razliku od prirodnih penicilina, relativno su stabilni pri pH promjenama i mogu se uzimati sa ili bez hrane. Mehanizam djelovanja je isti kao kod penicilina. Kao skupina, otporniji su na beta-laktamaze nego penicilini.

Klasificiraju se prema generacijima - sa svakom sukcesivnom generacijom gubi se aktivnost na gram-pozitivne bakterije, dok se dobiva aktivnost na gram-negativne bakterije.

Otpornost na njih se razvija mutacijama penicillin-binding proteina ili promjenama porina.

NUSPOJAVE:
  • pacijenti alergični na penicilin alergični su i na cefalosporine (5-10% slučajeva). Stoga se prije administracije obvezno provjerava povijest bolesti.
  • GI iritacija je česta s oralnim cefalosporinima, no to se može spriječiti administracijom s hranom.
  • Parenteralna primjena uzrokuje lokalnu iritaciju na mjestu primjene.
  • Izlučuju se bubrezima, pa je moguća renalna toksičnost - kontraindicirani kod pacijenata s renalnom bolesti.
  • Kao i kod penicilina, zbog utjecaja na GI floru, može doći do sekundarnih infekcija.


CEFALOSPORINI PRVE GENERACIJE (primjer: cefaleksin)
  • Prema pravilu, imaju odličnu aktivnost protiv gram-pozitivnih aerobnih bakterija.
  • Često se koriste za liječenje nekompliciranih kožnih infekcija i infekcija mekog tkiva, te respiratornih infekcija uzrokovanih na penicilin osjetljivim sojevima S.pneumoniae.


CEFALOSPORINI DRUGE GENERACIJE (primjer: cefuroksim)
  • Posjeduju širu aktivnost protiv gram-negativnih bakterija i anaerobnih mikroorganizama nego prva generacija.
  • Cefuroksim je jedini cefalosporin druge generacije koji može ući u CNS i stoga se koristi za liječenje meningitisa.


CEFALOSPORINI TREĆE GENERACIJE (primjer: ceftriakson, cefotaksin)
  • Široka aktivnost protiv gram-negativnih bakterija i anaerobnih bakterija, stoga su alternativa aminoglikozidima
  • prolaze krvno-moždanu barijeru i mogu se koristiti za liječenje meningitisa
  • Klinički, koriste se za liječenje infekcija stečenih u bolnici ili kompliciranih infekcija koje zahvaćaju respiratorni trakt, krv, kožu, meka tkiva, urinarni trakt (i spolne bolesti) i intraabdominalne infekcije


Nuspojave: Disulfiram-like reakcije (disulfiram je lijek koji se koristi za obeshrabljenje zloporabe alkohola, jer izaziva neugodne nuspojave podižući plazmatsku razinu aldehida), hipoprotrombinemija.

CEF: ALEX SINS, UROK plays SIMS with 3 AXONS
cefaleksini 1., 2. i 3. generacije: cef-alexin, cef-urok-sim, cef-3-akson



Karbapenemi i monobaktami



KARBAPENEMI (primjer: imipenem)
  • baktericidan
  • drukčija struktura beta-laktamskog prstena, što ih čini otpornima na penicilinazu
  • antibiotici su širokog spektra učinkoviti protiv gram-pozitivnih (stafilokoki i streptokoki) i gram-negativnih bakterija (pseudomonas, anaerobi)
  • daju se uvijek sa CILASTATINOM koji nema antimikrobnu aktivnost, nego inaktivira renalne dehidropeptidaze koje inaktiviraju imipenem


MONOBAKTAMI (primjer: aztreonam)
  • za pacijente alergične na penicilin
  • specifični za gram-negativne bakterije
  • koriste se za respiratorne, urinarne, kožne, ginekolške i intraabdominalne infekcije
  • primjenjuju se skupa s aminoglikozidima


B) Ne-beta-laktamski inhibitori sinteze staničnog zida

Vankomicin, teikoplanin, polimiksin B i E



Vankomicin je glikopeptid koji:
  • ometa sintezu staničnog zida
  • mijenja permeabilnost bakterijske membrane
  • ometa sintezu RNA
  • baktericidan je, ali djeluje samo protiv gram pozitivnih bakterija.
  • često se naziva "last resort" antibiotikom.

Primjenjuje se:
  • parenteralno za: ozbiljne sistemske stafilokokne (npr. MRSA), streptokokne i enterokokne infekcije;
  • oralno za C.difficile (pseudomembranozni kolitis).

NUSPOJAVE:
  • "red neck sindrom" - svrbež, osip, vrućica, hipotenzija, flebitis - nije alergična reakcija, nego je povezana s brzom infuzijom lijeka i može se spriječiti prethodnom administracijom antihistaminika ili sporijom administracijom lijeka
  • nefrotoksičnost i ototoksičnost povezana s visokim serumskim razinama lijeka - potrebno konstantno praćenje serumskih razina.

Teikoplanin je sličan vankomicinu, samo dužeg djelovanja.

Polimiksin B i polimiksin E (kolistin)- baktericidan za gotovo sve gram-negativne bakterije, s iznimkom Proteusa. Kationski je detrdžent koji uništava lipoproteine u staničnom zidu, povećavajući membransku permeabilnost.

Upotrebljava se topički za okularne i otičke infekcije. Ne apsorubiraju se u probavnom traktu. Uporaba ograničena toksičnošću (nefrotoksičnost i neurotoksičnost).


2. Antibiotici koji inhibiraju sintezu proteina

Kako zapamtiti koji antibiotici inhibiraju sintezu na 30S, a koji na 50S jedinici?
AT 30, CELL 50
30s ribosomalni inhibitori, Aminoglikozidi, Tetraciklini; 50s inhibitori, Cloramphenicol, Eritromicin, Linkomicin, kLindamicin



Aminoglikozidi



Aminoglikozidi (primjeri: gentamicin, netilmicin, amikacin, streptomicin) se vežu za 30S ribosomalnu jedinicu i:
  • ometaju formiranje inicijacijskog kompleksa
  • uzrokuju pogrešno očitavanje mRNA na rastućem lancu
  • uzrokuju odvajanje ribosoma od mRNA.
  • penetracija kroz membranu ovisi o bakterijskom transportnom mehanizmu ovisnom o kisiku, tako da su neučinkoviti kod anaeroba.
  • Previše su topljivi da bi se davali oralno, stoga je primjena parenteralna.
  • Marginalno penetriraju u CNS, ali se akumuliraju u unutrašnjem uhu i renalnom korteksu.
  • Zbog antitranslacijskog djelovanja, mikrobi umiru i ako se smanji plazmatska koncentracija, što se naziva postantibiotički učinak


Uporaba: Teške gram-negativne infekcije, daju se skupa s inhibitorima sinteze staničnog zida zbog sinergističkog učinka.

Gentamicin je prvi izbor pri parenteralnoj primjeni, streptomicin se koristi za mikobakterijske infekcije.

Nuspojave:
  • Visoke serumske koncentracije vode do nakupljanja lijeka u unutranjem uhu i renalnom korteksu, što vodi do ireverzibilnih auditornih i vestibularnih oštećenja, te reverzibilne nefrotoksičnosti.
  • Uzrokuju neuromuskularnu blokadu, te su kontraindicirani pri miastenji gravis i uporabi sukcinilkolina.

M-KATS
kontraindicirani tijekom trudnoće
Metronidazol, Kloramfenikol, Aminoglikozidi, Tetraciklini, Sulfonamidi



Tetraciklini



Tetraciklini (primjer: doksaciklin, minociklin) se vežu za 30S podjedinicu ribosoma. Bakteriostatici su širokog spektra, djeluju na gram-pozitivne i gram-negativne bakterije. U gram-negativne ulaze pasivnom difuzijom, u gram-pozitivne aktivnim transportom.

Pri oralnoj primjeni, dolazi do kelacije s dvovalentnim ionima, što može inhibirati GI apsorpciju - stoga ih je najbolje davati na prazan želudac. Ili parenteralno.

Doksaciklin se razgrađuje u jetri, pa je najbolja opcija za pacijente s bubrežnim bolestima.

VACUUM your Bed Room
uporaba tetraciklina
Vibrio cholerae, Acne, Chlamycia, Ureaplasma Urealyticum, Mycoplasma pneumoniae, Borrelia burgdorferi, Rickettsia


Nuspojave: Kontraindicirani kod trudnica i djece ispod 8 godina, jer kelacija s ionima kalcija dovodi do odlaganja u kosti i zube - zubi ostaju obojani, a rast kostiju se inhibira. Mogu voditi do fotosenzitivnosti, eksfolijativnog dermatitisa, pri oralnoj primjeni utječu na GI floru pa se mogu pojaviti sekundarne infekcije; jetrene i bubrežne bolesti, supresija koštane srži, preudotumor cerebri.

M-KATS
kontraindicirani tijekom trudnoće
Metronidazol, Kloramfenikol, Aminoglikozidi, Tetraciklini, Sulfonamidi


Makrolidi



Makrolidi (primjer: eritromicin, klaritromicin, azitromicin):
  • inaktiviraju sintezu proteina vežući se za 50S podjedinicu
  • bakteriostatici/baktericidi širokog spektra, ovisno o koncentraciji
  • ulaze u fagocite
  • daju se oralno

Primjena:
  • prvi izbor za pacijente alergične na peniciline/cefalosporine;
  • prvi izbor za infekcije atipičnim mikroorganizmima, uključujući Legionellu, Mycoplasmu pneumoniae, klamidiju, eradikaciju H.Pylori.

Nuspojave: GI iritacija (mučnina, povraćanje) koja se može ublažiti uzimanjem s hranom. Eritromicin i klaritromicin induciraju P450 i produžuju QT interval. Visoke doze su ototoksične.

Kloramfenikol, streptogramini, linkozamidi i linezolid



KLORAMFENIKOL

Veže se za 50S jedinicu, bakteriostatik, ali ubija H. influenzae.
Razgrađuje se glukuronidacijom u jetri - kod novorođenčadi i odraslih s jetrenim bolestima nije dostatna glukuronidacija, što rezultira gray baby sindromom (40% smrtnosti).

Primjena: ozbiljne infekcije uzrokovane salmonelom, H.influenzae, infekcije anaerobima; te kad god su manje opasni antibiotici neučinkoviti protiv meningitisa, rikecija i gram-negativnim bakterijma uzrokovanih bakterijemija.

Nuspojave: Supersija koštane srži > aplastična anemija. Kontraindiciran kod deficijencije glukoza-6-fosfat dehidrogenaze.

M-KATS
kontraindicirani tijekom trudnoće
Metronidazol, Kloramfenikol, Aminoglikozidi, Tetraciklini, Sulfonamidi



STREPTOGRAMINI (primjer: kinupristin/dalfopristin)

Kombinacija kinupristin+dalfopristin (u omjeru 3:7) inhibira sintezu proteina na 50S podjedinici.
Koriste se za MRSA, vankomicin-otporni Enteroccocus faecium
Daje se intravenski, razgradnja u jetri.


LINKOZAMIDI (primjer: klindamicin)

Također se veže za 50S podjedinicu.
Topički, upotrebljava se za liječenje akna vulgaris, te baginalno za bakterijske vaginoze.
Sistemski, daje se za eliminaciju brojnih vrsta gram-pozitivnih bakterija, te je najaktivniji antibiotik za liječenje anaerobnih infekcija (B.ragilis).
Zbog širokog spektra, koristi se za liječenje ozbiljnih plućnih abscesa, kožnih infekcija, septicemija, intraabdominalnih infekcija,....

Nuspojave: Klindamicin učinkovito eliminira brojne anaerobne i gram-pozitivne mikroorganizme, olakšavajući oportunističke GI infekcije uzrokovane pretjeranim rastom C.difficile, što vodi do pseudomembranoznog kolitisa karakteriziranog potencialno smrtnim proljevom združenim s abdominalnim grčevima i GI krvarenjem.


LINEZOLID

Linezolid ometa sintezu proteina vežući se na podjedinicu 50S.
Bakteriostatik protiv enterokoka i stafilokoka, te baktericid za većinu streptokoknih sojeva.
Često se upotrebljava za liječenje na vankomicin otpornih Enterococcus faecium, MRSA-e i S.pneumoniae.
Inhibira MAO, stoga treba izbjegavati hranu koja sadrži tiramin (recimo, pivo, vino, sir, čokolada), te lijekove kao što su selektivni blokatori ponovnog uzimanja serotonina i pseudoefedrina.


3. Antibiotici koji inhibiraju sintezu folne kiseline

Sulfonamidi i trimetoprim



SULFONAMIDI

Primjeri sulfonamida: sulfametoksazol, sulfasalazin, sulfadiazin.

Sulfonamidi su strukturni analozi p-aminobenzoične kiseline (PABA), koja je esencijalni prekursor folne kiseline (folat je potreban za sintezu DNA). Sulfonamidi se natječu s PABA-om za enzim dihidropteroat sintetazu.

Sulfonamidi su bakteriostatici. Pošto su neki lokalni anestetici (poput prokaina) slične strukture kao PABA, mogu se u slučaju zajedničke administracije sa sulfonamidima natjecati za isto mjesto na enzimu, te tako smanjiti djelovanje antibiotika.

Dobro se apsorbiraju iz GI trakta, dosežu peak koncentracije nakon 4-6 sati, prolaze u inflamatorni eksudat, kroz moždanu i placentalnu barijeru. Vežu se za plazmatske proteine.

Kontraidicirani su kod trudnica koje su blizu termina i neonatusa, jer mogu izgurati bilirubin iz mjesta za vezanje na plazmatskim proteinima. Hiperbilirubinemija u neonatusa može uzrokovati kernikterus (poremećaje CNS-a uzrokovane povišenim bilirubinom.

M-KATS
kontraindicirani tijekom trudnoće
Metronidazol, Kloramfenikol, Aminoglikozidi, Tetraciklini, Sulfonamidi


Metaboliziraju se u jetri.


NUSPOJAVE:

manje ozbiljne: mučnina, povraćanje, glavobolja, depresija;

ozbiljnije: hepatitis, reakcije hiperosjetljivosti, depresija koštane srži, kristalurija.

4S
nuspojave sulfonamida
Sulfonamide side effects: Steven-Johnson syndrome; Skin rash; Solubility low (causes crystalluria), Serum albumin displaced (kernikterus)


Za primjenu pogledaj Co-Trimoxasole.


TRIMETOPRIM

Inhibira drugi enzim u sintezi folata - dihidrofolat reduktazu. Također je bakteriostatik. Također se primjenjuje oralno.

Eliminira se putem bubrega, a s obzirom na to da je slaba baza, smanjenje pH urina pogoduje bržem izlučivanju.

TMP (trimetoprim)
mnemotehnika za pamćenje toksičnosti trimetoprima
Treats (bone) Marrow Poorly


CO-TRIMOXASOLE

Kombinacija sulfametoksazola i trimetoprima. Primjena mu je ograničena na pneumoniju uzrokovanu P. carnii, toksoplazmozu i nokardiozu.
Nuspojave: Stevens-Johnsons sindrom, depresija koštane srži.


4. Antibiotici koji inhibiraju DNA/RNA sintezu

Fluorokinoloni



Flouorokinolini su baktericidni (širokog spektra) i ometaju sintezu DNA inhibirajući jedan od dvaju enzima. Neki inhibiraju DNA girazu, drugi topoizomerazu IV. (npr. gemifloksacin inhibira oba). Primjer: ciprofloksacin, nalidiksična kiselina, perfloksacin, norfloksacin

Hrana ili kationi mogu smanjiti apsorpciju fluorokinolona.
Prolazak u CNS je minimalan, ali se distribuiraju u gotovo sve druge tjelesne odjeljke.

Uporaba: Rani fluorokinoloni, kao što je ciprofloksacin, predominantno su djelovali na gram-negativne mikroorganizme (H.influenzae, Pseudomonas aeruginosa), i upotrebljavali su se za liječenje urinarnih infekcija.

Noviji fluorokinoloni imaju širi spektar aktivnosti, s djelovanjem protiv gram-pozitivnih mikroorganizama kao što su streptokoki i atipičnih bakterija kao Mycoplasma Pneumoniae, Chlamidia Pneumoniae i Legionella Pneumoniae - zbog šireg spektra danas se upotrebljavaju i za respiratorne infekcije.

Otpornost se razvija kroz promjene membranske permeabilnosti ili mutacijama DNA-binding regija.

Nuspojave: Fotosenzitivnost, osip, Steven-Johnson sindrom. Neki produžuju QT interval. Učinci na CNS kroz sprečavanje vezanja GABA-e na receptore. Zbog učinka na hrskavice, kontraindicirani u trudnica, tijekom laktacije i u djece ispod 17 godina.


Metronidazol



Metronidazol inhibira sintezu DNA, razgrađuje postojeću DNA, uzrokuje cijepanje lanaca DNA i inhibira sintezu nukleinskih kiselina, što sve vodi do smrti bakterijske stanice. Zbog tih djelovanja je potencijalno mutagen i vjerojatno karcinogen.

Kontraidiciran tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Zanimljiv je jer ne djeluje samo protiv bakterija, nego i protiv parazita (Giardia, amebe).

Prodire u CNS i ponekad se koristi za liječenje meningitisa, te moždanih abscesa uzrokovanih anaerobima.

Topički se upotrebljava za liječenje akni i bakterijskih vaginoza uzrokovanih Trichomonasom, te oralno ili IV za H.Pylori, amebijaze, C.difficile.

Nuspojave uključuju periferne neuropatije i metalni osjećaj u ustima. Ponekad disulfiram-like reakcije.

  Report Tekst



  • Recently Browsing   0 korisnika

    Ni jedan registrirani korisnik ne pregledava ovu stranicu