Antikoagulansi


Runichoue
  • Izvori:

    1.       B.Katzung:Temeljna i klinička farmakologija , 11. izdanje, McGraw Hill, New York, 2011.

    2.       Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Pharmacology,International edition, 7th edition,Churchill Livingstone, London, 2012

    3.       Davidson's Principles and Practice of Medicine, 21st. edition with student consult onlineaccess; Nicki R. Colledge, BSc, FRCP(Ed), Brian R. Walker, BSc, MD, FRCP(Ed) and Stuart H. Ralston, MD, FRCP, FMedSci, FRSE

    4.       Teles JS, Fukuda EY, Feder D: Warfarin: pharmacological profile and drug interactions with antidepressants; Einstein (Sao Paulo). 2012 Jan-Mar;10(1):110-5

    5.       Patologija, III izdanje, prof. Ivan Damjanov, prof. Stanko Jukić, prof. Marin Nola, Medicinska naklada, Zagreb 2010/2011

    6.       Job Harenberg , Martin Wehling: Current and Future Prospects for Anticoagulant Therapy: Inhibitors of Factor Xa and Factor IIa; Semin Thromb Hemost 2008; 34(1): 039-057

    7.       Laurence Brunton, Bruce Chabner, Bjorn Knollman: Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics; McGraw-Hill Professional; 12 edition (December 20, 2010)

    8.       Vrhovac B. i sur. (ured.): Interna medicina, IV promijenjeno i dopunjeno izdanje, Naklada Ljevak d.o.o., Zagreb 2008.

    9.       Šoša T, Sutlić T, Stanec Z, Tonkovic I. udžbenik kirurgije, Naklada Ljevak d.o.o., Zagreb 2007.

    10.   Darko Husar, Josip Đelmiš. Tromboembolijska bolest u trudnoći. Gynaecol Perinatol 2008;17(2):77–82

    11.   Jugoslav Bagatin, Vedran Carević, Krešimir Bagatin. Jesu li svi niskomolekularni heparini jednaki ?. MEDICUS 2010. Vol. 19, No. 2, 191 - 196

     

    Autor: Marijan Pušeljić

     

    rZM0OeP5

    GmV8FVWR

    Qa79oDWx

    N2cyQSAC

    ggq1fZtH

    wxbZbmkp

    WDihhRUg

    d4dk4Kit

    mizjcSDX

    DJX187EM

    Oa66qpMe

    4VR9B3iF

    HrpQ2YiT

    aN2iMwtL

    GmhXQVcm

    koeffKuR

    N5cBVylT

    AFUnAhEe

    yOYfuKPu

    Lq41k1fQ

Antikoagulansi su lijekovi koji se koriste u liječenju i prevenciji razvoja tromboze i tromboembolije. Spadaju među najčešće korištene lijekove u medicinskoj praksi jer veliki broj bolesti uzrokuje sklonost razvoju trombozi, među kojima spadaju kardiovaskularne bolesti, koje su općenito najčešće bolesti u populaciji. U fiziološkim uvjetima je hematopoetski sustav čovjeka u homeostazi između antikoagualcijskih i prokoagulacijskih čimbenika. Poremećaj jednog čimbenika može dovesti do stvaranja tromba, ali i do sklonosti krvarenju.

Normalno je tok strujanja krvi laminaran sa paraboličnim rasporedom brzine. Oštećenje endotela, ateroskleroza, aritmije, umjetni srčani zalisci, varikoziteti, vaskulitisi, infekcije ( sepsa ), lijekovi ( oralni kontraceptivi ) i druga stanja ( npr. dugotrajna imobilizacija, diseminirani rak, sprasta anemija, neftorički sindrom, kardiomiopatije ) mogu pokrenuti razvoj tromboze zbog nastupa turbulentnog strujanja, hemostaze, upale, direktnog oštećenja endotela ( citostatici, antifosfolipidni sindrom ). Postoji i nasljedna sklonost za razvoj tromboze kao što su manjak proteina C, proteina S i antitrombina III ili mutacije gena za faktor V ( Leiden ) i protrombin.

U antikoagulantnoj terapiji koriste se neizravni inhibitori trombina ( heparin ), izravni inhibitori trombina , varfarin i kumarinski antikoagulansi. Osim ove skupine lijekova koriste se još i fibrinolitički lijekovi ( streptokinaza ) i antiagregacijski lijekovi ( acetilsalicilna kiselina, klopidogrel ).

 

 

Koagulacijski sustav

Hemostaza je normalan proces u organizmu koji zaustavlja krvarenje iz oštećene krvne žile putem složenog sustava koji uključuje međusobnu interakciju između endotela, sustava zgrušavanja, trombocita, sustava fibrinolize i cirkulirajućih antikoagulansa ( antitrombin, protein C, protein S ).  Tromboza je patološki proces stvaranja i širenja ugruška u cirkulaciji.

Postoje dva puta aktivacije koagulacijskog sustava, a to su vanjski i unutarnji put. Oba se puta sastaju na razini faktora X, pri čemu započinje zajednički put aktivacije. Vanjski put započinje aktivacijom faktora VII, a unutarnji aktivacijom faktora XII. Glavni kaskadni događaj nakon aktivacije faktora X je pretvorba protrombina ( faktor II ) u trombin, a trombin je odgovoran za pretvorbu fibrinogena ( faktor I ) u fibrin, koji polimerizira i stvara ugrušak. Svi se faktori koagulacije sintetiziraju u jetri kao inaktivni proenzim, osim faktora VIII ( von wilebrandov faktor ) koji nastaje u endotelu i megakariocitima. Laboratorijska pretraga aPTV ( aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme ) ovisi o unutarnjem čimbeniku, dok vanjski put o PV-u ( protrombinsko vrijeme ).

 

Laboratorijsko praćenje hemostaze

Protrombinsko vrijeme ( PV ili PTV ) mjeri vrijeme zgrušavanja plazme uz optimalne koncentracije tkivnog tromboplastina i održava aktivnost čimbenika zgrušavanja ovisnih o vitaminu K, koji su u funkciji vanjskog i zajedničkog puta koagulacije ( fibrinogen, faktori II, V, VII ). Izražava se u sekundama i iznosi obično oko 12 sekundi ili u postotcima ( veći ili jednak 70% ). Izražava se najčešći kao INR ( internacionalni normalizirani omjer ) i iznosi normalno 1,0. Stanja koja dovode do produljenja PV-a su brojni stečeni koagulacijski poremećaji, hipofibrinogenemija zbog DIK-a ili disfunkcije jetre, primjena lijekova s djelovanjem na koagulacijski sustav i nasljedni koagulacijski poremećaji.

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme ( aPTV ) mjeri funkciju unutarnjeg i zajedničkog puta zgrušavanja, posebice faktora VIII i IX. Mjeri vrijeme zgrušavanja nakon dodavanja kaolina koji aktivira faktor XII i unutarnji put zgrušavanja. Referentni interval je za muškarce i žene od 23 do 32 sekunde. Produljen aPTV uz normalan PV upućuje na nasljedne poremećaje faktora VIII ( hemofilija A ), faktora IX ( hemofilija B ), faktora XI ( hemofilija C ), faktora XII, a nastupa i kod primjene heparina. Produljen aPTV i PV upućuju na nasljedne poremećaje faktora X, V, II ili fibrinogena, bolesti jetre, DIK i nastaje kod primjene varfarina ili heparina.

Također se može mjeriti i vrijeme krvarenja ( VK, do 0,180 ks ), koncentracija fibrinogena ( 1,8 do 3,5 g/L ) i odrediti broj trombocita ( 150 000 do 450 000 /μL ).

 

Neizravni inhibitori trombina

Antitrombin je endogena antikoagulantna tvar, član porodice inhibitora serinske proteaze koji se sintetizira u jetri. On inaktivira serinske proteaze IIa, IXa, Xa, XIa i XIIa, dok protein C i protein S inhibiraju proteolizom faktore Va i VIIIa. Trombin ima središnja ulogu u koagulacijskoj kaskadi koji proteolizom odstranjuje male peptide s fibrinogena i tako omogućuje njegovu polimerizaciju i stvaranje fibrinskog ugruška. Također potiče stvaranje novog trombina i aktivira faktor XII, aktivira trombocite, te ima mitogeno djelovanje.

Neizravni inhibitori trombina nemaju intrinzička antikoagulacijska svojstva, nego svoj učinak postižu potenciranjem aktivnosti antitrombina III koji razgrađuje trombin, faktor X i nekoliko drugih faktora. U ovu skupinu lijekova spada nefrakcionirani heparin ( unfractionated heparin, UFH ), heparin male molekularne Petere ( low molecular weight heparin, LMWH ), fondaparinuks i idraparinuks.

Navedeni lijekovi imaju različite veličine molekule, što je važno za njihov mehanizam djelovanja. Nefrakcionirani heparin je najveća molekula koja veže pentasaharidnom sekvencom antitrombin, dovodi do konformacijskih promjena u antitrombinu i ubrzava njegovu interakciju s faktorom Xa. Jedino je UFH dovoljno velika molekula da potencira inhibiciju trombina jer je zato potrebno simultano vezanje za trombin i antritrombin. Za taj učinak je potrebno da molekula sadrži 18 ili više saharidnih jedinica. Niskomolekularni heparin je prekratka molekula da bi mogla simultano vezati trombin i antitrombin, te zbog toga svoj učinak postiže potenciranjem inhibicije faktora Xa preko vezanja za antitrombin. Pentasaharidi poput fondaparinuksa su također kratke molekule ( fragmenti heparina ) i djeluju samo na antitrombin.

Neizravni inhibitori trombina ( heparin ) _ mehanizam djelovanja.PNG

 

Heparin

Heparin je heterogena smjesa sulfatnih mukopolisaharida koji se veže za površinu endotelnih stanica i plazmatskih proteina. Inhibira koagulacijske kaskade IIa ( trombin ), IXa i Xa tvoreći s njima ekvimolarne stabilne komplekse. Biološki učinak mu je ovisan o prisutnosti endogenog antikoagulansa antritrombina. Čvrstim vezanjem za antitrombin dovodi do njegove konformacijske promjene, što otkriva aktivna vezna mjesta i ubrzava interakciju antitrombina s proteazama. Heparin djeluje kao kofaktor u reakciji između antitrombina i proteaza, te disocijacije s antitrombina može vezati na novu molekulu.

 

  • Farmakokinetika

Ne apsorbira se iz gastrointestinalnog sustava zbog svog naboja i veličine molekule. Mora se davati intravenski ili subkutano, dok se intramuskularna primjena treba izbjegavati zbog razvoja hematoma.

Nakon IV primjene Heparina najprije slijedi razdoblje brze eliminacije, a zatim faza postepene eliminacije zbog vezanja za endotelne stanice i makrofage. U eliminaciju je uključena i spora nesaturabilna eliminacija putem bubrega. Povećanjem doze se povećava vrijeme polu-eliminacije ( saturacijska kinetika ). Djeluje odmah nakon intravenske primjene, a nakon subkutane nakon 60 minuta. Poluvijek eliminacije iznosi oko 40-90 minuta Kao heparin-litij se koristi in vitro za uzorkovanje krvi.

Niskomolekularni heparin se daje subkutano. Ima poluvijek eliminacije duži od UFH-a i ide kinetikom prvog reda, zbog čega je doziranje lakše. Za razliku od UFH, LMWH ne produljuje APTV. Eliminacije ide poglavito putem renalne ekskrecije, pa je u renalnoj insuficijenciji poželjnije davati UFH.

 

  • Praćenje terapije

Ako je pacijent na terapiji UFH-om potrebno je strogo kontrolirati aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme ( aPTT ili PTT ). Može se mjeriti koncentracija UFH-a titracijom protaminom ili mjerenjem aktivnosti inhibicije faktora Xa.
Kod davanja LMWH se mogu mjeriti razine LMWH u krvi, ali se ne izvodi rutinski, osim kod bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, pretilih osoba i u trudnicu. Rutinski se LMWH ne mora pratiti zbog predvidljivog antikoagulantnog odgovora.

 

  • Štetni učinci i nuspojave

Najvažnija i najčešća komplikacija primjene heparina je krvarenje, te je s toga potreban dobar probir bolesnika i aktivno praćenje liječenja. Moguć je razvoj alergija jer je heparin životinjskog podrijetla. Kod nekih bolesnika se javlja reverzibilna alopecija, a kod dugotrajno liječenja postoji povećan rizik od razvoja osteoporoze i nastanka spontanih ( patoloških ) fraktura ( npr. spontane frakture vertebralnih kralježaka ). Također je dugotrajna primjena povezana s majkom mineralokortikoida jer inhibira sintezu aldosterona u nadbubrežnoj žlijezdi ( nastaje i hiperkalijemija ). Rijetko može poremetiti funkcijske testove jetre, što se vidi uglavnom kod LMWH. Najčešće kao povišenje transaminaza ( ALT, AST ) uz uredan nalaz bilirubina i alkalne fosfataze.

Za antagoniziranje učinka heparina koristi se protamin sulfat, bazični peptid koji se spaja s heparinomu stabilni kompleks bez antikoagulantnih svojstava. Samo djelomično antagonizira LMWH, a na fondaparinuks nema učinka.

Paradoksalno heparin može inducirati sklonost zgrušavanja krvi zbog nastanka heparinom inducirane trombocitopenije ( HIT ). Rani pad trombocita nakon početka terapije nije klinički važan ( HIT tip 1 ). Mnogo ozbiljnija pojave je trombocitopenija koja nastupa 5-14 dana nakon terapije ( HIT tip 2 ), koja vjerojatno nastaje zbog IgM i IgG protutijela na sastavnice heparina i trombocitni faktor 4 ( PF4 ). Protutijela se vežu na cirkulirajuće trombocite, aktiviraju ih i otpuštaju se dodatne količine trombocitnog faktora 4. Protutijela se vežu i za trombocitni faktor 4 kompleks sa glikozaminoglikanima na površini endotelnih stanica. To dovodi do oštećenja endotela, razvoja tromboze i diseminirane intravaskularne koagulacije ( DIK ). HIT se najčešće se manifestira kao duboka venska tromboza, ali je moguće i nastanak tromboze centralnih ili perifernih arterija. Moguća je pojava svrbeža ili boli na mjestu davanaj injekcije. Bolesnike treba redovito kontrolirati, paziti na broj trombocita ( pad od 30% ispod normalnog raspona ) i pojavu novih tromba usred terapije heparinom, a nastup heparinom inducirane trombocitopenije može se liječiti danaparoidom ( LMWH ) ili direktnim inhibitorima trombina ( argatroban ). Svaka pojava trombocitopenije nejasne etiologije kod bolesnika na terapiji heparinom treba probuditi sumnju na HIT i odmah prekinuti terapiju.

Kontraindikacije za primjenu heparina:

  • bolesnici osjetljivi na heparin
  • hemofiličari
  • akutna krvarenja
  • trombocitopenija, purpura
  • teška hipertenzija
  • intrakranijalna krvarenja
  • infektivni endokarditis
  • aktivna tuberkuloza
  • ulceracije u probavnom traktu
  • prijeteći abortus
  • solidni maligni tumori
  • uznapredovale bolesti jetre ili bubrega

 


Heparinom inducirana trombocitopenija ( HIT ) _ mehanizam.PNG

 

Sažetak:

  • LMWH ima bioraspoloživost 100% i zbog toga predvidljiv farmakološki učinak
  • LMWH ne zahtjeva monitoring antikoagulantnog učinka, osim u bolesnika s glomerularnom filtarcijom manjom od 30 mL/min i u onih s izrazito malom tjelesnom težinom
  • Rizik od osteoporoze i heparinom inducirane trombocitopenije je manji kod LMWH nego kod UFH.
  • UFH komplikacije se lakše liječe s protamin sulfatom od LMWH

 

Izravni inhibitori trombina

Direktni inhibitori trombina svoj antikoagulantni učinak postižu izravnim vezanjem na aktivno mjesto trombina, te im nije potrebna interakcija sa antitrombinom kao kod indirektnih inhibitora. Postoje određene razlike u veznom mjesto, pa se tako Hirudin i Bivalirudin vežu na katalitičko ( aktivno ) vezno mjesto trombina i na mjesto kontakta sa supstratom, a Argatroban i Melagatran samo na aktivno mjesto na trombinu. Možemo ih podijeliti na parenteralne ( Hirudin, Lepirudin,Bivalirudin i Argatroban ) i oralne ( Ksimelagatran, Dabigatran ) izravne inhibitore trombina.

 

Parenteralni izravni inhibitori trombina

Hirudin je peptid koji specifično ireverzibilno inhibira trombin. Dobiven je iz sline pijavica ( Hirudo medicinalis ) gdje se prirodno stvara u žlijezdama slinovnicama. Danas je u kliničkoj uporabi derivat hirudina rekombinatni protein Lepirudin. Djeluje neovisno o antitrombinu i može inaktivirati trombin vezan za fibrin u ugrušku. Mora se kontrolirati aPTV . Odobren je za liječenje heparinom inducirane trombocitopenije. Izlučuje se bubrezima i zbog toga treba biti oprezan kod davanja lepirudina bolesnicima sa bubrežnom insuficijencijom jer ne postoji antidot. Kod dugoročnog liječenja se u 40% bolesnika javljaju protutijela na kompleks trombin-lepirudin, koja vezanjem za kompleks onemogućuju normalno odstranjivanje putem bubrega i dolazi do povećanog antikoagulantnog učinka. Zabilježene su i anafilaktičke reakcije.

Desirudin je rekombinatni lijek hirudina od kojeg se razlikuje po manjku sulfatne grupe. Daje se za profilaksu duboke venske tromboze u pacijenata koji idu na operativni zahvat zamjene kuka.

Bivalirudin ima brz nastup učinka sa kratkim poluvijekom eliminacije ( oko 20 minuta ), a odstranjuje se metabolizmom i 20% se izlučuje u nepromijenjenom obliku bubrezima. Inhibira i aktivaciju trombocita, pa se primjenjuje u prevenciji trombotskih incidenata pri perkutanoj koronarnoj angioplastici.

Argatroban je odobren za liječenje heparinom inducirana trombocitopenije. Ima kratko poluvrijeme eliminacije i izlučuje se uglavnom putem jetre, gdje se metabolizira putem CYP enzima i izlučuje u žuč. Produljuje aPTV i PV, što otežava prelazak na varfarin.

 

Oralni izravni inhibitori trombina

Prednost ovih lijekova je predvidljiva farmakokinetika i bioraspoloživost koja omogućuje fiksno doziranje i predvidljiv antikoagulantni odgovor bez potrebe za rutinskim nadzorom. Ulaze u manji broj interakcija s drugim lijekovima na razini CYP enzima. Imaju brz nastup i prestanak antikoagulantnog učinka. Za bolesnike su bolje podnošljivi jer se zahtijevaju manji broj venopunkcija i subkutanih injekcija.

Ksimelagatran je prvi odobreni oralni izravni inhibitor trombina koji je povučen zbog hepatotoksičnosti.

Dabigatran je sintetički inhibitor serinskih proteaza. Dabigatran eteksilat je predlijek sa hidrofobnim repom koji se daje per os i direktno inhibira trombin nakon brze hidrolize u aktivni oblik dabigatran. Daje se za prevenciju venske tromboembolije kod ortopedskih zahvata na koljenu i kuku. Bioraspoloživost iznosi 6%, učinak anstupa za 2 sata, a poluvrijeme eliminacije iznosi 12 – 14 sati.

Rivaroksaban je također sintetski inhibitor koji selektivnije inhibira faktor Xa nego trombin. Oko jedne trećine lijeka se izlučuje u nepromijenjenom obliku urinom, dok veći dio također urinom, ali i stolicom, nakon metaboliziranja u inaktivne metabolite u jetri.

Apiksaban je lijek sličan rivaroksabanu koji također direktno inhibira faktor Xa.

Nuspojave su predvidljive ( krvarenje i anemija ). Rivaroksaban može izazvati mučninu.

 

Varfarin i kumarinski antikoagulansi

Otkriće kumarinskih antikoagulanata prethodilo je otrovanje goveda biljkom Meliotus officinalis ( žuti kokotac ) koja je u njih izazvala hemoragijsku bolest. Naknadnim istraživanjem identificirana je tvar bishidroksikumarin, a kasnije sintetizirani dikumarinski derivati.

Naziv varfarina ( warfarin ) potječe od Wisconsin Alumni Research Foundation, a nastavak ˝-arin˝ onzačuje da je riječ o kumarinskom derivatu.

 

Farmakokinetika

Kada se daje oralno, njegova apsorpcija je brza i gotovo potpuna od strane gastrointestinalnog trakta, ali se smanjuje uz prisustvo hrane. Maksimalna koncentracija u krvi javlja se unutar jednog sata nakon uzimanja lijeka. Zbog mehanizma djelovanja, ova vršna koncentracija se ne podudara s maksimalnim farmakološkim učinkom koji se javlja približno 48 sati kasnije. U krvi se čvrsto veže za plazmatski albumin ( 99% ) zbog čega ima mali volumen distribucije.

Varfarin se rabi u obliku natrijeve soli koja je racemična smjesa enantiomera R i S ( 1:1 ), u kojoj je S-enantiomer 4 do 5 puta potentniji od R-enantiomera. S-varfarin se pretvara u neaktivne metabolite izoenzimom CYP2C9, dok je R-varfarin supstrat CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4. Njegovi se neaktivni metaboliti izlučuju mokraćom i stolicom. Poluživot varira od 25 do 60 sata, sa srednjom vrijednosti od oko 40 sati. Trajanje učinka varfarina je 2 do 5 dana.

 

Farmakodinamika

Kumarinski oralni antikoagulansi su antagonisti vitamina K. Faktori zgrušavanja II, VII, IX i X i antikoagulacijski proteini C i S se sintetiziraju uglavnom u jetri kao prvotno biološki neaktivne molekule ( nefunkcionalni prozimogeni ) dok se glutamatni aminokiselinski ostatci na tim molekulama ne karboksiliraju putem enzima ϒ-glutamil karboksilaze, tvoreći tako funkcionalne molekule ( funkcionalni zimogeni ) koje su sposobne vezati kalcij i stupiti u interakciju s površinskim anionskim fosfolipidima. Da bi uspjela reakcija karboksilaze potreban je reducirani oblik vitamina K ( Vitamin KH2, hidrokinonski oblik ), koje se pretvara u oksidirani oblik ( vitamin K epoksid ).
Vitamin K epoksid se mora ponovno pretvoriti u hidrokinon putem enzima vitamin K epoksid reduktaza, kojeg kodira gen VKORC1. Enzim također koristi NADH kojeg pretvara u NAD.
Varfarin blokira upravo navedeni enzim i sprječava pretvorbu oksidiranog vitamina K u reducirani oblik. Mutacija u podjedicnici C1 odgovoran je za genetski utemeljenu rezistenciju na varfarin, dok je polimorfizam CYP enzima u jetri odgovoran za brze i spore metabolizatore varfarina.

Vitamin K može putem druge reduktaze ( DT-diaforaza ) prijeći u hidrokinon, ali taj enzim zahtjeva visoku koncentraciju vitamina K. Upravo se na tome temelji liječenje predoziranja varfarinom kada se daju visoke koncentracije vitamina K s čime se nadvsenty antikoagulantni učinak varfarina.

Varfarin _ mehanizam djelovanja.PNG

 

Štetni učinci

Krvarenje je glavna nuspojava varfarina. Rizik od krvarenja se povećava s intenzitetom i trajanju terapije, korištenje drugih lijekova koji ometaju hemostaze i prisutnost potencialnog anatomskog mjesta krvarenja ( trauma, post-operativni ožiljci ). Iako incidencija velikih epizode krvarenja znatno varira, općenito se javlja u manje od 3% pacijenata godišnje kod kojih je INR 2-3. Rizik od intrakranijski krvarenje dramatično se povećava s INR> 4, pogotovo kod starijih pacijenata. Bolesnici moraju biti informirani o znakovima i simptomima krvarenja, a laboratorijski nadzor treba biti redovit.

Davanje varfarina tijekom trudnoće uzrokuje oštećenja ploda i pobačaj. Sindrom karakterizira nazalna hipoplazije i epifizne kalcifikacije koje nalikuju hondrodisplaziji punctata. Varfarin prolazi placentarnu barijeru i oštećenje ploda najčešće nasupta kada se varfarin uzim u prvom tromjesečju. Abnormalnosti CNS-a zabilježene su kod uzimanja varfarina tijekom drugog i trećeg trimestra. Fetalna i neonatalna krvarenje i intrauterina smrt mogu nastupiti čak i kada majčini PT u terapijskom rasponu. Vitamin K antagonisti se ne smiju koristiti tijekom trudnoće, ali može se davati heparin, LMWH ili fondaparinuks.

Varfarinom inducirana nekroza kože je rijetka komplikacija karakterizirana pojavom kožnih lezija 3-10 dan nakon što je pokrenuto liječenje. Lezije su obično na udovima, ali mogu zahvatiti Peterno tkivo, penis, a u žena dojke. Smatra se da je uzrok ovoj nuspojavi kratko poluvrijeme života proteina C, te zbog toga kumarinski antagonisti prvo djeluju na njega, što uzrokuje neravnotežu između proteina C i drugih prokoagulacijskih faktora. Češće se javlja u bolesnika koji imaju deficit proteina C ili S.

Reverzibilno, ponekad bolno, plavo obojenje plantarnih i lateralnih površina prstiju ( uglavnom palca, purple toe syndrom ) koji jače poplave na dodir i pritisak, a gube diskoloraciju kada se noge podignu uvis. Mogu se razviti 3-8 tjedan nakon početka terapije varfarinom, a kao uzrok navodi se oslobađanje kolesterolskih embola iz ateromatoznih plakova.

Ostale rjeđi reakcije uključuju alopeciju, urtikariju, dermatitis, groznica, mučnina, proljev, grčevi u trbuhu i anoreksiju.
 

Tri glavna problema kod primjene varfarina su:
  • Uski terapisjki prozor
  • Metabolizam lijeka koji je podložan promjenea pod utjecajem raznih čimbenika
  • Brojne interakcije lijekova

Način primjene i doziranja

Liječenje započinje standardnom dozom od 5-10 mg/dan, a ne udarnom dozom. U hrvatskoj je varfarin dostupan u obliku tablete od 3 i 5 mg. Početna prilagodba protrombinskog vremena traje oko tjedan dana, nakon čega se uvodi doza održavanja od 5-7 mg/dan. PTV se održava na 25% normalnih vrijednosti. Ako PTV padne na manje od 20% potrebna je smanjiti dozu lijeka. Vrijednosti PTV ( ili samo PV ) se izražava u postotcima.

Raspon terapijskih doza oralnih antikoagulansa definiran je vrijednostima internacionalnog normaliziranog omjera ( INR, eng. international normalized ratio ), a to je omjer bolesnikovog PT i srednje vriejdnosti normalnih protrombinskih vremena u laboratoriju. U profilaksi i liječenju trombotskih bolesti INR bi trebao biti između 2-3, a za bolesnike s umjetnim zaliscima ili s drugim bolestima koje drastično povećavaju rizik od trombotskih događaja između 2,5 – 3,5.

Antidot za varfarin je vitamin K, svježe smrznuta plazma i aktivirani rekombinantni faktor VII,

Varfarin dostupan u Hrvatskoj:

  • Martefarin - varfarin u obliku tableta od 3mg i 5mg
  • Varfarin PharPeter - Varfarin u obliku tableta od 3mg

 

Liječenje predoziranja ili preoperacijska priprema

Antidot za varfarin je vitamin K, svježe smrznuta plazma i aktivirani rekombinantni faktor VII. Vitamin K se daje polako i to 5 do 10 mg u 100 mL 5% glukozne ili fiziološke otopine u infuziji u trajanju 30 – 60 minuta, a 2,5 do 5 mg se može dati subkutano ili intramuskularno. Prebrzo davanje vitamina K može izazvati hipotenziju, hipertermiju, znojenje, bronhospazam i anafilaktičku reakciju. Ako jetra ima normalnu funkciju PV se normalizira za 18 do 24 sata.

Brža reverzija učinka varfarina može se postignuti davanjem 4 do 6 jedinica svježe smrznute plazme ili koncentrata protrombinskog kompleksa. U koliko je potrebna izrazito brza reverzija učinka može se dati i koncentrat rekombiniranog faktora VII ( najčešće 90 μg/kg ).

 

Klinička farmakologija

Liječenje duboke venske tromboze ( DVT ) započinje davanjem parenteralno heparina i uvođenjem varfarina unutar 24 do 48 sati. Heparin ima ulogu sprječavanja nastanka plućne embolije u razdoblju od kliničke sumnje na DVT i postavljanja dijagnoze do uvođenja varfarina tj. dok varfarin ne postigne svoj učinak unutar 5 dana. Prednost ima niskomolekularni heparin koji se primjenjuje subkutano dva puta dnevno u fiksnoj dozi prema tjelesnoj težini. Paralelno se uvodu varfarin uz praćenje INR-a. Nakon 5 dana se u pravilu postiže terapijski raspon INR-a ( 2.0 – 3.0 ) ili PV-a ( 20 – 30% ), te se primjena heparina može obustaviti. Najčešće se heparin daje u dozi od 5 do 10 mg, ali dozu treba modificirati, ako je prisutna disfunkcija jetre ili u bolesnika s manjkom proteina C. Koagulogram treba pratiti jednom tjedno u prvih jedan do dva mjeseca, a zatim jednom mjesečno ili češće ako se uoče znakovi predoziranja varfarinom. Trajanje terapije je za potkoljeničnu trombozu 3 mjeseca, za femoralnu 6 do 12 mjeseci, a za iliofemoralnu najmanje 12 mjeseci. Potkoljenična tromboza se može liječiti ambulantno, dok femoralna i iliofermoralna hospitalno.

Plućna embolija se liječi slično kao DVT. Većina autora preporučuje primjenu niskomolekularnog heparina u hemodinamski stabilnih bolesnika, dok nefrakcionirani heparin ima prednost kod masivne plućne embolije i kod bubrežne insuficijencije. Unutar 24 do 48 sati uvodi se varfarin i paralelno primjenjuje s heparinom kroz 5 dana. Moguća je i paralelna primjena i do 10 dana, ako je prisutna masivna plućna embolija, hipotenzija i u bolesnika s velikom iliofemoralnom trombozom. Plućnu emboliju smatramo masivnom ako uzrokuje hipotenziju sa sistoličkim tlakom manjim od 90 mm/Hg. Trajanje liječenja je 3 do 6 mjeseci u većini slučaja. Doživotno liječenje varfarinom preporučuje se kod osoba s rekurentnim plućnim embolijama ( 2 do 3 epizode ).

Profilaktički se enoksaparin daje 20 mg sc. 2 sati prije kirurškog zahvata i 24 sata nakon, te se nastavlja primjena kroz 7 do 10 dana. Kod visokorizičnih osoba daje se 40 mg sc. 12 sati prije kirurškog zahvata.

Nefrakcionirani heparin se primjenjuje kao udarna doza iv. 80 j./kg i nastavlja se kontinuiranom infuzijom 18 j./kg na sat, te se dalje prilagođava prema aPTV-u koji se određuje nakon 6 sati. Može se davati i početnom bolus dozom iv. 5000 j. i nastaviti iv. primjenu 1280 j./h. Također se aPTV određuje nakon 6 sati i doza prilagođava prema rezultatima.

 

Heparin___profilaktičke_i_terapijske_do


 

 

 

 

 

 

Heparin _ profilaktičke i terapijske doze.PNG

 

Heparin _ profilaktičke i terapijske doze.PNG

YQrR9cdG

N21gxC7o

wXlgkNl7

jLdhpq2J

nzEz2xuz

HOqeAan3

aHbNjmRM

GYYxttJn

Zgseh539

CmdmxIeZ

95d3EcvQ

oQYgkp8l

mCAnwiky

n1gDuz4M

ku7yOW0I

LRyQyILY

k2O7IFbc

zm3phlgK

23q9HJHI


  Report Tekst



  • Recently Browsing   0 korisnika

    Ni jedan registrirani korisnik ne pregledava ovu stranicu